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jeudi 18 mai 2017

#thelancet #rectocolitehémorragique #PF-00547659 #exclusif Anticorps anti-MAdCAM (PF-00547659) pour le traitement de la rectocolite hémorragique (TURANDOT) : étude de phase 2, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo

Rectocolite hémorragique.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Ulcerative_colitis.jpg
Le PF-00547659 est un anticorps monoclonal entièrement humanisé qui se lie à la molécule d’adhérence cellulaire adressine 1 des muqueuses (MAdCAM-1) pour réduire sélectivement le retour des lymphocytes vers le tractus intestinal. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du PF-00547659 chez des patients atteints de rectocolite hémorragique  modérée à sévère.

Pour la réalisation de cet essai clinique de phase 2, randomisé, en double-aveugle, et contrôlé par placebo, on a recruté des patients âgés de 18 ans à 65 ans basés dans 105 centres de soins situés dans 21 pays, présentant un historique (≥3 mois) de rectocolite ulcérative s’étendant sur 15 cm et plus au-delà de la marge de l’anus (Score Mayo total ≥ 6 et Sous-Score de Mayo endoscopique ≥2) n’ayant pas répondu ou ayant montré une intolérance à un précédent traitement. Les patients étaient stratifiés selon leur précédent traitement anti-TNFα, et répartis de manière aléatoire à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur pour recevoir une injection sous-cutanée de 7.5 mg, 22.5 mg, 75 mg, ou 225 mg de PF-00547659 ou le placebo à la ligne de base, puis toutes les 4 semaines. Ni les patients, ni les investigateurs, ni les sponsors de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal était la proportion de patients présentant une rémission (Score Mayo total ≤ 2 sans aucun Sous-Score > 1 et Sous-Score de saignements rectaux ≤ 1) à la semaine 12. L’analyse d’efficacité a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du traitement randomisé ; l’analyse d’innocuité a été réalisée selon de traitement reçu. Toutes les valeurs de p étaient unilatérales et ajustées pour prise en compte de la multiplicité des tests statistiques. (…).

Entre le 2 novembre 2012 et le 4 février 2016, nous avons dépisté 587 patients ; 357  d’entre eux étaient éligibles et répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo (n=73) ou PF-00547659 aux doses de 7.5 mg (n=71), 22.5 mg (n=72), 75 mg (n=71), ou 225 mg (n=70). Les taux de rémission à la semaine 12 étaient significativement plus élevés chez trois groupes sur quatre de traitement actif que dans le groupe placebo (2.7% [deux sur 73]) : 7.5 mg (11.3% [huit sur 71]), 22.5 mg (16.7% [12 sur 72]), 75 mg (15.5% [11 sur 71]), et 225 mg (5.7% [quatre sur 70]). Ces taux correspondent à une différence de risque ajusté pour la strate (strate de patients naïfs de traitement anti-TNFα et strate de patients ayant reçu un traitement anti-TNFα au préalable) versus placebo de 8.0% pour 7.5 mg (Intervalle de Confiance [IC] 90% de 1.9 à 14, p=0.0425), 12.8% pour 22.5 mg (de 5.6 à 19.9, p=0.0099), 11.8% pour 75 mg (de 4.8 à 18.8, p=0.0119), et 2.6% pour 225 mg (de-1.2 à 6.4, p=0.1803). Quatre patients (5.5%) sur 73 ont présenté un événement indésirable grave dans le groupe placebo, dix patients (14.1%) sur 71 dans le groupe 7.5 mg, un sur 70 (1.4%) dans le groupe 22.5 mg, trois patients (4.1%) sur 73 dans le groupe 75 mg, et trois sur 73 (4.3%) dans le groupe 225 mg. Aucune alerte de sécurité n’a été signalée pour ce qui est du médicament à l’étude.

Le PF-00547659 s’est révélé sûr et bien toléré par cette population de patients, et meilleur que le placebo pour l’induction d’une rémission chez des patients atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère. Les effets cliniques les plus importants étaient observés aux doses de 22.5 mg et de 75 mg.  Prof Séverine Vermeire, MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2017

Financement : Pfizer

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ