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lundi 12 mars 2018

#thelancetoncology #carcinomerénal #avelumab #axitinib Résultats préliminaires pour avelumab + axitinib comme traitement de première ligne chez des patients atteints de carcinome à cellules claires du rein (JAVELIN Renal 100) : essai ouvert de phase 1b de déterminaison et d’escalade de dose

Carcinome à cellules claires du rein.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Clear_cell_papillary_renal_cell_carcinoma_-_high_mag.jpg

La combinaison d’un inhibiteur du point de contrôle immunitaire et d’un inhibiteur de la voie de signalisation VEGF pour le traitement des patients atteints d’un carcinome avancé des cellules claires du rein pourrait améliorer le bénéfice clinique de ces médicaments en comparaison de leur utilisation en monothérapie. Ici, nous rendons compte des résultats préliminaires pour la combinaison de l’avelumab, un anticorps monoclonal IgG1 ciblant le ligand cellulaire de mort cellulaire programmée PD-L1, et axitinib, un inhibiteur du récepteur VEGF approuvé pour le traitement de seconde intention du carcinome avancé des cellules rénales, chez des patients atteints de carcinome avancé des cellules claires du rein, naïfs de traitements.

L’étude JAVELIN Renal 100 est une étude multicentrique ouverte de phase 1b de détermination et d’escalade de dose réalisée dans 14 centres situés aux USA, Royaume-Uni, et au Japon. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus ( 20 ans au Japon) et étaient atteints de carcinome rénal avancé avec atteinte des cellules claires du rein, présentaient une espérance de vie d’au moins 3 mois et un index de performance ECOG de 1 ou moins ; ces patients n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable pour un carcinome avancé des cellules du rein, ils avaient subi une résection de tumeur primaire. Les patients recrutés pour la phase de détermination de dose ont reçu 5 mg d’axitinib per os deux fois par jour pendant 7 jours, suivi d’une thérapie de combinaison comprenant 10 mg/kg d’avelumab par voie intraveineuse et 5 mg d’axitinib per os deux fois par jour. Sur la base de données pharmacocinétiques à partir de la phase de détermination de dose, dix patients supplémentaires ont été recrutés pour la phase d’escalade de dose et soumis au protocole de traitement précité. Les autres patients de la phase d’escalade de dose ont directement commencé la prise du traitement combiné. Le critère principal de l’étude était l’évaluation de la toxicité dose-limitante administrables au cours des 4 premières semaines (deux cycles) de traitement avec avelumab + axitinib.  Les analyses d’innocuité et d’activité antitumorale ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’avelumab ou d’axitinib. (…).

Entre le 30 octobre 2015 et le 30 septembre 2016, nous avons recruté six patients pour la phase de détermination de dose et 49 pour la phase d’escalade de dose de l’étude. Une protéinurie toxique dose-limitante de grade 3 due à l’axitinib a été rapportée dans le groupe de six patients recevant un traitement au cours de la phase de détermination de dose. À la date de fermeture du recueil des données pour la présente analyse (13 avril 2017), six (100% Intervalle de Confiance [IC] 54-100) patients sur six de la phase de détermination de dose et 26 (53%, 38-68) sur 49 de la phase d’escalade de dose ont présenté des réponses objectives (32 [58%], 44-71) sur la totalité des 55 patients). 32 (58%) patients sur 55 ont présenté des événements indésirables de grade 3 ou plus, les plus fréquemment rencontrés étant hypertension chez 16 (29%) patients et concentrations augmentées en alanine aminotransférase, amylase, et lipase, et un syndrome main-pieds chez quatre (7%) patients pour chacun des quatre événements indésirables précités. Six (11%) patients sur 55 sont décédés avant la fermeture du recueil des données, cinq (9%) du fait d’une progression de la maladie et un (2%) du fait d’une myocardite autoimmune liée au traitement. À la fin de la phase de détermination de dose, la dose maximale tolérable trouvée pour la combinaison était avelumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines et axitinib 5 mg deux fois par jour.

Le profil d’innocuité de la combinaison avelumab + axitinib pour le traitement de patients naïfs de traitement atteints de carcinome avancé à cellules claires du rein semble être gérable avec celui de chaque médicament pris séparément, et les données préliminaires relatives à l’activité antitumorale sont encourageantes. Un essai de phase 3 évaluant avelumab et axitinib en comparaison avec une monothérapie sunitinib est actuellement en cours.  Toni K Choeri, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 mars 2018

Financement : Pfizer et Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ