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mercredi 17 octobre 2012

Effet du RG7112, antagoniste du MDM2 sur la voie de signalisation P53 chez les patients atteints d’un liposarcome MDM2-amplifié, bien différencié ou dédifférencié : une étude preuve mécanisme pharmacologique

Liposarcome du pouce. In Annales de Chirurgie Plastique Esthétique , Volume 51, Issue 6, December 2006, Pages 542-544
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0294126006000355

Nous rapportons une étude preuve de mécanisme pharmacologique sur RG7112, petite molécule antagoniste du MDM2, chez des patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteints de liposarcome MDM2-amplifié, bien différencié et dédifférencié primaire ou en récidive ; éligibles pour résection.

Des patients, atteints de liposarcome bien différencié ou dédifférencié, ont été recrutés dans quatre centres en France. Les patients ont reçu jusqu’à trois cycles de 28 jours d’un traitement néoadjuvant de RG7112, à raison de 1440 mg/m2 par jour pendant 10 jours. Si un patient montrait une progression après le 1er cycle, la lésion était réséquée ou si cette lésion était non-résécable, une biopsie de fin d’étude était effectuée. L’objectif principal de l’étude était de d’étudier les marqueurs de l’inhibition par MDM2 RG7112-dépendante et l’activation de la voie de signalisation P53 (P53, P21, MDM2, Ki-67, cytokine-1 [MIC-1] inhibitrice des macrophages, et l’apoptose). Toutes les analyses ont été effectuées per protocol. (…).

Entre le 3 juin et le 14 décembre 2010, 20 patients ont été recrutés et entièrement suivi le prétraitement ; et ont été soumis à biopsie au jour 8. 18 des 20 patients étaient porteurs de tumeurs à gène TP53 de type sauvage et deux patients étaient porteurs de mutations faux-sens du gène TP53. 14 patients sur 17 patients étudiés montraient une amplification du gène MDM2. En comparaison de la ligne de base, les concentrations en P53 et P21, évaluées par immunocytochimie, étaient augmentées en moyenne de 4,86 fois (Intervalle Interquartile IQQ 4,38-7,97 ; p=0,0001) et de 3,48 fois (2,05-4,09; p=0,0001), respectivement, au jour 8 (+/- 2 jours). Au même temps t de l’étude, l’expression relative de l’ARNm de MDM2 était augmentée de 3,03 fois (1,23-4,93 ; p=0,003) en moyenne par rapport à la ligne de base. L’écart médian par rapport à la ligne de base pour les cellules tumorales Ki-67-positives était de -5,05% (IQQ de -12,55 à 0,05 ; p=0,01). La dose de médicament administrée de fait, était en corrélation avec les concentrations de MIC-1 dans le sang (p<0,0001) et la toxicité hématologique. Un patient a montré une réponse partielle, et 14 ont montré une stabilisation de la maladie. Tous les patients ont montré au moins un évènement indésirable, des nausées pour la plupart (14 patients), des vomissements (11 patients), de l’asthénie (neuf patients) des diarrhées (neuf patients) et  une thrombocytopénie (huit patients). Il y a eu 12 évènements indésirables sévères chez huit patients, les plus communs étant neutropénie (six patients) et thrombocytopénie (trois patients).

L’inhibition de MDM2 active la voie de signalisation P53 et diminue la prolifération cellulaire dans le liposarcome MDM2-amplifié. Cette étude suggère que les études de biopsies avec marqueur néoadjuvant sont concevables dans les cas de liposarcome.  Dr Isabelle Ray-Coquard MD et al, in The Lancet Oncology, Early online Publication, 17 October 2012, in press

Financement:  F Hoffmann –La Roche

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ