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| Pont Huc, Hanoi, Vietnam Source iconographique et légendaire: http://www.vietnamonline.com/destination/hanoi.html |
NZ
mercredi 29 juillet 2015
Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales: du 29 juillet 2015 au 23 août 2015 inclus
NZ
mardi 28 juillet 2015
#trendsincellbiology #START #stérols Compréhension des sites de contact membranaires START
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| Structure des lipides membranaires et des protéines membranaires. Source: "Principes de Biochimie" Horton et al. (1994) Source iconographique et légendaire: http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/COURS/Zsuite/7MembraneLipides/1MembraneLipides.htm |
Les protéines de transport lipidique localisées au niveau sites de contact
membranaires servent de médiateur à la distribution des lipides entre
différents organites. Les protéines transporteuses de stérol START (Steroidogenic
Acute Regulatory Protein) récemment identifiées chez la levure peut expliquer
la distribution de stérol dans la cellule. Les multiples localisations de ces
protéines pourraient fournir des voies alternatives pour la distribution de stérols
et servir de médiateur de l’interrégulation des sites de contact membranaires.
Ayelén González Montoro et Christian Ungermann, dans Trends in Cell Biology,
publication en ligne en avant – première, 24 July 2015
Source : Science Direct /
Traduction et adaptation : NZ
lundi 27 juillet 2015
#thelancethaematology #malignitémyéloïde #PF-04449913 Traitement avec PF-04449913, un antagoniste du récepteur smoothened, chez des patients atteints de malignités myéloïdes : étude d’innocuité et de pharmacocinétique de phase 1
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| Evolution de la mortalité par hémopathie maligne entre 1973 et 2003 (d'après CépiDc-Inserm) Source iconographique et légendaire: http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_17.html |
L’activation de la voie de signalisation Hedgehog contribue à la progression
du cancer et du développement d’une résistance des cellules souches de la
leucémie myéloïde aux traitements. Notre but était d’identifier la dose
maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour application en phase 2 de l’antagoniste
PF-04449913 de la voie de signalisation Hedgehog dans les malignités myéloïdes.
Nous avons entrepris une étude ouverte de phase 1 établissant la posologie
de schéma 3 + 3 du composé PF-04449913 chez des patients adultes atteints de
leucémie myéloïde aigue, de leucémie myéloïde chronique, de leucémie
myélomonocytaire, de syndrome myélodysplasique, ou de myélofibrose qui étaient
réfractaires, résistants ou intolérants aux traitements précédemment
administrés, dans trois centres situés aux Etats-Unis et un en Italie. Les patients
nouvellement diagnostiqués d’une pathologie pour laquelle ils n’avaient pas
encore reçu de traitement, étaient inclus s’ils étaient non éligibles pour
recevoir les traitements standards, ou si les traitements standards étaient considérés
comme non appropriés.
Les patients ont reçu le PF-04443313 une fois par jour de
manière continue jusqu’à progression de la maladie, apparition d’effets
toxiques non acceptables, ou sortie d’étude du patient, sur une période de 12
cycles de 28 jours au maximum. Des cycles supplémentaires étaient administrés
si les patients présentaient des évidences de bénéfice clinique. La dose de
départ était de 5 mg, elle était augmentée de 100% jusqu’à atteinte d’un
premier effet toxique limitant la dose (DLT) et de 50% par la suite, en
respectant le schéma clinique statistique 3 + 3. Le critère principal d’évaluation
était les DLTs au premier cycle. Les critères d’évaluation secondaires étaient
innocuité, tolérance, pharmacocinétique, et pharmacodynamie, et activité
clinique préliminaire. (…).
Entre le 24 mars 2010 et le 7 septembre 2012, 47 patients ont été recrutés
et inclus dans l’étude : 28 étaient atteints de leucémie myéloïde aigue,
six de syndrome myélodysplasique, cinq de leucémie myéloïde chronique (deux en
phase chronique, et trois en phase blastique), un de leucémie myélomonocytaire,
et sept de myélofibrose.
Les patients ont reçu le PF-04449913 une fois par jour aux doses suivantes :
5 mg (n=3 patients), 10 mg (n=3), 20 mg (n=3), 40 mg (n=3), 80 mg (n=8), 120 mg
(n=3), 180 mg (n=3), 270 mg (n=5), 400 mg (n=9) et 600 mg (n=5). Deux patients
ont présentés des DLTs (un dans le groupe 80 mg et un dans le groupe 600 mg). La
MTD pour le PF-04449913 s’est établie à 400 mg administré une fois par jour.
Des 47 patients recrutés, 28 (60%) ont présenté des événements indésirables liés
au traitement, trois d’entre eux étaient de grade 4 en sévérité. Les événements
indésirables liés au traitement les plus communément relevés étaient dysgueusie
(13 [28%] patients), diminution de l’appétit (neuf [19%]), et alopécie (sept
[15%]). Aucun des 15 décès survenus au cours de l’étude n’était relié au
traitement. La pharmacocinétique a montré un schéma de décroissance proportionnelle
à la dose. La demi-vie moyenne était de 23.9h (Déviation Standard -SD- 14.0)
dans le groupe MTD. Une activité suggérée clinique comme telle était notée chez
23 (49%) patients sur 47 présentant de
malignités hématologiques. Sur la base de ces résultats, la dose recommandée
pour étude de phase 2 s’est établie à 200 mg / jour ou moins.
Sur la base de ces résultats, le PF-04449913 est actuellement objet d’études de phase 2 chez des patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie
myéloïde aigue, et de myélofibrose. Giovanni Martinelli MD, et al, dans The
Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 26 juillet 2015.
Financement : Pfizer
vendredi 24 juillet 2015
#Cell #centriole #ATF5 #centrosome ATF5 connecte le matériel péricentriolaireà l’extrémité proximale du centriole mère
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| Afin de contrôler la fonction du centrosome et les interactions entre centrioles et matériel péricentriolaire, ATF5 forme un échafaudage symétrique en anneau à 9 foyers autour du centriole mère. ATF5 soumet la dynamique du centrosome à régulation d’une manière cycle-cellulaire et âge-du-centriole dépendante, indépendamment de son rôle de facteur de transcription. |
Le rôle moteur des centrioles sur l’assemblage du matériel péricentriolaire
(PCM) ainsi que le fait que le PCM soit essentiel à la formation du centriole
en tant que tel sont bien connus, toutefois, les mécanismes présidant aux
interactions centriole-PCM restent peu connus. Ici, nous montrons que ATF5
forme une structure en anneau nonuple au
niveau de la couche inférieure du PCM, au niveau de l’extrémité proximale du
centriole mère. ATF5 contrôle l’interaction
centriole-PCM cycle-cellulaire et âge-du-centriole dépendante. L’interaction d’ATF5
avec la tubuline polyglutaminée (PGT) au niveau du centriole mère et avec la péricentrine
(PCNT) dans le PCM attribue à ATF5 un rôle de molécule cruciale dans l’accumulation
de PCM dirigée par le centriole et dans la formation PCM dépendante du centriole.
La déplétion en ATF5 bloque l’accumulation en PCM au niveau du centrosome, et
cause la fragmentation des centrioles, menant à la formation du fuseau
mitotique multipolaire et à l’instabilité génomique. Ces données montrent qu’ATF5
est une protéine structurelle essentielle requise pour les interactions entre
le centriole mère et le PCM. Bhanupriya Madarampalli et al, dans Cell,
publication en ligne en avant-première, 23 juillet 2015
jeudi 23 juillet 2015
#thelancet #apolipoprotéinea #lipoprotéinea #antisens Thérapie antisens ciblant l’apolipoprotéine(a) : étude de phase 1 randomisée, en double – aveugle contrôlée par placebo
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| Source iconographique: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pathol01/naiyo_apo_a.html |
La lipoprotéine(a) (Lp[a])
représente un facteur de risque de maladie cardiovasculaire et de sténose
valvulaire aortique. Il n’existe à ce jour aucun traitement efficace permettant
d’abaisser la Lp(a) plasmatique. Nous avons étudié l’innocuité, la
pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’ISIS-APO(a)Rx, un
médicament antisens de deuxième génération visant à diminuer la synthèse d’apolipoprotéine(a) (apo[a]) dans le foie.
Dans cette étude randomisée
de phase 1, en double aveugle contrôlée par placebo mise en œuvre à la l’Unité
de Recherche Clinique en Pharmacologie PAREXEL (Harrow, Middlesex, Royaume -
Uni), nous avons dépisté des adultes âgés de 18 à 65 ans, présentant un Indice
de Masse Corporelle (IMC) inférieur à 32.0 mg/m2, et une
concentration en Lp(a) de 25 nmpol/L (100 mg/L) ou plus. À l’aide d’une technique
de randomisation, nous avons réparti de manière aléatoire les participants afin
qu’ils reçoivent [une injection unique de ISIS-APO(a)Rx par voie sous-cutanée
(50 mg, 100 mg, 200 mg, ou 400 mg) ou le placebo (3:1) au cours de la période
monodose de l’étude] ou [six injections de ISIS-APO(a)Rx (100 mg,
200 mg, ou 300 mg, pour une exposition totale réalisée de 600 mg, 1200 mg,
ou 1600 mg respectivement de médicament à l’étude) ou le placebo (4:1)] pendant
une période de 4 semaines, au cours de la période multi-dose de l’étude. Ni les
participants, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès
au tableau de randomisation, excepté le pharmacien ayant préparé ISIS-APO(a)Rx
et le placebo. Le critère principal de mesure d’efficacité était le pourcentage
de changement de concentration en Lp(a) par rapport à la ligne de base, à 30
jours dans les cohortes monodoses et à 36 jours dans les cohortes multi-doses.
L’innocuité et la tolérance était évaluées une semaine après administration de la
dernière dose, et incluait la détermination de l’incidence, de la sévérité, et
des doses administrées liées aux événements indésirables relevés et aux
changements en termes de variables de laboratoire incluant profil lipidique,
hématologie de routine, chimie sanguine, analyses d’urine, coagulation et
variables complémentaires. Les autres mesures effectuées comprenaient signes
vitaux, examen physique, et électrocardiogramme à 12 dérivations. (…).
Entre le 27 février 2013 et
le 15 juillet 2013, 47 (23%) des 206 volontaires dépistés ont été répartis de
manière aléatoire pour recevoir ISIS-APO(a)Rx
en dose unique ou en multi-dose en concentration croissante ou le placebo. Dans
l’étude à dose unique, nous avons réparti 3 participants pour recevoir 50 mg d’ISIS-APO(a)Rx 3 participants pour recevoir 100 mg d’ISIS-APO(a)Rx, 3 participants pour recevoir 200 mg d’ISIS-APO(a)Rx, 3 participants pour recevoir 400 mg d’ISIS-APO(a)Rx, et 4 participants pour recevoir le placebo. Tous
les 16 participants ont reçu la totalité du traitement et participé au suivi de
l’étude jusqu’à son terme, et ont ce faisant été inclus dans les analyses de
pharmacodynamique, de pharmacocinétique et d’innocuité.
En ce qui concerne la partie
multidose de l’étude, nous avons réparti 8 participants pour recevoir six doses
de 100 mg d’ISIS-APO(a)Rx, 9
participants pour recevoir six doses de 200 mg d’ISIS-APO(a)Rx, 8 participants pour recevoir six doses de 300 mg d’ISIS-APO(a)Rx, et 6 participants pour recevoir six doses de
placebo. Alors que l’administration à dose unique d’ISIS-APO(a)Rx (50-400 mg) n’a pas provoqué de diminution des
concentrations en Lp(a) au jour 30, six doses d’ISIS-APO(a)Rx
(100-300 mg) ont eu pour résultat une diminution dose-dépendante moyenne des
concentrations en Lp(a) par rapport à la ligne de base de 39.6% dans le groupe
100 mg (p=0.005), de 59.0% dans le groupe 200 mg (p=0.001), et de 77.8% dans le groupe
300 mg (p=0.001). Des diminutions
similaires ont été observées en termes de phospholipides oxydés associés à l’apolipoprotéine
B-100 et l’apolipoprotéine(a). L’événement indésirable le plus fréquemment observé
était réaction modérée au site injection.
ISIS-APO(a)Rx a eu pour résultat une réduction nette, dose-dépendante
et sélective en Lp(a) plasmatique. Les profils d’innocuité et de tolérance encouragent
à la poursuite du développement clinique d’ISIS-APO(a)Rx comme médicament à potentiel thérapeutique visant à
réduire le risque de maladie cardiovasculaire et de sténose valvulaire aortique
chez des patients présentant des concentrations élevées en Lp(a). Prof Sotirios
Tsimikas, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première,
22 juillet 2015
Financement : Isis
Pharmaceuticals.
mercredi 22 juillet 2015
#thelancetpsychiatry #TDAH #enfant #blessuretraumatique #médicament Effets des médicaments sur les risques de blessures traumatiques chez les enfants atteints de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité: étude prospective de cohorte
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| Source iconographique*: http://www.afped.ca/contentDocuments/TDAH%20livre%20a%20colorier.pdf *le lien ci-dessus permet d'accéder au téléchargement de la brochure |
Les blessures traumatiques représentent le fardeau de maladie le plus
important et la cause de décès la plus fréquente chez les enfants. Le trouble déficitaire
de l’attention avec hyperactivité (TDAH) est associé à une mortalité plus
importante, les accidents étant la cause la plus commune de décès dans le TDAH.
Cependant, l’effet d’un traitement pharmacologique sur le risque de blessures
traumatiques chez les enfants et adolescents atteints de TDAH reste inconnu.
À l’aide des registres nationaux du
Danemark, nous avons suivi une cohorte de 710 120 sujets, incluant 4 557
sujets diagnostiqués TDAH avant l’âge de dix ans. À l’aide d’un schéma d’étude
quasi expérimental basé sur écarts dans les différences, nous avons estimé les
ratios de probabilité -odds ratios dans
le texte- (ORs) des blessures traumatiques, ainsi que le changement moyen en
matière de prévalence des taux de blessures traumatiques et d’admissions en
service des urgences avant et après traitement, en comparaison d’enfants du
même âge atteints de TDAH ne recevant pas de traitement - constituant ce
faisant le groupe de sujets appariés de contrôle -.
Selon la présente étude, les enfants atteints de TDAH étaient plus susceptibles de subir des blessures
traumatiques, en comparaison avec des enfants non atteints de TDAH à l’âge de dix
ans (OR ajusté = 1.29, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.22-1.37) et à l’âge
de 12 ans (OR ajusté = 1.30, 1.23-1.37). De l’âge de 5 ans à l’âge de dix ans,
la prévalence des blessures traumatiques chez les enfants atteints de TDAH qui
étaient traités avec des médicaments contre le TDAH a diminué, passant de 19% à
14%, en comparaison d’une prévalence de 17% chez les enfants atteints de TDAH
ne recevant pas de traitement. Ce résultat a conduit à l’obtention d’écarts ajustés
entre les différences dans la diminution de la prévalence des blessures
traumatiques de 31.5% (8.2-54.8) à l’âge de dix ans et de 43.5% (18.1-69.0) à l’âge
de 12 ans due au traitement. Le traitement pharmacologique de la maladie a
également permis de diminuer la prévalence des admissions en service des
urgences à l’âge de dix ans (28,2%, 6.3-50.1) et à l’âge de 12 ans (45.7%,
25.8-65.7).
Les enfants atteints de TDAH présentent un risque accru de blessures
traumatiques, en comparaison des autres enfants. Les traitements à l’aide de
médicaments anti-TDAH ont réduit le risque de blessure traumatique jusqu’à 43%
et d'admission en service des urgences jusqu’à 45% chez les enfants atteints
de TDAH. En prenant en considération les résultats présents et les résultats
précédemment obtenus relatifs aux accidents liés aux décès chez les enfants atteints de TDAH, ces
résultats représentent des données d’importance majeure en matière de santé
publique. Dr Søren Dalsgaard, PhD, et
al, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première, 21
juillet 2015
Financement : The Lundbeck Foundation, the Danish Council for
Independent Research, Centre For Integrated Register-based Research at Aarhus
University, the Region of Southern Denmark Research Foundation, and Wørzner's
Foundation.
mardi 21 juillet 2015
#trendsinbiochemicalsciences #cellule #génome #réplication #ADN #télomères #protéines #shelterine Réplication et télomères : une fin en soi ?
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Les extrémités des chromosomes, appelées télomères, se raccourcissent à
chaque cycle de réplication de l’ADN qui accompagne chaque division cellulaire.
Julien Soudet et ses collègues ont découvert le mécanisme détaillé qui mène à
ce raccourcissement tout en définissant les paramètres qui régissent le taux de
raccourcissement. En effet, parce que les télomères ont une structure
asymétrique, une extrémité 3’ sortante, leur réplication aboutit à la synthèse
d’une molécule identique à la parentale (brin indirect) et une molécule
raccourcie (brin direct). Des maturations additionnelles de cette dernière
régénèrent la structure asymétrique originale. Ainsi, le taux de
raccourcissement est égal à la moitié de la région simple brin télomérique.
Lorsque les télomères atteignent une taille critique, les cellules s’arrêtent
de proliférer et entrent en sénescence. Chez l’homme, ce phénomène a lieu dans
la plupart des cellules somatiques et constitue une voie majeure de suppression
de tumeurs. Cette découverte faite avec des cellules de levure permet donc de
mieux comprendre comment ces voies sont régulées.
© Teixeira/CNRS
Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2014/m-teixiera.html
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La
réplication appropriée de l'ADN des télomères à l’extrémité des chromosomes est
indispensable à la préservation de l’intégrité du génome. Toutefois, les
télomères représentent des défis à relever pour la machinerie de
réplication, comme par exemple leur nature répétitive et hétérochromatique,
leur propension à former des structures non-Watson et Crick, ainsi que le fait
qu’ils ne soient pas transcrits. De nombreuses protéines liées aux télomères
sont requises pour permettre la progression de la fourchette de réplication le
long de l’ADN du télomère. En particulier, la shelterine joue un rôle crucial
dans la régulation de la longueur des télomères, dans la protection des
télomères contre la dégradation par les nucléases, dans le contrôle de la réponse
aux dommages de l’ADN au niveau des télomères, et dans le recrutement des
facteurs associés requis pour le traitement de l’ADN et sa réplication. Dans
cette revue de littérature, nous discutons des récentes découvertes relatives
aux fonctions télomère-spécifiques chez les mammifères et aux protéines
associées aux télomères, facilitatrices de la réplication adéquate des
télomères. Paula Martinez et Maria A. Blasco et al, dans Trends in Biochemical
Sciences, publication en ligne en avant-première,15 juillet 2015
lundi 20 juillet 2015
#thelancetinfectiousdiseases #Ebola #ZMAb #favipiravir Caractéristiques cliniques et cinétique virale d’un patient atteint par le virus Ebola et guéri rapidement : étude de cas
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| Cas confirmés et probables de maladie à virus Ebola en date du 20 octobre 2014 en Afrique de l'Ouest. On remarquera que la Sierra Leone est le pays le plus touché de la région, à la fois en termes de cas récents (21 jours et moins) et de cas totaux. Source iconographique: http://www.who.int/csr/disease/ebola/ebola-geographic-map-20-oct-2014.png?ua=1 |
Une description détaillée de cinétique virale, de la durée d’excrétion du
virus, du développement du virus dans différentes parties du corps, est
recommandée afin de comprendre la pathogénèse du virus Ebola. Les patients
atteints d’infections par le virus Ebola admis dans des hôpitaux universitaires
fournissent une occasion unique d’investigations poussées sur le plan
virologique. Nous décrivons ici le suivi clinique, biologique et virologique
d’un cas de maladie à virus Ebola.
Un médecin de 43 ans, qui a contracté une infection à virus Ebola au Sierra
Leone en date du 16 novembre 2014 (jour1) ; a été transporté par avion aux
Hôpitaux Universitaires de Genève, Suisse, le 5ème jour suivant le
déclenchement de la maladie. Le patient a reçu un traitement antiviral
expérimental avec des anticorps monoclonaux (ZMAb) et favipiravir. Nous avons suivi
la cinétique de la charge virale quotidiennement, estimé la clairance virale,
calculé la demi-vie du virus dans le plasma, et analysé la séquence du génome
viral par séquençage à haut débit, en complément des signes cliniques et
biologiques.
Le patient s’est rétabli rapidement, malgré une charge virale initiale
élevée (environ 1x107 copies d’ARN viral après le début d’un épisode
de fièvre). Nous avons noté une disparition de la charge virale en deux phases.
La demi-vie du virus a diminué ; passant de 26 h à 9.5 h après le
traitement antiviral expérimental. En comparaison de la séquence de consensus
du 18 juin 2014, l’isolat responsable de l’infection de ce patient a présenté seulement cinq substitutions
nucléotidiques synonymes sur le génome entier (4901A→C, 7837C→T,
8712A→G, 9947T→C, 16201T→C) malgré cinq mois de transmission
interhumaine.
Cette étude met
l’accent sur l’importance des investigations en matière virologique dans la
totale compréhension de l’évolution de la maladie à virus Ebola et de
l’adaptation du virus. Quant à savoir si la disparition progressive du virus
est due aux seuls effets de la réponse immunitaire, à un bénéfice additionnel
du traitement antiviral ou à une combinaison des deux, cette question reste à
élucider. Une analyse virologique poussée, ansi que des essais cliniques
randomisés contrôlés sont nécessaires avant qu’une conclusion sur l’effet
potentiel du traitement antiviral puisse être tirée. Manuel Schibler, MD, et
al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en
avant-première, 19 Juin 2015
Financement : Hôpitaux Universitaires de Genève, Office fédéral de la santé
publique (OFSP), Agence suisse pour le développement et la coopération, Fonds
National Suisse de la Recherche Scientifique (FNRS)
vendredi 17 juillet 2015
#thelancetpsychiatry #vétérans #ancienscombattants #dépression #psychothérapie #télémédecine Psychothérapie par télémédecine comme traitement de la dépression chez les anciens combattants âgés : essai de non-infériorité randomisé et ouvert
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| Photographie d'archives de soldats américains lors de la guerre du Vietnam, en 1967. Source iconographique et légendaire: http://www.lemonde.fr/ameriques/article/2014/09/04/le-stress-post-traumatique-reconnu-pour-des-veterans-du-vietnam_4481443_3222.html |
Beaucoup d’adultes âgés atteints de dépression majeure, en particulier les
anciens combattants, n’ont pas accès aux traitements par psychothérapie fondée
sur des preuves. La télémédecine pourrait améliorer l’accès aux meilleures
pratiques en matière de soins chez les adultes âgés qui ont des difficultés à
se déplacer. Notre but était de mettre au point une thérapie d’activation
comportementale prodiguée par le truchement de la télémédecine, non-inférieure
à une thérapie prodiguée en face à face, chez des anciens combattants âgés, de
sexe masculin pour la plupart.
Dans cet essai de non-infériorité, randomisé et contrôlé en ouvert, nous
avons recruté des anciens combattants (âgés de 58 ans et plus) satisfaisant aux
critères du DSM-IV évalués chez les sujets présentant des troubles dépressifs
majeurs, hospitalisés au Centre d’Affaires Médicales des Vétérans Ralph H
Johnson et dans quatre cliniques ambulatoires communautaires associées situées
aux USA. Nous avons exclu les patients ouvertement psychotiques ou présentant
des démences, les sujets à tendance suicidaire, ainsi que les sujets présentant
des problèmes de dépendance. Le coordinateur de l’étude a réparti les participants
retenus (1:1 ; blocs de 2 à 6 sujets ; stratifiés en fonction des
origines ethniques ; avec séquence de randomisation générée par ordinateur
par RGK) et les a soumis à 8 sessions de thérapie d’activation comportementale pour
traitement de la dépression, soit
par le truchement de la télémédecine, soit
en face à face. Le critère principal d’évaluation était la réponse au
traitement selon l’échelle de dépression gériatrique (EDG) et selon l’Inventaire
de dépression de Beck (IDB ; défini par une réduction des symptômes à 12 mois
de suivi après la ligne de base), dans la population per protocole (à savoir
les patients ayant participé jusqu’au bout à au moins quatre sessions de
traitement et chez qui toutes les mesures relatives aux effets du traitement
avaient été effectuées). (…). La marge de non-infériorité était de 15%. (…).
Entre le 1er avril 2007 et le 31 juillet 2011, nous avons
dépisté 780 patients, et le coordinateur de l’étude a réparti de manière
aléatoire les patients retenus soit dans le groupe recevant la thérapie par
télémédecine (120 patients [50%]) soit dans le groupe recevant la thérapie en
face à face (121 patients [50%]). Nous avons inclus 100 (83%) patients du
groupe thérapie par télémédecine et 104 (86%) patients du groupe thérapie en
face à face dans l’analyse per protocole. La réponse au traitement selon EDG n’a
pas montré de différence significative entre les groupes télémédecine (22
[22.45%, Intervalle de Confiance -IC- 90% 15.52-29.38] patients) et face à face
(21 [20.39%, IC 90% 13.86-26.92]), avec une différence absolue de 2.06% (IC 90%
de -7.46 à 11.58). De la même manière, la réponse selon IDB n’a pas montré de
différence significative entre les groupes (télémédecine 19 [24.05%, IC 90%
16.14-31.96] patients ; face à face 19 [23.17%, IC 90% 15.51-30.83]), avec
une différence absolue de 0.88% (IC 90% de -10.13 à 11.89). La réponse à l’interview
clinique structurée pour le DSM-IV, version clinique, n’a également pas montré
de différence significative (39 [43.33%, IC 90% 34.74-51.93] patients dans le
groupe télémédecine et 46 [48.42%, IC 90% 39.99-56.85] dans le groupe face à
face), avec une différence de -5.09% (de -17.13 à 6.95 ; p=0.487). Les résultats d’analyse sur
population en intention de traiter ont révélé les mêmes schémas de réponse. Les
analyses combinées ont montré en outre qu’il n’existait pas de différences d’évaluation
de l’orientation des réponses aux traitements entre évaluation EDG et
évaluation IBD. Les critères de non-infériorité ont été satisfaits. Aucun
événement indésirable n’a été relevé au cours de cette étude.
La psychothérapie prodiguée par télémédecine chez les adultes âgés atteints
de dépression majeure n’est pas inférieure au traitement en face à face. Ce
résultat montre qu’une psychothérapie fondée sur les preuves peut être
prodiguée, sans modification, par télémédecine dans le cadre d’une
hospitalisation à domicile, et que cette méthode peur être utilisée pour
contourner la barrière de la distance quant aux soins prodigués chez les
adultes hospitalisés à domicile. Prof Leonard E Egede, MD, et al, dans The
Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première, 16 juillet 2015
Financement : US Department of Veterans Affairs
jeudi 16 juillet 2015
#thelancet #animauxpollinisateurs #nutritionhumaine #santéglobale Effets de la diminution du nombre de animaux pollinisateurs sur la nutrition humaine et la santé globale : analyse par modélisation
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Dans un rapport du 10 mars 2011, le PNUE* revient sur
les menaces qui pèsent sur les insectes pollinisateurs au premier rang desquels
figure les abeilles. L'ONU craint pour la sécurité alimentaire des populations
et en appelle aux gouvernements.
Source iconographique et légendaire: http://www.actu-environnement.com/ae/news/rapport-pnue-declin-abeille-12127.php4
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La diminution anthropique des animaux pollinisateurs et les effets associés
sur la nutrition humaine sont une croissante préoccupation. Nous avons
quantifié les effets sur la nutrition et la santé, associés à une diminution de
la diminution de la prise de nourriture pollinisateur - dépendante sur les
populations humaines dans le monde.
Nous avons constitué une base de données concernant l’apport de 224 types
de nutriments dans 156 pays. Nous avons quantifié la composition des nutriments
et la dépendance des pollinisateurs vis-à-vis de la nourriture disponible pour
estimer l’amplitude des réductions possibles en micronutriments et des prises
de nourriture pour différentes populations au niveau national, tout en
maintenant constante la prise alimentaire en termes de calories ingérées - avec
des produits alimentaires de base en guise de nourriture de remplacement. Nous
avons estimé les changements pollinisateur-dépendants dans les populations
déficientes en micronutriments par l’estimation pondérée par rapport à la
population de la moyenne des besoins et par la méthode des seuils observés. Nous
avons estimé les fardeaux dus aux maladies non contagieuses, aux maladies contagieuses,
et aux maladies liées à la malnutrition à l’aide du dispositif d’évaluation comparative
des risques dus à la charge mondiale de morbidité générale en 2010.
Avec l’hypothèse de la disparition complète des pollinisateurs, 71 millions
de personnes (Intervalle de Confiance -IC- 95% 41-262) vivant dans des contrées
à faibles revenus pourraient devenir déficients en vitamine A, et 2.2 milliards
(1.2-2.5) d’individus supplémentaires, dont la consommation se situe déjà au-dessous
du bolus requis, pourraient subir une nouvelle diminution des apports en vitamine
A. On estime à 173 millions (134-225) et 1.23 milliard d’individus
respectivement, concernés un défaut d'apport en folate selon ce même schéma. Une diminution de 100% en services rendus par
les pollinisateurs pourrait provoquer la réduction de la production en fruits
de 22.9% (19.5-26.1), en légumes de
16.3% (15.1-17.7), en noix et en graines de 22.1% (17.7-26.4), avec une
hétérogénéité par pays significative. Au total, ces changements en matière
nutritionnelle pourraient provoquer une augmentation de la mortalité globale
annuelle due aux maladies non-contagieuses et aux maladies liées à la
malnutrition de 1.42 million (1.38-1.48) et années de vie corrigées du facteur
invalidité (DALYs) de 27.0 millions (25.8-29.1), une augmentation de 2.7% des décès et de 1.1% des DALYs. Une diminution de 50% des services en matière de
pollinisation pourrait être associée à 700 000 décès annuels additionnels
et de 12.2 millions DALYs.
La diminution des animaux pollinisateurs pourrait provoquer un fardeau
supplémentaire significatif en termes de maladies non contagieuses et de
déficiences en micronutriments. Matthew R Smith, PhD, et al, dans The Lancet,
publication en ligne en avant-première, 15 juillet 2015
Financement : Winslow Foundation, Bill & Melinda Gates
Foundation.
mercredi 15 juillet 2015
#thelancetinfectiousdiseases #hépatiteC #géntoype4 #ledipasvir #sofosbuvir Ledipasvir et sofosbuvir pour le traitement de l’hépatite virale C de génotype 4 : étude de phase 2a monocentrique ouverte de preuve de concept
 |
| Répartition géographique des génotypes du VHC dans le monde. Source iconographique et légendaire: http://hepatoweb.com/hepatite-C-virus.php |
Jusqu’à 13% des infections au virus de l’hépatite C (VHC) sont causées par
un VHC de génotype 4 dans le monde, avec une prédominance dans les pays à
faibles revenus du Moyen – Orient et d’Afrique. Pour ce qui est des patients
atteints de VHC de génotype 1, la combinaison ledipasvir - sofosbuvir s’est
montrée très efficace pour ce qui est de la guérison d’une proportion
importante de patients avec une excellente tolérance, mais ce régime de
traitement n’a pas encore été évalué chez les patients atteints d’infection
chronique à VHC de génotype 4. Nous avons étudié l’efficacité, la sécurité
et la tolérance à l’administration d’une thérapie combinée ledipasvir -
sofosbuvir chez des patients atteints d’infection chronique à VHC de génotype
4.
Dans cette étude de phase 2a monocentrique ouverte, des patients atteints
de d’infection à VHC de génotype 4 qui n’avaient pas encore reçu de traitement
ou qui avaient précédemment reçu de l’interferon (patients VIH-négatifs), ont
été recrutés de manière séquentielle au Centre d’Investigation Clinique du
National Institutes of Health de Bethesda, MD, USA. Nous avons donné aux
patients ledipasvir (90 mg) + sofosbuvir (400 mg) sous conditionnement unique
(un seul comprimé) une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère principal
d’efficacité était l’obtention d’une réponse virale soutenue à 12 semaines
(SVR12), avec pour mesure indicatrice la proportion de patients présentant des
concentrations d’ARN de VHC inférieures à la limite de détection de l’essai (Test VHC COBAS TaqMan, version 1.0, 43 IU/mL). Le critère principal de sécurité d’essai
était la fréquence et la sévérité des événements indésirables relevés. Nous
avons effectué nos analyses sur la population en intention de traiter. (…).
Entre le 16 septembre 2013 et le 2 novembre 2014, nous avons recruté 21
patients. 20 (95%) des 21 patients ont pris leur traitement jusqu’au bout et
atteint le SVR12 (Intervalle de Confiance -IC- 95% 76-100), dont sept patients
atteints de cirrhose. L’un des patients n’a pas adhéré au traitement et
a été sorti d’étude ; il a toutefois été inclus dans la population en
intention de traiter. Aucun patient n’a interrompu le traitement du fait d’événements
indésirables et aucun événement indésirable de grade 3 ou de grade 4 n’est
survenu du fait des médicaments à l’étude. Les événements indésirables les plus
communément rencontrés étaient diarrhée (deux patients), fatigue (trois
patients), nausée (deux patients), et infection des voies respiratoires
supérieures (deux patients).
Le traitement à base de ledipasvir + sofosbuvir pendant 12 semaines a été
bien toléré par les patients atteints d’infections à VHC de génotype 4, et a eu
pour résultat une réponse à SVR atteinte à 100% chez tous les patients ayant
reçu le médicament pendant 12 semaines, abstraction faite de tout traitement préalable, ou fibrose hépatite sous-jacente. Il s’agit du premier rapport faisant état d’un
traitement par administration per os d’un comprimé unique, sans interféron et
sans ribavirine chez des patients atteints d’infection à VHC de génotype 4.
Anita Kohli, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en
ligne en avant-première, 14 juillet 2015
Financement : NIAID, National
Cancer Institute et Clinical Center Intramural Program. Cette étude a été en
partie financée en vertu d’un accord de recherche et développement entre le NIH
et Gilead Sciences.
mercredi 8 juillet 2015
Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales: du 8 juillet au 14 juillet 2015 inclus
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| Evolution des dépenses en publicité des Industries de Santé et du Médicament aux Etats - Unis entre 2011 - 2016 On note une augmentation régulière desdites dépenses; même si la courbe du taux de croissance des dépenses publicitaires redescend pour arriver à un plateau bas. Source iconographique: http://pharmamkting.blogspot.co.uk/2012/06/bogus-predictions-of-pharma-industry.html |
mardi 7 juillet 2015
#trendsinendocrinologyandmetabolism #AMPK #ischémiecardiaque: capteur d’énergie et mécanisme de survie du cœur lors d’une ischémie
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| L'ischémie myocardique survient lorsque le flux sanguin vers le muscle cardiaque est diminué par une obstruction partielle ou complète des artères de votre coeur (artères coronaires). La diminution du débit sanguin réduit l'approvisionnement en oxygène de votre coeur. Source iconographique et légendaire: http://cliniquemedecine.com/lischemie-myocardique.html |
La protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est un régulateur critique du
métabolisme cellulaire et joue un rôle important dans le diabète, le cancer, et
les maladies vasculaires. Au niveau du cœur, l’activation de l’AMPK est une
composante essentielle de la réponse adaptative au stress du cardiomyocite
survenant lors d’une ischémie cardiaque. Au cours d’une lésion d’ischémie-reperfusion,
l’activation d’AMPK module le métabolisme du glucose et des acides gras, la
fonction mitochondriale, le stress du réticulum endoplasmique (RE), l’autophagie,
ainsi que l’apoptose. L’activation pharmacologique de l’AMPK protège de la
nécrose du myocarde et de la dysfonction contractile au cours d’une
ischémie-reperfusion et représente potentiellement une stratégie protectrice
pour le traitement de l’infarctus du myocarde. Cette revue de littérature
discute des mécanismes nouveaux de l’activation d’AMPK dans le cœur atteint d'ischémie,
du rôle de l’activation de l’AMPK endogène lors d’une ischémie, et des
applications thérapeutiques potentielles pour ce qui est des thérapies AMPK-dirigées.
Dake
QI, Lawrence H. Young, dans Trends in Endocrinology & Metabolism,
publication en ligne en avant-première, 6 juillet 2015
Source : Science Direct /
Traduction et adaptation : NZ
lundi 6 juillet 2015
#thelancetoncology #carcinomesquameuxdupoumon #afatinib #erlotinib Afatinib versus erlotinib comme traitement de seconde ligne de patients atteints de carcinome squameux du poumon* (LUX-Lung 8) : essai de phase 3 ouvert randomisé et contrôlé
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| Carcinome à cellules squameuses du poumon colorés avec le cocktail p63 (DAB) + TRIM 29 (FR) Source iconographique et légendaire: http://www.mediteservice.ch/html/fr/biocare_antikoerper_p_fr.php |
Il existe un besoin majeur non satisfait en termes de traitements de
patients atteints de carcinome squameux du poumon. L’essai LUX-Lung 8 avait
pour but de comparer afatinib (un bloqueur irréversible de la famille ErbB)
avec erlotinib (un inhibiteur irréversible de la tyrosine kinase de l’EGFR),
comme traitement de seconde ligne chez des patients atteints de carcinome
squameux du poumon avancé.
Nous avons effectué cet essai de phase 3 ouvert randomisé et contrôlé dans
183 centres de traitement du cancer situés dans 23 pays dans le monde. Nous
avons recruté des adultes atteints de carcinome squameux du poumon de stade
IIIB ou IV, dont la maladie avait progressé après avoir reçu au moins 4 cycles
de chimiothérapie à base de platine. Les participants ont été répartis de
manière aléatoire (1:1) pour recevoir afatinib (40 mg/jour) ou erlotinib (150 mg/jour) jusqu’à
progression de la maladie. La
randomisation a été réalisée de manière centralisée à l’aide d’un système vocal
ou internet de réponse interactive, et stratifiée en fonction de l’origine
ethnique (patient originaire de l’est asiatique ou patient non originaire de l’est
asiatique). Les cliniciens et les patients avaient accès au tableau de
randomisation de l’étude. Le critère principal était la survie sans progression
de la maladie, évalué par un comité d’experts indépendant, sur population en
intention de traiter. Le critère secondaire de l’étude était la survie globale.
(…).
795 patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire (398 pour
recevoir afatinib et 397 pour recevoir
erlotinib). La durée médiane de suivi au moment de l’analyse primaire de la
survie sans progression de la maladie était de 6.7 mois (Intervalle
Interquartile -IQR- 3.1-10.2) ; le recrutement n’étant pas achevé à ce
moment-là.
La survie sans progression de la maladie -lors de l’analyse primaire- était
significativement plus longue chez les patients sous afatinib que chez les
patients sous erlotinib (médiane de survie sans progression: 2.4 mois [Intervalle
de Confiance -IC- 95% 1.9-2.9] versus
1.9 mois [1.9-2.2] ; hazard ratio [HR] 0.82 [IC 95% 0.68-1.00], p=0.0427).
Au moment de l’analyse primaire de la survie globale (durée médiane de
suivi : 18.4 mois [IQR 13.8-22.4]), la survie globale était
significativement plus élevée dans le groupe afatinib que dans le groupe
erlotinib (médiane de survie globale 7.9 mois [IC 95% 7.2-8.7] versus 6.8 mois [5.9-7.8] ; HR 0.81
[IC 95% 0.69-0.95], p=0.0077), de
même que la survie sans progression (médiane : 2.6 mois [IC 95% 2.0-2.9] versus 1.9 mois [1.9-2.1] ; HR 0.81
[IC 95%0.69-0.96], p=0.0103) et le
contrôle de la maladie (201 [51%] patients sur 398 versus 157 [40%] patients sur 397 ; p=0.0020). La proportion de patients présentant une réponse
objective au traitement n’a pas montré de différence significative entre les
groupes (22 [6%] versus 11 [3%] ;
p=0.0551). La régression tumorale
est survenue chez 103 (26%) des 398 patients versus 90
(23%) sur 397 patients.
Les profils d’événements indésirables étaient similaires dans les deux
groupes : 224 (57%) des 392 patients du groupe afatinib versus 227 (57%) du groupe erlotinib ont
présenté des événements indésirables de grade 3 ou plus. Nous avons enregistré
des incidences plus élevées de diarrhées de grade 3 liées au traitement avec
afatinib (39 [10%] versus neuf [2%]),
de stomatite de grade 3 avec afatinib (16 [4%] versus aucune), et d’éruption cutanée ou acné de grade 3 avec
erlotinib (23 [6%] versus 41 [10%]).
Les améliorations significatives de la survie sans progression de la
maladie et de la survie globale avec afatinib - comparé à erlotinib - accompagnées
d’un profil de sécurité d’essai et un mode d’administration per os perçu comme
pratique, suggèrent que l’afatinib pourrait représenter une option de traitement
supplémentaire chez les patients atteints de carcinome pulmonaire squameux. Prof
Jean-Charles Soria et al, publication en ligne en avant-première, 5 juillet
2015
*carcinome squameux du poumon = carcinome à cellules squameuses du poumon
Financement : Boehringer Ingelheim
vendredi 3 juillet 2015
#Cell #macropinocytose #protéines #cancer #mTORC1 #mTOR L’Utilisation de Protéines Extracellulaires comme Nutriments est Supprimée par MTORC1
 |
Contrairement à son activité comme facteur de croissance sous conditions d’abondance
en acides aminés, l’activation de mTORC1 supprime la prolifération lorsque les
cellules dépendent de protéines extracellulaires comme source d’acides aminés.
Plus important encore, l’inhibition de mTORC1 augmente la prolifération
cellulaire en cas d’interruption de l’approvisionnement en acides aminés des
régions tumorales à la vascularisation déficiente, ce qui pourrait avoir en
retour des implications pour l’utilisation d’inhibiteurs mTOR en thérapeutique
du cancer.
|
Bien qu’entourées par divers nutriments, les cellules de mammifère métabolisent
préférentiellement le glucose et les acides aminés libres. Récemment, la
macropinocytose de protéines extracellulaires induite par Ras pouvait réduire la
dépendance à la glutamine extracellulaire, propre aux cellules transformées. Ici,
nous démontrons que la macropinocytose des protéines sert aussi de source d’acides
aminés essentiels. La dégradation lysosomale de protéines extracellulaires
permet la survie cellulaire, induit l’activation de mTORC1, sans en stimuler l’accumulation.
Contrairement à son activité comme facteur de croissance dans des conditions d’abondance
en acides aminés, nous découvrons que l’activation de mTORC1 supprime la
prolifération cellulaire lorsque les cellules dépendent des protéines
extracellulaires lors de conditions déprimées en nutriments et dans certaines
conditions tumorales (…), in vitro.
Ainsi, en empêchant la consommation de protéines extracellulaires comme
nutriments, mTORC1 établit un couplage
entre croissance et disponibilité en acides aminés libres. Ces résultats
pourraient avoir d’importantes implications pour ce qui est de l’utilisation d’inhibiteurs
de mTOR en thérapeutique. Wilhelm Palm et al, dans Cell, publication en ligne
en avant-première, 2 juillet 2015
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct /
Traduction et adaptation: NZ
jeudi 2 juillet 2015
#trendsinendocrinologyandmetabolism #vieillissement #SIRT3 SIRT3 soumet à régulation la progression et le développement les maladies du vieillissement
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| Couple âgé, semblant avoir bien vécu ensemble leur vieillissement Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Successful_aging#/media/File:Costumi_Napoletani_-_Anziani_(Old_People_of_Naples).jpg |
La sirtuine mitochondriale SIRT3 est une protéine déaclyase agissant sur
presque chaque aspect majeur de la biologie mitochondriale, incluant oxydation
des nutriments, génération d’ATP, détoxification des dérivés réactifs de l’oxygène
(DRO), dynamique de la mitochondrie, ainsi que réponse de la protéine dépliée
(RPD). Ce qui est intéressant, c’est que les souris dépourvues de SIRT3 (SIRT3KO),
soit de manière spontanée, soit lorsqu’elles sont croisées avec des modèles de
maladie chez la souris, développent des maladies du vieillissement à un rythme
accéléré, comme le cancer, le syndrome métabolique, les maladies cardiovasculaires,
les maladies dégénératives, et, ainsi, pourraient représenter des modèles
fiables de vieillissement accéléré. Dans cette revue de littérature, nous
discutons des fonctions de SIRT3 dans des voies de signalisation impliquées
dans des maladies du vieillissement ainsi que du processus d’accélération du vieillissement
dû à l’absence de SIRT3. Nous suggérons également que de nouvelles études sur
SIRT3 soient engagées, permettant ce faisant de découvrir de nouvelles voies de
signalisation présidant au processus du vieillissement. Eoin McDonnell et al,
dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en
avant-première, 29 juin 2015
mercredi 1 juillet 2015
#thelancet #helicobacterpylori #vaccination #vaccinrecombinant Efficacité, sécurité, et immunogénécité d’un vaccin oral recombinant contre Helicobacter pylori chez des enfants en Chine : un essai de phase 3, randomisé en double – aveugle et contrôlé par placebo
 |
| Il existe un rapport entre infection à Helicobacter pylori et ulcère gastroduodénal (J. Robin Warren et Barry J. Marshall, 2005) Source iconographique et légendaire: http://www.planetesante.ch/Mag-sante/Ma-sante-au-quotidien/Helicobacter-pylori-et-ulcere-de-l-estomac |
Helicobacter pylori est l’un des pathogènes gastriques le
plus commun, affectant au moins la moitié de la population mondiale ; il
est fortement associé à la gastrite, à l’ulcère peptique, à l’adénome
gastrique, et au lymphome. Notre but était d’évaluer l’efficacité, la sécurité et l’immunogénécité
d’un vaccin recombinant contre H pylori à trois doses administrables per os chez des enfants, en
Chine.
Nous avons effectué cette étude randomisée de phase dans un centre situé
dans la région de Ganyu, Province de Jiangsu, Chine. Des enfants en bonne
santé, âgés de 6 à 15 ans, exempts d’infection à H pylori passée ou présente, ont été répartis de manière aléatoire
(1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation par blocs de dix générée par
ordinateur, pour recevoir le vaccin contre H
pylori ou le placebo. Ni les
participants, ni les accompagnants, ni les investigateurs de l’étude n’avaient
accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’essai
était l’occurrence d’une infection à H
pylori dans l’année suivant la vaccination. Nous avons effectué l’analyse
dans la population per protocole. (…).
Entre le 2 décembre 2004 et le 19 mars 2005, nous avons assigné 4 464 participants
de manière aléatoire au groupe vaccination (n=2232) ou au groupe placebo (n=2232) ; 4 403 (99%) participants
ont accompli le programme de vaccination à trois doses et ont été inclus dans l’analyse
d’efficacité per protocole. Nous avons étendu la période de suivi jusqu’à trois
années supplémentaires. Nous avons enregistré 64 cas d’infection à H pylori au
cours de la première année (14 cas sur 2074.3 personnes-années à risque dans le
groupe vaccination versus 50 cas sur 2089.6 personnes-années à risque dans le
groupe placebo), avec pour résultat une efficacité du vaccin évaluée à
71.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95%
48.2-85.6). 157 (7%) participants du groupe vaccination et 161 (7%)
participants du groupe placebo ont rapporté au moins une réaction (évènement
indésirable). Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez cinq
(<1%) participants du groupe vaccination et sept (<1%) dans le groupe
placebo, aucun n’a été imputé à la vaccination.
Le vaccin oral recombinant contre H
pylori s’est montré efficace, sûr, et immunogène, lorsqu’administré à des
enfants n’ayant jamais été atteints d’infection à H pylori. Ce vaccin pourrait
réduire de manière substantielle l’incidence des infections à H pylori ; cependant, un suivi sur
une période plus longue est nécessaire pour confirmer la protection de ce
vaccin contre les maladies associées à H
pylori. Ming Zeng, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en
avant-première, 30 juin 2015
Financement : Chongqing Kangwei biological Technology
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