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Mycobacterium tuberculosis. La tuberculose est une maladie contagieuse
provoquée par une bactérie touchant essentiellement les poumons et se
propageant par voie aérienne. En 2009, selon l’OMS le nombre de décès
attribuable à la résistance aux antibiotiques de la bactérie est en constante
augmentation, de même que les décès dus aux co-infections VIH/Sida et
tuberculose, en particulier en Afrique et en Asie.La principale cause de la résistance
est liée à la non-observance des traitements antibiotiques qui sont longs et
contraignants. Alors que plus de 99 % des bactéries sont éliminés durant les 15
premiers jours de la thérapie, six mois de traitement sont nécessaires pour
complètement éradiquer quelques bactéries survivantes qualifiées de
"persistantes". "S'il y a un mauvais suivi
du traitement, ces bactéries persistantes peuvent muter et devenir
résistantes" explique
Michel Arthur, directeur de recherche à l’Inserm et co-auteur de cette étude.Face
à la résurgence de la maladie et l’émergence de souches extensivement
résistantes à l’ensemble des antituberculeux disponibles, le besoin de nouveaux
antibiotiques est de plus en plus urgent.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/tuberculose-une-enzyme-cle-dans-la-resistance-du-germe-aux-antibiotiques
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Le diagnostic d’une résistance aux médicaments reste un obstacle à l’éradication
totale de la tuberculose. Les tests phénotypiques de sensibilité aux
médicaments sont lents et coûteux, et les tests génotypiques disponibles à l’heure
actuelle ne détectent que les mutations induisant des résistances aux
médicaments les plus fréquentes. Nous avons fait usage du séquençage du génome
entier pour caractériser les mutations communes et les mutations rares de
nature à prédire une résistance aux médicaments, ou au contraire une
sensibilité, pour tous les médicaments de première ligne et de deuxième ligne
contre la tuberculose.
Entre le 1er septembre 2010 et le 1er décembre 2013,
nous avons effectué les séquençages d’un ensemble pilote de 2099 génomes de Mycobacterium tuberculosis. Pour 23 gènes
candidats identifiés à partir de données de la littérature relative à la
résistance aux médicaments, nous avons caractérisé les mutations génétiques
comme ne conférant aucune résistance (bénigne), déterminante d’une résistance,
ou non caractérisée. Nous avons ensuite testé la fiabilité de ces
caractérisations pour ce qui est de leur valeur prédictive de la sensibilité
phénotypique aux médicaments pour la validation indépendante de 1552 génomes. Nous
avons recherché les mutations soumises à des pressions de sélection similaires
à celles caractérisant la résistance, chez des gènes candidats (..) à
contribuer à la résistance phénotypique résiduelle.
Nous avons caractérisé 120 mutations sur l’ensemble pilote de génomes comme
conférant une résistance, et 772 comme bénignes. Avec ces mutations, nous avons
pu énoncer des prédictions correctes sur 89.2% des phénotypes de l’ensemble de
validation des phénotypes avec une sensibilité moyenne de 92.3% (Intervalle de
Confiance [IC] 95% 90.7-93.7) et une spécificité moyenne de 98.4% (98.1-98.7). Sur
10.8% des phénotypes de l’ensemble de validation, il n’a pas été possible d’énoncer
de prédiction, du fait de la présence de
mutations non caractérisées. À l’aide d’une comparaison in silico, les
déterminants caractérisés de résistance ont montré une sensibilité plus grande
que les mutations identifiées avec trois sondes de séquençage ADN (85.1% versus 81.6%). Aucun autre déterminant
de résistance additionnelle n’a été identifié parmi les mutations sous pression
de sélection chez des gènes non-candidats.
Un large catalogue de mutations génétiques permet de prédire la résistance
aux médicaments en clinique, la sensibilité aux médicaments, et d’identifier
des liens phénotype-médicament qui ne peuvent encore être déterminés génétiquement.
Cette approche pourrait être intégrée en routine dans les dispositifs de
diagnostic, en supprimant la recherche de sensibilité phénotypique aux
médicaments, tout en faisant état de la résistance précoce aux médicaments. Dr Timothy M Walker, MRCP et al, dans The
Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 23 juin
2015
Financement: Wellcome Trust, National Institute of Health Research, Medical Research Council, and The European Union
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