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mardi 13 novembre 2012

Tolérance, sécurité, pharmacocinétique et efficacité de l’administration d’immunoliposomes anti-EGFR chargés en doxorubicine sur des tumeurs solides avancées : étude de posologie de phase 1

Immunoliposome. Les modifications de la surface du liposome représentent un outil très important pour le contrôle des propriétés biologiques des liposomes. La liaison de certains ligands spécifiques comme les peptides, les protéines (anticorps par exemple), hormones, sucres, métaux (liposome magnétique) en fait des cibles; couvrir les liposomes de polymères tels que le PEG (poly-éthylène-glycol) - (liposome pégylé) donne cette capacité au liposome de pouvoir circuler plus longtemps dans l'organisme sans être reconnu des cellules du système réticulo-endothélial. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.encapsula.com/products_09.html

Des résultats d’études précliniques ont montré que des immunoliposomes EGFR ont des effets antitumoraux substantiels. Notre but était d’étudier tolérance, sécurité, pharmacocinétique et efficacité des immunoliposomes anti-EGFR chargés en doxorubicine (ILs-dox anti-EGFR) chez des patients atteints de tumeurs solides.

Dans cette étude clinique ouverte de phase 1 « début des essais chez l’homme », nous avons recruté des patients de l’Hôpital Universitaire de Bâle, Suisse, atteints de tumeurs solides avancées surexprimant EGFR, chez lesquels les traitements standards ne sont plus possibles. Des nanoparticules ILs-dox anti-EGFR ont été synthétisées par liaison covalente de liposomes pégylés contenant de la doxorubicin à des fragments de fixation d’antigènes spécifiques (Fab’) de cetuximab.  Nous avons administré cette nanoparticule par voie intraveineuse à doses de plus en plus fortes (doxorubicin 5 mg/m2 , 10 mg/m2, 20 mg/m2, 30 mg/m2, 40 mg/m2, 50 mg/m2 et 60 mg/m2) une fois toutes les 4 semaines, sur six cycles au maximum. L’objectif principal de l’étude était de définir la dose maximale tolérée. Ont été inclus dans l’analyse les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 30 janvier 2007 et  le 4 mars 2010, nous avons administré le médicament à 29 patients, dont trois ont été retirés de l’étude parce que non capables de participer à l’évaluation de sécurité jusqu’à son terme. Sur les 26 patients inclus dans l’analyse du critère principal de l’étude, deux de ces patients, ayant reçu 60 mg/m2 de médicament, ont montré des manifestations de toxicité indiquant les doses limites d’administration (un patient a montré une neutropénie, l’autre patient a montré une anémie) ; la dose limite de tolérance a donc été fixée à 50 mg/m2. A des doses plus basses, les ILs-dox anti-EGFR ont été bien tolérés ; des manifestations de toxicité cutanée de grade 1 n’étant survenues que chez 2 patients. Nous avons enregistré 22 évènements indésirables graves (EIG) chez 17 patients, dus pour la plupart à une progression de la tumeur. Trois EIG à issue fatale ont été enregistrés. Trois EIG (neutropénie fébrile, septicémie et saignement de la zone orale important à issue fatale) étaient probablement ou possiblement liés au médicament à l’étude. Aucun patient n’a montré d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, d’alopécie, de cardiotoxicité ou de toxicité cumulée. Les meilleures réponses au traitement comprenaient  un patient avec réponse complète, un patient avec réponse partielle, et 10 patients avec stabilisation de la maladie sur une durée de 2-12 mois (durée médiane : 5,75 mois).

Du fait que les ILs-dox anti-EGFR aient été  bien tolérés jusqu’à la dose de 50 mg de doxorubicine par m2, et que nous ayons également pu déceler une réponse clinique, des études futures de cette nanoparticule dans des essais cliniques de phase 2 est recommandée.  Dr Christoph Mamot MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 13 November 2012, in press

Financement: Ligue Bâloise contre le Cancer, Ligue Suisse contre le Cancer, Fondation Schoenmakers-Müller, et Fondation Werner Geissberger

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ