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mardi 3 juillet 2012

identification de nouveaux loci de susceptibilité pour l'ostéoarthrite: étude d'association pangénomique

Orthèse du genou pour ostéoarthrite articulée. Source: http://www.medicalexpo.fr/fabricant-medical/orthese-genou-osteoarthrite-7572.html
L'ostéoarthrite est la forme la plus commune d'arthrite dans le monde, et une cause majeure de douleur et d'infirmité chez les personnes âgées. Le fardeau économique que représente l'ostéoarthrite augmente parallèlement avec la prévalence de l'obésité et l'accroissement de la longévité. L'ostéoarthrite montre une forte composante génétique, mais le succès des études génétiques précédentes doit être relativisé du fait de la taille insuffisante des échantillons et de l'hétérogénéité phénotypique. 

Nous avons entrepris une étude d'association pangénomique de grande ampleur (GWAS) chez 7410 patients - indépendants les uns des autres, inclus par sélection rétrospective et prospective, atteints d'ostéoarthrite - de l'étude arcOGEN; 80% d'entre eux ayant subi une arthroplastie totale, et 11 009 contrôles non reliés, au Royaume - Uni. Nous avons retrouvé les "signaux les plus prometteurs" dans une série indépendante de 7473 cas et 42938 contrôles à partir d'études effectuées en Islande, Estonie, Pays Bas et Royaume - Uni. Tous les patients et contrôles étaient de descendance européenne.

Nous avons identifié 5 loci pangénomiques significatifs (test binômial p<=5,0.10-8) pour ce qui est de leur association avec l'ostéoarthrite, et trois loci juste au dessus de ce seuil. L'association la plus forte était située sur le chromosome 3 avec rs6976 ("odds raio" 1,12 [Intervalle de Confiance 95%: 1,08-1,16]; p=7,24.10-11); ce qui représente un parfait déséquilibre de liaison génomique avec re11177. Ce polymorphisme de nucléotide simple (SNP) code pour un polymorphisme de mutation faux sens au sein du gène GNL3 codant pour la nucléostémine. Les niveaux de nucléostémine étaient élevés dans les chondrocytes de patients atteints d'ostéoarthrite dans les études fonctionnelles. D'autres loci étaient situés sur le chromosome 9, près de ASTN2, sur le chromosome 6 entre FILIP1 et SENP6, sur le chromosome 12 près de CHST11. Un autre signal significatif d'association pangénomique était situé dans le gène FTO, impliqué dans la régulation du poids corporel - facteur de risque important pour l'ostéoarthrite. Tous les variants conférant des risques étaient de fréquence commune et exerçaient de petits effets.

Nos résultats fournissent des données sur la génétique de l'arthrite et identifient de nouvelles pistes pour de futures interventions thérapeutiques. arcOGEN Consortium and arcOGEN collaborators, in The Lancet, Early Online Publication 3 July 2012

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ