Nombre total de pages vues

jeudi 25 juin 2015

#thelancetinfectiousdiseases #tuberculose #myobacteriumtuberculosis #génome #séquençage #médicament #sensibilité #résistance Séquençage du génome entier pour la prédiction de la sensibilité et la résistance aux médicaments de Myobacterium tuberculosis : étude rétrospective de cohorte

Mycobacterium tuberculosis. La tuberculose est une maladie contagieuse provoquée par une bactérie touchant essentiellement les poumons et se propageant par voie aérienne. En 2009, selon l’OMS le nombre de décès attribuable à la résistance aux antibiotiques de la bactérie est en constante augmentation, de même que les décès dus aux co-infections VIH/Sida et tuberculose, en particulier en Afrique et en Asie.La principale cause de la résistance est liée à la non-observance des traitements antibiotiques qui sont longs et contraignants. Alors que plus de 99 % des bactéries sont éliminés durant les 15 premiers jours de la thérapie, six mois de traitement sont nécessaires pour complètement éradiquer quelques bactéries survivantes qualifiées de "persistantes". "S'il y a un mauvais suivi du traitement, ces bactéries persistantes peuvent muter et devenir résistantes" explique Michel Arthur, directeur de recherche à l’Inserm et co-auteur de cette étude.Face à la résurgence de la maladie et l’émergence de souches extensivement résistantes à l’ensemble des antituberculeux disponibles, le besoin de nouveaux antibiotiques est de plus en plus urgent.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/tuberculose-une-enzyme-cle-dans-la-resistance-du-germe-aux-antibiotiques
Le diagnostic d’une résistance aux médicaments reste un obstacle à l’éradication totale de la tuberculose. Les tests phénotypiques de sensibilité aux médicaments sont lents et coûteux, et les tests génotypiques disponibles à l’heure actuelle ne détectent que les mutations induisant des résistances aux médicaments les plus fréquentes. Nous avons fait usage du séquençage du génome entier pour caractériser les mutations communes et les mutations rares de nature à prédire une résistance aux médicaments, ou au contraire une sensibilité, pour tous les médicaments de première ligne et de deuxième ligne contre la tuberculose.

Entre le 1er septembre 2010 et le 1er décembre 2013, nous avons effectué les séquençages d’un ensemble pilote de 2099 génomes de Mycobacterium tuberculosis. Pour 23 gènes candidats identifiés à partir de données de la littérature relative à la résistance aux médicaments, nous avons caractérisé les mutations génétiques comme ne conférant aucune résistance (bénigne), déterminante d’une résistance, ou non caractérisée. Nous avons ensuite testé la fiabilité de ces caractérisations pour ce qui est de leur valeur prédictive de la sensibilité phénotypique aux médicaments pour la validation indépendante de 1552 génomes. Nous avons recherché les mutations soumises à des pressions de sélection similaires à celles caractérisant la résistance, chez des gènes candidats (..) à contribuer à la résistance phénotypique résiduelle.    

Nous avons caractérisé 120 mutations sur l’ensemble pilote de génomes comme conférant une résistance, et 772 comme bénignes. Avec ces mutations, nous avons pu énoncer des prédictions correctes sur 89.2% des phénotypes de l’ensemble de validation des phénotypes avec une sensibilité moyenne de 92.3% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 90.7-93.7) et une spécificité moyenne de 98.4% (98.1-98.7). Sur 10.8% des phénotypes de l’ensemble de validation, il n’a pas été possible d’énoncer  de prédiction, du fait de la présence de mutations non caractérisées. À l’aide d’une comparaison in silico, les déterminants caractérisés de résistance ont montré une sensibilité plus grande que les mutations identifiées avec trois sondes de séquençage ADN (85.1% versus 81.6%). Aucun autre déterminant de résistance additionnelle n’a été identifié parmi les mutations sous pression de sélection chez des gènes non-candidats.

Un large catalogue de mutations génétiques permet de prédire la résistance aux médicaments en clinique, la sensibilité aux médicaments, et d’identifier des liens phénotype-médicament qui ne peuvent encore être déterminés génétiquement. Cette approche pourrait être intégrée en routine dans les dispositifs de diagnostic, en supprimant la recherche de sensibilité phénotypique aux médicaments, tout en faisant état de la résistance précoce aux médicaments.  Dr Timothy M Walker, MRCP et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2015

Financement: Wellcome Trust, National Institute of Health Research, Medical Research Council, and The European Union

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Aucun commentaire:

Enregistrer un commentaire