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vendredi 5 octobre 2012

Facteurs de risques génétiques liés aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques et sous-types (étude collaborative METASTROKE) : méta-analyse d’études d’association à l’échelle du génome entier

Accident vasculaire cérébral ischémique. IRM et ARM cérébrale à 48 h du début des symptômes (hémiparésie gauche).
A. IRM cérébrale en coupe axiale passant par les noyaux gris centraux en diffusion, avec mise en évidence d'un infarctus sylvien droit (D) et de lésions ischémiques multiples sylviennes gauches (G) superficielles.
B.
ARM TOF en vue coronale. Asymétrie de calibre des artères sylviennes au dépend de l'artère sylvienne droite (D) avec raréfaction des branches sylviennes droites (flèches). Barbieux, Véran, Detante, in La Revue de Médecine Interne Volume 33, Issue 1, January 2012, Pages 35 - 40
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S024886631100498X

Des études d’association à l’échelle du génome entier (GWAS : genome-wide association studies dans le texte) ont été réalisées sur les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, identifiant ce faisant quelques loci associés à la maladie, mais les échantillons étudiés ne comptabilisaient que 3 500 cas ou moins. Nous avons réalisé une collaboration METASTROKE  avec pour but la validation d’études d’association GWAS précédentes et l’identification de nouvelles associations génétiques par le truchement de méta-analyses effectuées sur un ensemble de données GWAS relatives aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques et sous-types.

Nous avons méta-analysé des données provenant de 15 études de cohorte, totalisant 12 389 sujets ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique + 62 004 contrôles ; tous de descendance européenne. Pour les associations propres à l’étude METASTROKE et à significativité évaluée sur génome entier, nous avons réalisé une analyse plus poussée, en introduisant un paramètre supplémentaire d’évaluation: l’effet de la présence de polymorphismes de nucléotide simple (SNPs) dans chaque région associée. La réplication – mise en évidence – de signaux génétiques nouveaux d’identification a été faite sur 13 347 cas et 29 083 contrôles.

Nous avons vérifié les précédentes associations pour les accidents vasculaires cérébraux cardioemboliques à proximité de PITX2 (p=2,8x10-16) et ZFHX3 (p=2,28x10-8), et pour les ischémies de gros vaisseaux à un locus 9p21 (p=3,32x10-5) et HDAC9 (p=2,03x10-12). De plus, nous avons vérifié que toutes les associations étaient sous-type spécifiques. L’analyse conditionnelle dans 3 régions pour lesquelles les associations étaient significatives sur le plan de l’évaluation sur génome entier (PITX2, ZFHX3, et HDAC9) a indiqué que la totalité du signal dans chaque région pouvait correspondre à un risque haplotype - associé. Nous avons aussi identifié 12 nouveaux loci potentiels avec p<5x10-6. Cependant, nous n’avons pas pu produire de réplicas pour ces associations nouvelles, au sein de la réplication de cohorte.

Nos résultats montrent que, malgré les variants génétiques détectés chez des patients avec accident vasculaire ischémique cérébral en comparaison des contrôles, toutes les associations que nous avons pu confirmer étaient spécifiques d’un sous-type d’accident vasculaire. Ce résultat a deux conséquences. Premièrement, il maximise le succès des études génétiques menées relatives aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques, tout en requérant un sous-typage détaillé de l’ischémie. Deuxièmement, ce résultat montre que différents mécanismes pathophysiologiques semblent être associés aux différents sous-types d’ischémies. Matthew Traylor MSc et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 5 October 2012, in press

N.B. : ischaemic stroke = accident vasculaire cérébral ischémique (Traduction à confirmer par les auteurs de l’étude)

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ