Nombre total de pages vues

vendredi 29 septembre 2017

#cell #cancer #protéomique #cellules #ciblesthérapeutiques La Protéomique Chimique comme Outil d’Identification de Cibles Thérapeutiques dans un Cancer Génétiquement Défin

La protéomique chimique, combinée à l'analyse fonctionnelle, permettent d'identifier cystéines comme cibles thérapeutiques chez les protéines soumises à régulation NRF2, qui contribuent à la croissance des cellules porteuses du gène mutant KEAP1
Le facteur de transcription NRF2 est un régulateur majeur de la réponse cellulaire antioxydante ; il est généralement activé dans les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) par, par exemple, des mutations situées dans l’élément à régulation négative KEAP1. Alors que l’inhibition pharmacologique directe NRF2 se révèle difficile, son activation aberrante requière des réseaux biochimiques dans les cellules cancéreuses qui pourraient être à l’origine de vulnérabilités spécifiques. Ici, nous utilisons la protéomique pour cartographier des protéines thérapeutiques qui sont sélectivement exprimées dans les cellules de CBNPC porteuses du gène mutant KEAP1. Parmi ces dernières, on distingue principalement la protéine NR0B1, un récepteur nucléaire orphelin dont nous montrons l’implication dans un complexe protéique multimérique permettant de soumettre à régulation le produit de transcription des cellules de CBNPC porteuses du gène mutant KEAP1. Puis, nous identifions de petites molécules ciblant de manière covalente une cystéine conservée au sein du domaine d’interaction de la protéine NR0B1 ; et nous démontrons que ces composés perturbent les complexes NR0B1 et altèrent la croissance des cellules cancéreuses porteuses du gène mutant KEAP1 indépendantes de l’ancrage. Nos résultats désignent NR0B1 comme régulateur de transcription permissif du développement des cancers du poumon NRF2-dépendants, pouvant de ce fait servir de cible thérapeutique. Liron Bar-Peled, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 septembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ