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mardi 6 octobre 2015

#thelancet #VHCdegéntoype1 #grazoprevir #elbasvir #maladierénalechronique Grazoprevir plus elbasvir pour le traitement d’une infection à VHC de génotype 1 et d’une maladie rénale chronique de stade 4-5 chez des patients naïfs de traitement et chez des patients ayant déjà reçu de multiples traitements (étude C-SURFER) : étude de combinaison de phase 3

Structure simplifiée du Virus à Hépatite C (VHC).
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_C_virus#/media/File:HCV_structure.png
L’infection chronique à VHC* chez des patients atteints de maladie rénale chronique de stade 4-5 augmente le risque de mortalité et de grave rejet des greffons rénaux ; par ailleurs, les patients n’ont que peu d’options de traitements à disposition. Cette étude a pour objet l’évaluation d’un régime médicamenteux sans ribavirine distribué intégralement per os chez des patients atteints d’infection à VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de stade 4-5.

Dans cette étude observationnelle de sécurité de phase 3, randomisée, des patients atteints d’infection à VHC de type 1 et de maladie rénale chronique (de stade 4-5 sans dépendance liée à l’hémodialyse)   ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le grazoprevir (100 mg, inhibiteur des protéases NS3/A4) et l’elbasvir (50 mg, inhibiteur NS5A ; groupe de traitement immédiat) ou le placebo (groupe de traitement différé) une fois par jour pendant 12 semaines. La randomisation a été effectuée de manière centralisée à l’aide d’un système interactif de réponse vocale. Une cohorte additionnelle de patients qui n’étaient pas randomisés ont reçu le même traitement en ouvert, et ont subi une prise intensive d’échantillons en vue de mesures pharmacocinétiques. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la comparaison non randomisée de la réponse virale soutenue à 12 semaines (SVR12) entre le groupe combiné à traitement immédiat et la population à mesures pharmacocinétiques après la fin de la thérapie et le contrôle historique. Le critère principal d’évaluation de sécurité était la comparaison randomisée entre groupe de traitement immédiat et groupe de traitement différé. Après 4 semaines de suivi (semaine d’étude 16), le démasquage des données a été effectué et les patients du groupe à traitement différé ont reçu le grazoprevir et l’elbasvir. La première hypothèse d’efficacité a été évaluée à l’aide d’un test de signification statistique bilatéral (erreur de type 1 ; différence significative si p<0.05 -), à l’aide d’un test binomial exact. Les événements liés à la sécurité de l’essai ont été comparés entre le groupe à traitement immédiat et le groupe à traitement différé à l’aide de la méthode stratifiée de Miettinen et Nurminen, avec un status de dialyse à la ligne de base comme élément de stratification. (…).

224 patients ont été répartis de manière aléatoire au groupe de traitement immédiat avec grazoprevir et elbasvir (n=111) ou au groupe de traitement différé (n=113), et 11 ont été assignés au groupe de mesures intensives de pharmacologie. De manière générale, 179 (76%) patients étaient dépendants de l’hémodialyse, 122 (52%) patients présentaient une infection à VHC de génotype 1, et 189 (80%) étaient naïfs de traitement contre le VHC, 14 (6%) étaient cirrhotiques, et 108 (46%) étaient Américains d’origine Africaine. Sur les 122 patients ayant reçu grazoprevir et elbasvir, six ont été exclus de l’analyse primaire d’efficacité pour raisons non virologiques (décès, sujet perdu de vue [n=2], non compliance, retrait de patient, et retrait de patient par un médecin du fait de comportement violent). Aucun patient dans le groupe à traitement immédiat combiné à la population à mesures pharmacocinétiques intensives  et cinq (4%) patients du groupe traitement différé sont sortis d’étude du fait d’un évènement indésirable. Les évènements indésirables les plus communément rencontrés étaient maux de tête, nausée, et fatigue, survenant aux mêmes fréquences que chez les patients recevant le traitement actif et le placebo. Le SVR12 du groupe combiné traitement immédiat et population à mesures pharmacocinétiques intensives était de 99% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 95.3-100.0 ; 115/116), avec une récidive 12 semaines après la fin du traitement lorsque comparé à la valeur de contrôle SVR12 historique de 45%, basés sur les méta-analyses des régimes à base d’interféron utilisés dans les essais cliniques effectués chez des patients infectés avec  le VHC subissant une hémodialyse.

Le grazoprevir et l’elbasvir administrés une fois par jour pendant 12 semaines ont présenté un niveau bas d’évènements indésirables chez des patients atteints d’infection VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de stade 4-5. Dr David Roth, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 octobre 2015

*VHC: Virus à Hépatite C

Financement : Merck Sharp & Dohme Corp

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

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