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mardi 17 juillet 2012

Sécurité, pharmacocinétique, pharmacodynamique, et données d'efficacité pour l'inhibiteur de MEK trametinib oral: étude de phase 1 à doses croissantes

Voie MEK (Mitogen-activated protein kinase kinase) et survie cellulaire. Géraldine Guasch, Inserm U119
Source:  http://www.imgt.org/IMGTeducation/
L'inhibition de MEK stoppe la prolifération cellulaire et induit l'apoptose; de ce fait, cet enzyme est une cible anticancer clé. Le trametinib est un inhibiteur sélectif MEK1/MEK2, administré par voie orale. Notre but était de définir la dose maximale tolérée et la dose recommandée de trametinib pour  une phase 2 d'évalutation de la sécurité, pharmacocinétique, pharmacodynamique et du taux de réponse chez des sujets atteints de tumeurs solides à un stade avancé.

Nous avons entrepris une étude de phase 1 chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, sans altération de fonction de leurs organes. Cette étude s'est effectuée en trois étapes: 1. administration croissante du médicament à l'étude pour définition de la dose maximale tolérée, 2. identification de la dose recommandée pour une phase 2, 3. évaluation des changements pharmacodynamiques. Les schémas posologiques sous régimes intermittents et continus ont été analysés. Des échantillons de sang et des spécimens de biopsies ont été prélevés, afin d'étudier les changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Les évènements indésirables ont été définis à l'aide des critères communs de toxicité; et la réponse tumorale a été mesurée d'après les critères d'évaluation de réponse tumorale pour les tumeurs solides. (...).

Nous avons recruté 206 patients (âge médian: 58,5 ans; étendue de la population: 19-92 ans). Les effets toxiques limitant la dose étaient érythème (n=2), diarrhée (n=1). Les évènements indésirables les plus communs liés au traitement étaient érythème ou dermatite acnéiforme (n=165; 80%) et diarrhée (n=87; 42%), la plupart d'entre eux étant de grade 1 ou grade 2. La dose maximale tolérée était de 3 mg par jour et la dose recommandée était de 2 mg par jour. La demi-vie effective de trametinib était d'environ 4 jours. A la dose de phase 2 recommandée, le profil d'exposition du médicament a montré une faible variabilité interpatient, avec un ratio montrant un pic de 1,81. De plus, les concentrations plasmatiques moyennes étaient plus élevées lors de l'administration du médicament à tester que la concentration préclinique cible, au cours des intervalles entre les prises pendant toute la phase d'administration. Une inhibition de la voie de signalisation ciblée a pu être mesurée; et 21 (10%) réponses cliniques ont été enregistrées.

La dose de phase 2 recommandée pour le trametinib est de 2 mg / jour: il s'agit d'une dose tolérable, dont les effets secondaires restent gérables. L'inhibition ciblée due au trametinib et l'activité clinique observée suggèrent de futurs développements en monothérapie, comme en combinaison. Dr Jeffrey R Infante et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 16 July 2012, in press

Financement: Glaxosmithkline

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ