#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #dapaglifozine #pédiatrie Efficacité et sécurité de la dapagliflozine chez les enfants et les jeunes adultes atteints de diabète de type 2 : une étude prospective, multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, de phase 3

Les hexagones blancs dans l'image représentent des molécules de glucose, qui sont augmentées dans l'image inférieure. "Les premiers symptômes du diabète sont ceux qui sont le plus étroitement liés à une glycémie élevée et à la libération de glucose dans l'urine (...) [cf www.harmonium-pharma.fr ]. 
Source iconographique:  https://fr.wikipedia.org/wiki/Hyperglycémie

 

Comme il n’existe que peu d'options de traitement pour les jeunes atteints de diabète de type 2, nous avons cherché à évaluer l'efficacité et l'innocuité de la dapagliflozine en tant que traitement d'appoint chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de diabète de type 2 recevant de la metformine, de l'insuline ou les deux.

Cette étude de phase 3 multicentrique, contrôlée par placebo, en double aveugle et randomisée a été menée dans 30 centres de cinq pays (Hongrie, Israël, Mexique, Russie et États-Unis). Les participants âgés de 10 à 24 ans atteints de diabète de type 2 et d'une concentration d'HbA1c de 6,5 à 11 % (48 à 97 mmol/mol) ont été assignés au hasard 1:1 à la dapagliflozine orale 10 mg ou à un placebo pendant 24 semaines en double aveugle, période de traitement qui a ensuite été suivie d'une extension de sécurité en ouvert de 28 semaines au cours de laquelle tous les participants ont reçu de la dapagliflozine. Les participants et le personnel de l'étude étaient masqués et la répartition des participants dans les groupes (placebo ou médicament à l'étude) a été réalisée à l'aide d'un système interactif de réponse Web et vocale. Le critère de jugement principal était les différences entre les groupes en termes de variation de la concentration d'HbA1c entre le départ et 24 semaines (analyse en intention de traiter). Une analyse de sensibilité prédéfinie du résultat principal a également été évaluée dans la population per-protocole, qui ne comprenait que des participants satisfaisant aux critères d’inclusion.

Entre le 22 juin 2016 et le 15 mars 2019, 72 participants (dont 19 [26 %] étaient âgés de 18 à 24 ans) ont été assignés au hasard (39 à la dapagliflozine et 33 au placebo). L'âge moyen était de 16,1 (Ecart-Type [ET] 3,3) ans. Dans l'analyse en intention de traiter, après 24 semaines, la variation moyenne de la concentration d'HbA1c était de -0,25 % (Intervalle de Confiance [IC] 95 % de -0,85 à 0,34 ; -2,7 [de -9,3 à 3,7] mmol/mol) pour la dapagliflozine et 0,50 % (de -0,18 à 1,17 ; 5,5 [de -2,0 à 12,8] mmol/mol) pour le placebo. La différence entre les groupes était de −0,75 % (IC 95 % de −1,65 à 0,15 ; −8,2 [de −18,0 à 1,6] mmol/mol ; p = 0,10). Dans une analyse de sensibilité dans la population per protocole (34 dans le groupe dapagliflozine et 26 dans le groupe placebo) après 24 semaines, la variation moyenne était de −0,51 % (de −1,07 à 0,05 ; −5,6 [de -11,7 à 0,5] mmol/mol) pour la dapagliflozine et 0,62 % (de -0,04 à 1,27 ; 6,8 [de -0,4 à 13,9] mmol/mol) pour le placebo. La différence entre les groupes était de -1·13 % (de -1·99 à -0·26 ; -12·4 [de -21·8 à -2·8] mmol/mol ; p=0·012). Des événements indésirables sont survenus chez 27 (69 %) participants assignés à la dapagliflozine et 19 (58 %) participants assignés au placebo pendant 24 semaines, et chez 29 (74 %) participants ayant reçu de la dapagliflozine pendant 52 semaines. Une hypoglycémie est survenue chez 11 (28 %) participants assignés à la dapagliflozine et six (18 %) participants assignés au placebo qui ont reçu de la dapagliflozine pendant 24 semaines et chez 13 participants (33 %) qui ont reçu de la dapagliflozine pendant 52 semaines ; aucun n'a été considéré comme un événement indésirable grave. Aucun effet indésirable d'acidocétose diabétique n'est survenu.

Le critère principal de modification de la concentration d'HbA1c n'était pas significatif dans l'analyse en intention de traiter des enfants, des adolescents et des jeunes adultes atteints de diabète de type 2 recevant de la dapagliflozine en plus du traitement de référence. Une analyse de sensibilité prédéfinie des participants conformes au protocole a montré une différence significative de concentration d'HbA1c entre les groupes. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié et le risque d'hypoglycémie sévère était faible.  Prof William V Tamborlane, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2022

Financement : AstraZeneca

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #insuffisancerénale #dapaglifozine Effet de la dapagliflozine sur l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2 : une analyse prédéfinie de l'essai DAPA-CKD

 

Appareil à dialyse servant à pallier l'insuffisance rénale chronique.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Insuffisance_r%C3%A9nale_chronique

Les réductions de l'albuminurie sont associées à un risque moindre d'insuffisance rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. La dapagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, a considérablement réduit l'albuminurie chez les patients atteints de diabète de type 2 et ayant une fonction rénale normale ou quasi-normale. On ne sait pas si cet effet persiste chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2. Nous avons évalué les effets de la dapagliflozine sur l'albuminurie chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2 dans l'essai sur la dapagliflozine et la prévention des effets indésirables dans l'essai sur l'insuffisance rénale chronique (DAPA-CKD).

DAPA-CKD était un essai randomisé multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené sur 386 sites situés dans 21 pays. Les patients étaient éligibles pour l'essai s'ils souffraient d'une maladie rénale chronique, définie comme un taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre 25 ml/min pour 1,73 m2 et 75 ml/min pour 1,73 m² et un rapport albumine/créatinine (UACR) entre 200 mg/g et 5000 mg/g (22,6 à 565,6 mg/mmol). Les participants ont été randomisés pour recevoir 10 mg de dapagliflozine (AstraZeneca ; Göteborg, Suède) une fois par jour ou un placebo correspondant, conformément au calendrier de randomisation fixe séquestré, en utilisant des blocs équilibrés pour assurer un rapport approximatif de 1:1. La modification de l'albuminurie était un résultat exploratoire prédéfini de l’essai DAPA-CKD. La régression du stade UACR, définie comme une transition de la macroalbuminurie (≥ 300 mg/g) à la microalbuminurie ou à la normoalbuminurie (< 300 mg/g), et progression du stade UACR, définie comme une transition de moins de 3 000 mg/g à 3 000 mg /g ou plus, étaient des critères d'évaluation discrets supplémentaires.

Entre le 2 février 2017 et le 3 avril 2020, 4304 patients ont été recrutés et assignés au hasard à la dapagliflozine (n=2152) ou au placebo (n=2152). L'UACR médian était de 949 mg/g (Intervalle Interquartile [IQR] de 477 à 1885). Dans l'ensemble, par rapport au placebo, la dapagliflozine a réduit la moyenne géométrique de l'UACR de 29,3 % (IC à 95 % –33,1 à –25,2 ; p<0,0001) ; par rapport au placebo, le traitement par la dapagliflozine a entraîné une variation en pourcentage de la moyenne géométrique de -35,1 % (IC à 95 % -39,4 à -30,6 ; p<0,0001) chez les patients atteints de diabète de type 2 et de -14· 8 % (−22,9 à −5,9 ; p=0,0016) chez les patients sans diabète de type 2 au cours des visites de suivi (P_interaction<0,0001) Parmi 3 860 patients avec une UACR de 300 mg/g ou plus au départ, la dapagliflozine augmentait la probabilité de régression au stade UACR (rapport de risque 1,81, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 1,60 à 2,05). Parmi les 3 820 patients présentant une UACR inférieure à 3 000 mg/g au départ, la dapagliflozine a diminué le risque de progression au stade UACR (0,41, de 0,32 à 0,52). Des réductions plus importantes des UACR au jour 14 pendant le traitement par la dapagliflozine étaient significativement associées à une diminution du DFGe atténué au cours du suivi ultérieur (β par unité logarithmique de changement UACR -3,06, IC 95% de -5,20 à -0,90 ; p=0,0056).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2, la dapagliflozine a significativement réduit l'albuminurie, avec une réduction relative plus importante chez les patients atteints de diabète de type 2. Les effets similaires de la dapagliflozine sur les résultats cliniques chez les patients atteints ou non de diabète de type 2, mais des effets différents sur l'UACR, suggèrent qu'une partie de l'effet protecteur de la dapagliflozine chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique pourrait être médiée par des voies non liées à la réduction de l'albuminurie. Niels Jongs, PhD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 4 octobre 2021

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ