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mercredi 21 septembre 2016

#Cell #leucémieaigüemyéloïde #dihydroorotatedehydrogenase L’inhibition de la Dihydroorotate Déhydrogénase empêche le blocage de la différenciation dans la leucémie aigüe myéloïde

L’inhibition d’un enzyme métabolique impliqué dans la biosynthèse de la pyrimidine induit la différenciation des cellules leucémiques, identifiant ce faisant une potentielle approche thérapeutique pour le traitement de toute une série de leucémies aiguës myéloïdes (…). 
Alors qu’il existe de sous-types génétiques disparates de leucémies aiguës myéloïdes [(LAM)s], une caractéristique commune et partagée par tous est l’arrêt de la maturation des myéloblastes leucémiques à un stade immature et automatiquement renouvelé de développement. Les thérapies venant à bout de l’interruption de l’interruption de la différenciation représentent une stratégie de traitement puissante. Nous avons tiré parti de l’observation selon laquelle la majorité des LAMs ont en commun l’expression de HoxA9 - malgré leur hétérogénéité génétique -, gène normalement soumis à régulation négative au cours de la différenciation myéloïde. Nous avons, à l’aide d’un modèle HoxA9 conditionnel, effectué un criblage phénotypique à haut débit et défini les composés qui viennent à bout du blocage de la différenciation. L’identification cible a mené à l’imprévue découverte du mécanisme suivant : l’inhibition de l’enzyme dihydroorotate déhydrogénase (DHODH) permet la différenciation myéloïde chez les modèles humains et murins de LAM. In vivo, les inhibiteurs de la DHODH réduisent la charge en cellules leucémiques, diminuent les niveaux de cellules leucémiques initiatrices, et améliorent la survie. Ces données démontrent le rôle de DHODH comme régulateur métabolique de la différenciation et soulignent son inhibition comme stratégie pour contrer le blocage de la différentiation dans la LAM. David B. Sykes, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15 septembre 1016

Source rédactionnelle, iconographique & légendaire: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

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