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mercredi 29 mai 2013

Panitumumab et irinotecan versus irinotecan seul pour patients atteints d'un cancer colorectal avancé avec gène KRAS de type sauvage, résistant au fluorouracile (PICCOLO) : un essai prospectif stratifié et randomisé

Détection du cancer colorectal: Schéma récapitulant les différentes étapes du test Septine 9, de l'extraction de l'ADN du plasma (patient atteint d'un cancer colorectal à gauche versus un individu sain servant de témoin à droite) à la détection de la PCR spécifique des méthyles (CH3) et du variant_v1 du gène de la septine 9. In Immuno-analyse et Biologie Spécialisée Volume 28, Issue 1, February 2013, Pages 1-7
Source iconographique et légendaire: 
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253212001846
Les anticorps thérapeutiques ciblant EGFR montrent une activité pour ce qui est du cancer colorectal avancé, mais les résultats obtenus à partir d’essais cliniques ne sont pas fiables et la population sur laquelle le plus de bénéfices sont notés reste mal définie. Notre but était de d’étudier l’effet de l’adjonction de panitumumab à l’irinotecan sur des cancers colorectaux avancés, préalablement traités.

Dans cet essai ouvert et randomisé, nous avons recruté des patients atteints de cancer colorectal avancé et en progression ; à la suite d’un  traitement à la fluoropyrimidine avec ou sans oxaliplatine dans 60 centres situés au Royaume-Uni. De décembre 2006 à juin 2008, des patients non sélectionnés sur un plan moléculaire ont été recrutés pour cette étude incluant les groupes 1.irinotecan (contrôle), 2.irinotecan + cyclosporine, et 3.irinotecan + panitumumab (IrPan). A partir du 10 juin 2008, en réponse à de nouvelles données, l’essai a subi un amendement, le qualifiant ce faisant d’essai prospectif stratifié ; restreignant la randomisation prévoyant le panitumumab aux patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage. Les résultats comparatifs groupe irinotecan versus groupe IrPan sont rapportés ici. La séquence de randomisation a été réalisée par ordinateur (avec stratification en fonction du protocole de thérapie ciblée EGFR appliqué au préalable, préalable ; et minimisation par : a. centre b. indice de performance selon l’échelle de l’OMS c. traitement préalable à l’oxaliplatine d. traitement préalable au bevacizumab e. modifications préalables de dosage et f. meilleure réponse préalable) pour l’allocation aléatoire des patients au groupe irinotecan et au groupe IrPan. Les patients des deux groupes ont reçu 350 mg/m2 d’irinotecan par voie intraveineuse toutes les trois semaines (300 mg/m2 si âge≥ 70 ans ou indice de performance = 2) ; les patients du groupe IrPan ont aussi reçu du panitumumab par voie intraveineuse, à raison de 9 mg / kg toutes les trois semaines. Le critère principal d’évaluation relevé était la survie globale chez les patients avec gène KRAS de type sauvage qui n’avaient pas reçu de thérapie ciblée EGFR au préalable, analysée sur population en intention de traiter. L’ADN de la tumeur était pyroséquencé pour recherche des mutations KRASc.146, BRAF, NRAS, et PIK3CA, les sous-groupes ainsi définis étaient ensuite analysés pour ce qui est des effets du panitumumab. (…)

Entre 4 décembre 2006 et le 31 août 2010, 1198 patients ont été recrutés, 460 d’entre eux ont été inclus dans la population de patients à l’initiation de l’étude, porteurs de tumeurs avec gène KRASC.12-13,61 de type sauvage et n’ayant pas subi de thérapie ciblée EGFR au préalable. 230 patients ont été aléatoirement alloués au groupe irinotecan, et 230 au groupe IrPan. Aucune différence de survie globale n’a été notée entre les groupes (Hazard Ratio – HR – 1.01 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,83 – 1,23 ; p=0,91) ; toutefois, les sujets du groupe IrPan ont montré une survie sans progression de la maladie plus longue (0,78 ; 0,64-0,95 ; p=0,015) et une plus grand nombre de réponses au traitement (79 [34%] patients versus 27 [12%] ; p<0,0001) que les sujets du groupe irinotecan. Les diarrhées de grade ≥3 (64 [29%] patients sur 219 versus 39 [18%] patients sur 218), toxicités cutanées (41 [19%] versus aucune), léthargies (45 [21%] versus 24 [11%]), infections (42 [19%] versus 22 [10%]) et toxicités hématologiques (48 [22%] versus 27 [12%]) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe IrPan que dans le groupe irinotecan. Nous avons relevé cinq décès dus aux traitements, deux dans le groupe IrPan et trois dans le groupe irinotecan.

L’adjonction de panitumumab à l’irinotecan n’a pas amélioré la survie globale des patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage. Une sélection plus fine sur le plan moléculaire sera nécessaire pour l’obtention de meilleurs bénéfices avec des agents ciblés EGFR. Prof Matthew T Seymour MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 29 May 2013

Financement: Cancer Research UK, Amgen Inc.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ