Nombre total de pages vues

mardi 9 octobre 2012

Administration de dabrafenib chez des patients atteints de mélanome malin métastatique se propageant au cerveau, porteur de mutation BRAF (Val600Glu ou Val600Lys) : un essai multicentrique ouvert de phase 2

Patient présentant un mélanome malin cutané du lobe de l'oreille droite. La procédure sentinelle (lymphoscintigraphie réalisée en mode planaire, d'où l'absence d'images TEMP-TDM sur cette figure) a révélé deux ganglions sentinelles parotidiens postérieurs droits (drainage homolatéral à la tumeur). Ces deux ganglions se sont révélés massivement envahis à l'examen anatomopathologique (métastase de 12 mm pour chaque ganglion). Ces ganglions sont bien visibles sur l'image TDM (B, flèche bleue). L'examen TEP-TDM a correctement identifié ces métastases ganglionnaires révélées par un hypermétabolisme intense visible sur les images TEP seule (A, flèche bleue), TEP-TDM (E, flèche bleue) et MIP (D, flèche bleue). Ce patient est dans un cas de vrai positif de la TEP-TDM et de la procédure sentinelle.  in Médecine Nucleaire Volume 34, Issue 9, September 2010, Pages 528-539
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125810001750

Les métastases atteignant le cerveau se voient communément chez les patients souffrant d’un mélanome métastatique ; et la médiane de survie globale à partir du diagnostic est de 17-22 semaines. Nous avons étudié les patients atteints de  mélanome malin métastatique porteurs de mutations BRAF (Val600Glu ou Val600Lys) se propageant au cerveau.

Nous avons mis en place un essai multicentrique ouvert de phase 2 dans 24 centres répartis dans 6 pays différents. Nous avons recruté des patients avec  un mélanome malin métastatique, porteurs confirmés de mutation BRAF  (Val600Glu ou Val600Lys) ; avec de plus au moins une métastase cérébrale asymptomatique (de diamètre ≥ 5 mm et ≤ 40 mm). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative oncology Group) de 0 ou 1, et montraient une fonction adéquate des organes. Les patients ont été divisés en deux cohortes : les patients de la cohorte A n’avaient pas reçu de traitement local préalable pour leurs métastases au cerveau ;  ceux de la cohorte B montraient une progression de leurs métastases cérébrales à l’issue de traitements préalables administrés localement. Les patients ont reçu 150 mg de dabrafenib deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie, survenue de la mort, ou d’évènements indésirables inacceptables. Le paramètre principal mesuré était la proportion de patients porteurs de la mutation BRAF Val600Glu montrant une réponse intracrânienne globale, à savoir montrant une réponse complète ou partielle ; selon une version modifiée des tabelles de critères d’évaluation de réponse des tumeurs solides (RECIST 1.1). Nous avons inclus les patients qui ont reçu au moins une dose de dabrafenib dans les analyses d’efficacité et de sécurité. (…)

Entre le 2 février et le 5 août 2011, nous avons recruté 172 patients : 89 (52%) dans la cohorte A et 83 (48%) dans la cohorte B. 139 (81%) avaient un mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Glu. 29 (39,2% ; IC 95% 28,0-51,2) des 74 patients avec mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Glu dans la cohorte A ont atteint une réponse intracrânienne globale, de même que 20 (30,8% ; 19,9-43,4) des 65 patients de la cohorte B. Un (6,7% ; 0,2-31,9) des 15 patients avec un mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Lys a atteint une réponse intracrânienne globale, de même que 4 (22,2% ; 6,4-47,6) des 18 patients « similaires » de la cohorte B. Les évènements indésirables liés au traitement, de grade 3 ou plus, sont survenus chez 38 (22%) des patients. Onze (6%) patients ont développé un carcinome spinocellulaire (cinq [6%] patients de la cohorte A, dont un avait aussi un kératoacanthome ; six [7%] dans la cohorte B). Quatre évènements indésirables de grade 4 liés au traitement sont survenus dans la cohorte A : une augmentation de l’amylase dans le sang, une convulsion, une augmentation de la lipase, et une neutropénie. Deux évènements indésirables de grade 4 liés au traitement sont apparus dans la cohorte B : une agranulocytose et une hémorragie intracrânienne. 51 (30%) patients ont montré un évènement indésirable grave. Les trois évènements indésirables graves les plus fréquents étaient pyrexie (dix [6%] patients), hémorragie intracrânienne (dix [6%] ; l’un lié au traitement) et carcinome spinocellulaire (11[6%]).

Le dabrafenib affiche un profil d’activité et de sécurité acceptable chez les patients avec un mélanome porteur de mutation BRAF Val600Glu et des métastases au cerveau, abstraction faite qu’ils n’aient pas été préalablement traités, ou qu’ils aient préalablement reçu un traitement,  et montré une progression de leur pathologie. Dr Georgina V Long PhD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 8 October 2012, in press

Financement: GlaxoSmithKline

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation : NZ