#thelancetoncology #lymphomedumanteau #ibrutinib #rituximab #R-HCVAD Ibrutinib-rituximab suivi de R-HCVAD comme traitement de première ligne pour les jeunes patients (≤ 65 ans) atteints de lymphome à cellules du manteau (WINDOW-1) : un essai de phase 2 à un seul bras

Ganglion lymphatique présentant un lymphome des cellules du manteau
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Mantle_cell_lymphoma

 

L'induction par administration d'ibrutinib et de rituximab offre une opportunité de minimiser l'exposition à la chimiothérapie, car l'utilisation initiale de ces thérapies ciblées pourrait entraîner une rémission sans chimiothérapie et permettre une consolidation avec seulement quatre cycles de chimiothérapie au lieu des huit conventionnels. Notre objectif était de déterminer l'activité et l'innocuité de l'induction par ibrutinib-rituximab suivie d'une chimio-immunothérapie raccourcie (quatre cycles) avec du rituximab plus du cyclophosphamide hyperfractionné, de la vincristine, de la doxorubicine et de la dexaméthasone (R-HCVAD) en alternance avec du méthotrexate-cytarabine chez des patients atteints par un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 monocentrique, à un seul bras, chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau n'ayant pas été traité auparavant. Les patients éligibles étaient âgés de 65 ans ou moins et avaient une bilirubine sérique inférieure à 1,5 mg/dL, une clairance de la créatinine de 30 mL/min ou plus, un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins et une fraction d'éjection cardiaque de 50 %, mesurée par échocardiogramme. Les patients ont reçu 12 cycles d'induction ibrutinib-rituximab (partie A : 560 mg d'ibrutinib par voie orale par jour et rituximab par voie intraveineuse 375 mg/m2 par semaine pendant les 4 premières semaines, puis le jour 1 des cycles 3 à 12). Dès que les patients avaient une réponse complète, quatre cycles de R-HCVAD en alternance avec le méthotrexate-cytarabine (partie B) étaient administrés. S'ils n'avaient pas de réponse complète ou avaient une réponse partielle, les patients recevaient deux cycles de R-HCVAD en alternance avec du méthotrexate-cytarabine suivis d'une réévaluation, jusqu'à un total de huit cycles. Les patients ont été retirés de l'étude s'ils avaient une maladie stable ou une progression au cours du R-HCVAD. Le critère de jugement principal était le taux de réponse global après la partie A. Les analyses ont été menées en intention de traiter.

131 patients ont été recrutés entre le 12 juin 2015 et le 6 décembre 2018. L'âge médian était de 56 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 49–60). 58 (50%) des 117 patients avaient un Ki-67* élevé (≥30%). 129 (98 %, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 95–100) des 131 patients ont eu une réponse globale sur la partie A. Les événements indésirables de grade 3–4 les plus fréquents étaient la lymphocytopénie (19 [14%] sur 131), les éruptions cutanées (16 [12 %]), thrombocytopénie (12 [9 %]), infections (11 [8 %]) et fatigue (dix [8%]) dans la partie A et lymphocytopénie (96 [73%]), leucocytopénie (42 [32%]), thrombocytopénie (40 [30 %]) et neutropénie (26 [20 %]) dans la partie B. Il y a eu un décès pendant l'étude, qui n'a pas été considéré comme lié au traitement.

L'induction par ibrutinib-rituximab dans le traitement de première ligne des jeunes patients atteints de lymphome à cellules du manteau est active et sûre. Cette approche a permis de diminuer le nombre de cycles de chimiothérapie, réduisant ainsi les événements indésirables associés à la chimiothérapie. De nouveaux essais portant sur la prochaine génération d'inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton pourraient éliminer complètement le besoin de chimiothérapie chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau. Prof Michael L Wang, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2022

*Ki67 = marqueur de prolifération (cf Wikipedia)

Financement : Pharmacyclics, Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #lymphomeprimitif #SNC #rituximab Rituximab chez des patients atteints de lymphome primitif du SNC (HOVON 105/ALLG NHL 24) : étude intergroupe de phase 3 randomisée et ouverte

IRM d'un lymphome primitif du SNC; stade T2 (22 août 2007)
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tumor_PrimaryCNSLymphoma_T2.JPG

Le pronostic du lymphome primitif du SNC s’est amélioré grâce à l’utilisation d’une chimiothérapie à base de méthotrexate à haute dose, avec de piètres résultats toutefois.  Le rituximab, un anticorps monoclonal chimérique ciblant les protéines de surface des cellules CD20, produit une activité chez les cellules systémiques CD-20 positives des lymphomes B diffus à grandes cellules, mais son efficacité dans le traitement du lymphome primitif du SNC est inconnue et la faible pénétration de la molécule de rituximab, du fait de sa grande taille, à travers la barrière hémato-encéphalique pourrait limiter son effet. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’effet de l’addition de rituximab au traitement à la chimiothérapie à dose élevée de méthotrexate chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un lymphome primitif du SNC.

Cette étude intergroupe de phase 3, multicentrique, ouverte et randomisée, a été effectuée dans 23 hôpitaux situés aux Pays-Bas, Australie et Nouvelle Zélande. Des patients âgés de 18-70 ans, non-immunodéprimés, atteints d’un lymphome primitif du SNC nouvellement diagnostiqué, ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir une chimiothérapie à base de méthotrexate avec ou sans addition de rituximab par voie intraveineuse. Nous avons utilisé un système web de randomisation par internet avec stratification par centre, âge, statut de rendement ECOG-WHO, avec procédure de minimisation. Toutes les répartitions par groupes ont été effectuées en ouvert ; à la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Tous les patients ont reçu la chimiothérapie d’induction en deux cycles de 28 jours, consistant en l’administration de méthotrexate par voie intraveineuse 3 g par m² aux jours 1 et 15, de carmustine 100 mg par m² par voie intraveineuse au jour 4, de teniposide 100 mg par m² par voie intraveineuse aux jours 2 et 3, et de prednisone 60 mg par m² per os aux jours 1-5, avec (R-MBVP) ou sans (MBVP) rituximab 375 mg par m² par voie intraveineuse aux jours 0, 7, 14, et 21 au cours du cycle un et aux jours 0 et 14 du cycle deux. Les patients présentant une réponse à la fin de la période d’induction ont ensuite reçu de la cytarabine à haute dose et, chez les patients âgés de 60 ans ou moins, une radiothérapie à faible dose du cerveau entier.

Le critère principal était la survie sans évènement, un évènement étant défini par la non-atteinte de la réponse complète, l’atteinte d’une réponse complète non confirmée à la fin du traitement, une progression de la maladie, ou le décès survenant après la réponse ; l’analyse était ajustée en fonction de l’âge et du score de performance. Les patients étaient inclus dans l’analyse selon l’intention de traiter modifiée. (…) L’essai a été clôturé le 27 mai 2016 (…), le suivi des patients se poursuit.

Entre le 3 août 2010 et le 27 mai 2016, nous avons recruté 200 patients (109 hommes et 91 femmes ; d’âge médian 61 ans [Intervalle Interquartile -IQR- 55-67]). 100 patients ont reçu MBVP et 99 patients ont reçu R-MBVP. (…). Après un suivi d’une durée médiane de 32.9 mois (IQR 23.9-51.5), 98 patients ont présenté un événement (51 dans le groupe MBVP et 47 dans le groupe R-MBVP), 79 d’entre eux sont décédés (41 dans le groupe MBVP et 38 dans le groupe R-MBVP). La survie sans évènement à 1 ans était de 49% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 39-58) dans le groupe MBVP (sans rituximab) et de 52% (42-61) dans le groupe R-MBVP (avec rituximab ; hazard ratio 1.00, IC 95% 0.70-1.43, p=0.99). Des événements sont survenus chez 58 (58%) patients du groupe MBVP et chez 63 (64%) patients du groupe R-MBVP, avec des infections (chez 24 [24%] patients recevant MBVP versus 21 [21%] des patients recevant R-MBVP), toxicité hématologique (15 [15%] versus 12 [12%]), et troubles du système nerveux central (dix [10%] versus 15 [15%]); pour ce qui est des évènements les plus fréquemment rencontrés. Des événements indésirables potentiellement mortels ou graves sont survenus chez 12 (12%) patients du groupe MBVP et chez dix (10%) patients du groupe R-MBVP. Cinq (5%) patients du groupe MBVP et trois (3%) patients du groupe R-MBVP sont morts du fait de causes liées aux traitements.

Nous n’avons pas mis en évidence de bénéfice significatif dans l’addition de rituximab à la chimiothérapie composée du cocktail méthotrexate, teniposide et prednisone chez les patients atteints de lymphome primitif du SNC. Ainsi, les résultats de cette étude n’aboutissent pas à encourager la mise en place du rituximab comme composante du traitement du lymphome primitif du SNC. Jacoline E C Bromberg, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2019

Financement : Roche, the Dutch Cancer Society, et Stichting STOPhersentumoren.

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ        

#arthritiscareandresearch #arthritis #chikungunya #methotrexate Le méthotrexate peut être la meilleure option de traitement de l'arthrite chronique du chikungunya

Vue en microscopie électronique de reconstitution du virus Chikungunya
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Emd-5577.jpg

Une revue de littérature systématique récente a examiné toutes les études publiées sur le traitement de l'arthrite chronique du virus chikungunya et a conclu que le méthotrexate peut être une bonne option de traitement, bien que les études soient encore rares et limitées.

Le virus Chikungunya est un virus de la famille des Togaviridae, transmis par les moustiques Aedes, qui provoque une maladie fébrile aiguë chez les humains infectés. Le virus a été isolé pour la première fois lors d'une épidémie, suspectée à l'origine de dengue, en Tanzanie, en 1953. La phase aiguë de la maladie, appelée chikungunya (CHIKF), est caractérisée par une forte fièvre, éruption cutanée, céphalée, polyarthralgie sévère, et la myalgie qui suit une période d'incubation de 5 à 7 jours.

"Chikungunya" signifie "celui qui s'incline" dans la langue Madoke, un dialecte tanzanien. CHIKF peut avoir été présent dans les épidémies périodiques depuis les années 1700 en Afrique, en Asie et dans le nouveau monde. À l'époque moderne, lorsque la maladie a été reconnue en Tanzanie en 1953, l'infection s'est produite à la fois dans un cycle de vie enzootique et dans des foyers locaux en Afrique et en Asie. L'épidémiologie de la fièvre chikungunya a changé au cours d'une épidémie majeure au Kenya en 2004. Suite à l'urbanisation, au surpeuplement, aux voyages et à l'adaptation des vecteurs, le virus chikungunya a commencé à se propager, provoquant des épidémies explosives à grande échelle. L'Europe et l'Océanie s'étendent à plus de 45 pays. En 2013, les premiers cas par transmission autochtone ont été signalées en Amérique.

L'évolution dans le temps de l'arthrite chikungunya est variable. Chez certains patients, l'arthrite inflammatoire débute pendant la phase aiguë du CHIKF et est ininterrompue. Chez d'autres patients, la maladie est biphasique; une maladie aiguë est suivie d'une rémission temporaire des symptômes puis d'une arthrite persistante. Après la phase aiguë, 59% des patients développent des symptômes chroniques, principalement l'arthrite CHIK chronique. Ces patients peuvent souffrir d'arthrite inflammatoire douloureuse et destructrice qui imite souvent l'arthrite rhumatoïde et les troubles connexes. Au cours des récentes épidémies généralisées, l'arthrite CHIK chronique a causé une morbidité importante, une invalidité et, dans certains cas, une destruction articulaire irréversible.

Selon une récente revue systématique, publiée à Arthritis Care & Research, qui a examiné 131 articles sur le traitement de l'arthrite chronique du chikungunya, le traitement optimal des manifestations rhumatismales chroniques de CHIKF représente un défi sans réponse pour les médecins du monde entier et un spectre de traitement les options, y compris les AINS, les corticostéroïdes, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine, le méthotrexate et les agents biologiques, seuls ou en association, ont été envisagés.

Mais en ce qui concerne la phase chronique, les chercheurs ont observé que «l'arthrite chikungunya chronique peut causer des lésions articulaires, l'érosion osseuse et une détérioration de la qualité de vie aussi sévère que la polyarthrite rhumatoïde et les maladies apparentées. En conséquence, on s'intéresse de plus en plus au potentiel des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM), en particulier le méthotrexate, en tant que traitement approprié. Cet agent peut inhiber diverses cytokines pro-inflammatoires, telles que IL-1, IL-6 et TNF-a, et réguler positivement les cytokines anti-inflammatoires.

Le Dr Kennedy Amaral, un rhumatologue brésilien, avec le Dr Robert Schoen et le Dr Ravi Sutaria, de l'Université Yale, ont inclus dans cette revue des études rétrospectives, des études prospectives et des essais contrôlés randomisés utilisant le MTX seul ou en association pour le traitement de l'arthrite chronique CHIKV. Les études identifiées comprenaient quatre études rétrospectives, une étude prospective et une étude clinique randomisée. Trois études ont été menées en France ou dans les territoires français (dont une étude sur l'île de Martinique) et trois en Inde.

Par exemple Dans une étude, qui comprenait 128 patients, quatre sous-types spécifiques d'arthrite ont été observés: réactivation de la douleur musculo-squelettique chronique, fibromyalgie, spondylarthropathie et maladie articulaire chronique symétrique. Parmi ceux atteints d'arthrite inflammatoire qui ont été traités avec le méthotrexate, le DAS28 est passé de 4,8 au départ à 3,3 au mois 5.

Selon le Dr Amaral, «les patients atteints d'arthrite chronique du chikungunya peuvent développer des malformations articulaires, une dépression, une maladie similaire à la polyarthrite rhumatoïde, la fibromyalgie et d'autres syndromes rhumatismaux, ce qui rend le traitement de cette forme d'arthrite une urgence pour la communauté scientifique. provoquer des épidémies sur pratiquement tous les continents où le vecteur de moustiques est présent. "

Selon les auteurs "malgré les données limitées disponibles, notre revue systématique soutient notre conviction que le MTX devrait recevoir une étude plus approfondie pour le traitement de l'arthrite chikungunya chronique. Il y a un besoin d'études prospectives randomisées à plus grande échelle, statistiquement rigoureuses, de la monothérapie au MTX, en utilisant des mesures de résultats quantifiables. Compte tenu de la nature spontanée du chikungunya, même chez les patients souffrant d'arthrite chronique, d'autres études devraient être contrôlées par placebo. En outre, à plus grande échelle, des études soigneusement menées peuvent mieux évaluer la sécurité. Dans les études que nous avons passées en revue, aucun cas de MTX, en tant qu'immunosupresseur, n'a aggravé cette infection virale, mais les données disponibles sont insuffisantes pour exclure cette possibilité. " Dr. J.K. Amaral 

Référence: Amaral, J. K., Sutaria, R., & Schoen, R. T., Arthritis Care & Research, publié en ligne le 23 janvier 2018

Source présent billet de blog: Communication Personnelle de la part du Dr. Kennedy Amaral

Autre source article original: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.23519/abstract

Communication adaptée pour le présent blog: NZ

#thelancet #polyarthriterhumatoïde #tofacitinib #adalimumab #méthotrexate Efficacité et innocuité d’une monothérapie tofacitinib, avec methotrexate, et adalimumab avec methotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ORAL Strategy) : étude comparative de phase 3b/4 en double aveugle, randomisée, contrôlée

La chanteuse française Edith Piaf (1915-1963) souffrait de polyarthrite rhumatoïde
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89dith_Piaf

Le tofacitinib est un inhibiteur de la Janus kinase d’administration per os pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L’essai Stratégie Orale pour la Polyarthrite Rhumatoïde (ORAL Strategy) avait pour but l’évaluation comparative de l’efficacité du tofacitinib en monothérapie, de [tofacitinib + methotrexate], et de [adalimumab + méthotrexate] pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez des patients ayant précédemment présenté une réponse inadéquate au méthotrexate.

ORAL Strategy était un essai comparatif de non-infériorité de phase 3b/4, randomisé et contrôlé effectué chez des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement à base de méthotrexate. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) pour recevoir le tofacitinib per os (5 mg deux fois par jour) en monothérapie, le [tofacitinib per os (5 mg deux fois par jour) + méthotrexate], ou l’[adalimumab par voie sous-cutanée (40 mg une fois toutes les deux semaines) + méthotrexate] dans 194 centres situés dans 25 pays. (…). Le critère principal était la proportion de patients atteignant une réponse d’au moins 50% selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR50) à six mois, dans l’ensemble d’analyse intégral (patients qui avaient été dirigés vers un groupe de manière aléatoire et qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude). La non-infériorité intergroupe était réalisée si la borne inférieure de l’Intervalle de Confiance [IC] 98.34% de la différence entre les comparateurs était supérieure à -13.0%. (…).

1 146 patients ont reçu un traitement (384 ont reçu tofacitinib en monothérapie ; 376 ont reçu un traitement [tofacitinib + méthotrexate] ; et 386 ont reçu un traitement [adalimumab + méthotrexate]). À six mois, la réponse ACR50 était atteinte chez 147 (38%) patients sur les 384 placés sous tofacitinib en monothérapie, 173 (46%) patients sur les 376 placés sous [tofacitinib + méthotrexate], et 169 (44%) patients placés sous [adalimumab + méthotrexate]. La non-infériorité a été déclarée pour le traitement [tofacitinib + méthotrexate] versus le traitement [adalimumab + méthotrexate] (différence 2% [IC 98.34% de -6 à 11] mais pas pour le traitement tofacitinib en monothérapie versus soit [adalimumab + méthotrexate] (-6 [de -14 à 3]) ou [tofacitinib + méthotrexate] (-8 [de -16 à 1]).

Au total, 23 (6%) patients sur les 384 recevant le tofacitinib en monothérapie, 26 (7%) patients sur les 376 recevant le tofacitinib + méthotrexate, et 36 (9%) patients sur les 386 recevant l’adalimumab + méthotrexate ont abandonné leur traitement du fait d’événements indésirables. Deux (1%) patients sur les 384 recevant le tofacitinib en monothérapie sont décédés. Aucun autre événement relevant de l’innocuité n’a été rapporté, quel que soit le traitement administré dans l’étude, sur une période de temps s’étendant jusqu’à un an.

La combinaison [tofacitinib + méthotrexate] était non inférieure à la combinaison [adalimumab + méthotrexate] pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez des patients présentant une réponse indadéquate au méthotrexate, dans cet essai. Le traitement à base de tofacitinib en monothérapie n’a montré aucune non-infériorité, contre aucun des deux traitements combinés de cet essai. Prof Roy Fleischmann, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 juin 2017

Financement : Pfizer Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomecutané #brentuximabvedotin #methotrexate #bexarotene Brentuximab vedotin ou médicament au choix du médecin dans le traitement du lymphome cutané à cellules T CD30-positif (ALCANZA) : essai international multicentrique de phase 3, ouvert et randomisé

Lymphome cutané à cellules T. On en distingue les micro-abcès de Pautrier
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cutaneous_T-cell_lymphoma_-_intermed_mag.jpg

Les lymphomes cutanés à cellules T sont rares, généralement incurables, et associés à une altération de qualité de vie. Les thérapies systémiques existantes ne fournissent que rarement des réponses à la fois fiables et durables. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du brentuximab vedotin versus thérapie conventionnelle chez des patients ayant été précédemment traités pour des lymphomes cutanés à cellules T CD30-positifs.

Dans cet essai  essai international multicentrique de phase 3, ouvert et randomisé, nous avons recruté des patients adultes atteints de mycose fongoïde CD30-positive ou de lymphome anaplasique à grandes cellules qui avaient déjà été traités au préalable. Les patients ont été recrutés dans 52 centres situés dans 13 pays. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) par système vocal interactif centralisé et un système de réponse par internet pour recevoir le brentuximab vedotin par voie intraveineuse, à raison de 1.8 mg/kg une fois toutes les 3 semaines, sur une période de 16 cycles de 3 semaines au maximum - ou un médicament au choix de l'investigateur (methotrexate 5-50 mg per os une fois par semaine ou bexarotene 300 mg/m² une fois par semaine) sur une période de 48 semaines au maximum. Le critère principal de l’étude était la proportion de la population en intention de traiter atteignant une réponse objective globale se maintenant au moins pendant 4 mois, évaluée par un comité d’experts indépendant. Les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 13 août 2012 et me 31 juillet 2015, 131 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire : 66 dans le groupe recevant le brentuximab vedotin et 65 dans le groupe recevant le médicament au choix de l’investigateur ; 128 patients ont subi les analyses sur population en intention de traiter (64 dans chaque groupe). À la suite de la période médiane de suivi de 22.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 18.4-26.1), la proportion de patients atteignant une réponse globale objective durant au moins 4 mois était de 56.3% (36 patients sur 64) avec le brentuximab vedotin versus 12.5% (huit sur 64) pour les patients recevant le médicament au choix de l’investigateur, résultant en une différence intergroupe de 43.8% (IC 95% 29.1-58.4 ; p<0.0001). Des évènements indésirables de grade 3-4 étaient relevés chez 27 (41%) patients des 66 du groupe brentuximab vedotin et chez 29 (47%) des 62 patients du groupe médicament au choix de l’investigateur. Des neuropathies périphériques ont été relevées chez 44 (67%) des 66 patients du groupe brentuximab vedotin(n=21 grade 2, n=6 grade 3) et quatre (6%) des 62 patients du groupe choix du médicament par l’investigateur. L’un des quatre décès relevés au cours du traitement a été jugé par l’investigateur comme lié au traitement, dans le groupe brentuximab vedotin ; aucun décès non lié au traitement n’a été rapporté dans le groupe choix du médicament par l’investigateur.

Une amélioration significative dans la réponse objective, durant au moins 4 mois, a été notée sous brentuximab vedotin versus choix du médicament par l’investigateur ; à savoir methorexate ou bexarotene.

Financement : Millenium Pharmaceuticas Inc (filiale du Takeda Pharmaceutical Company Ltd), Seattle Genetics Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancet #psoriasis #pédiatrie #adalimumab #methotrexate Efficacité et innocuité de l’adalimumab administré une semaine sur deux versus methotrexate une fois par semaine chez des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques chronique de degré sévère : étude de phase 3 randomisée, en double aveugle

Psoriasis chez un garçon de 15 ans.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Psoriasis_001.jpg

L’adalimumab est indiqué dans le traitement du psoriasis modéré à sévère chez l’adulte. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab administré chez des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques sévère.

Cet essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, effectué sur plusieurs périodes de temps successives, a été réalisé dans 38 cliniques situées dans 13 pays. Des patients - âgés de 4 ans à 18 ans - atteints de psoriasis en plaques sévère n’ayant pas répondu aux traitements topiques, ont été répartis de manière aléatoire à l’aide d’un système interactif de réponse vocale par internet (1:1:1) pour recevoir [l’adalimumab 0.8 mg/kg ou 0.4 mg/kg par voie sous-cutanée à la semaine 0, puis une fois toutes les deux semaines à partir de la semaine 1] ou [le méthotrexate per os une fois par semaine (0.1-0.4 mg/kg)] pendant 16 semaines. 

La randomisation a été stratifiée selon l’historique préalable de l’administration d’un traitement etanercept,par blocs de trois. Les patient répondants ont interrompu leur traitement (sur une durée de 36 semaines au maximum) et re-traités avec l’adalimumab (pendant 16 semaines) si leur pathologie demeurait incontrôlée. Les critères primaires principaux d’efficacité étaient la proportion de patients réalisant une amélioration de 75% au minimum de leur score à d’indice d’étendue et de gravité du psoriasis (PASI75) - à partir de la ligne de base - et pouvant présenter un score d’examen médical global (EMG) clair ou minimal à 16 semaines, comparant adalimumab 0.8 mg/kg avec le méthotrexate. L’analyse d’efficacité a été effectuée sur population en intention de traiter, et l’analyse d’innocuité a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à traiter. (…).

Entre le 14 décembre 2010 et le 5 février 2015, 114 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir adalimumab 0.8 mg/kg (n=38), adalimumab 0.4 mg/kg (n=39) ou le methotrexate (n=37). À la semaine 16, le PSAI75 était atteints chez 22 (58%) des 38 patients du groupe adalimumab 0.8 mg/kg en comparaison des 12 (32%) des 37 patients du groupe methotrexate (p=0.027). 23 (61%) patients sur 38 du groupe adalimumab 0.8 mg/kg et 15 (41%) patients sur 37 du groupe méthotrexate pouvaient présenter un score EMG clair ou minimal (p=0.083).

Dans le groupe adalimumab 0.4 mg/kg, 17 (44%) patients sur 39 ont atteints le PSAI75 et 16 (41%) patients ont présenté un score EMG clair ou minimal.

Les événements indésirables relevés les plus fréquents étaient : infections (17 [45%] sur 38 dans le groupe adalimumab 0.8 mg/kg au cours du traitement initial ; 22 [56%] sur 39 dans le groupe adalimumab 0.4 mg/kg ; 21 [57%] sur 37 dans le groupe methotrexate). Trois événements indésirables graves ont été rapportés, uniquement dans le groupe adalimumab 0.4 mg/kg, ils n’ont pas été jugés reliés au médicament à l’étude.

Le traitement avec adalimumab 0.8 mg/kg chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis à plaques sévère a produit des améliorations significatives en PSAI75 et une augmentation non -significative de patients pouvant présenter un score EMG clair ou minimal, en comparaison du methotrexate. Aucun risque lié à l’innocuité des médicaments n’a été relevé. Dr Kim Papp, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 mai 2017

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #exclusif #pédiatrie #leucémieaiguelymphoblastique #ADNthioguanine #mercaptopurine methotrexate Concentration en ADN-thioguanine nucléotide et survie sans récidive au cours du traitement d’entretien dans la leucémie aigue lymphoblastique chez l’enfant (NOPHO ALL2008) : sous-étude prospective d’un essai de phase 3

Précurseurs de cellules B sur frottis de moelle osseuse chez un patient atteint de leucémie aigue lymphoblastique
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Leuc%C3%A9mie_aigu%C3%AB_lymphoblastique#/media/File:Acute_leukemia-ALL.jpg

L’ajustement de la thérapie d’entretien mercaptopurine et du methotrexate dans le traitement de la leucémie aigue lymphoblastique par numération leucocytaire peut être faussée par des variations naturelles. La cytotoxicité est médiée par la thioguanine nucléotide incorporée dans l’ADN (DNA-TGN). Le but de cette étude était d’établir si les concentrations en DNA-TGN dans les leucocytes sanguins au cours de thérapie de maintien est associée à une survie sans récidive.

Dans la sous-étude de l’essai NOPHO ALL2008 de phase 3 réalisée dans 23 hôpitaux situés dans sept pays européens (Danemark, Estonie, Finlande, Islande, Lituanie, Norvège et Suède), nous avons analysé les données provenant d’analyses centralisées effectuées à l’aveugle concernant les métabolites de la 6-mercaptopurine et du méthotrexate dans des échantillons de sang prélevés chez des patients atteints de leucémie aigue lymphoblastique. Les patients éligibles étaient âgés de 1.0 an à 17.9 ans ; avaient été diagnostiqués avec une leucémie à cellules précurseur B ou T à risques standard ; ont été traités selon le protocole ALL2008 établi par la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology  (NOPHO) ; et ont tous atteint la phase de traitement d’entretien au cours de la première rémission. 

Le traitement de maintien était composé de mercaptopurine 75 mg/m² une fois par jour et méthotrexate 20 mg/m² une fois par semaine, ciblé sur une numération leucocytaire de 1.5 à 3.0 x 10⁹ cellules par L. Nous avons mesuré le DNA-TGN et les concentrations en nucléotides TGN, les métabolites méthylés de mercaptopurine, ainsi que les dérivés polyglutamates du methotrexate érythrocytaires. L’objectif principal était l’association entre concentrations en DNA-TGN et métabolites du méthotrexate et la survie sans récidive. L’objectif secondaire était la mesure des concentrations en DNA-TGN et des métabolites dérivés de la 6-mercaptopurine et du méthotrexate au cours de la phase 2 du traitement de maintien. 

Entre le 26 novembre 2008 et le 14 juin 2016, 1 509 patients de l’étude NOPHO ALL2008 étaient évalués pour inclusion dans la sous-étude DNA-TGN; dont 918 (89%) sur les 1 026 patients éligibles avaient subi au moins une mesure DNA-TGN et étaient inclus dans les analyses. La durée médiane de suivi était de 4.6 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 3.1-6.1). La survie sans récidive était associée de manière significative à la concentration en DNA-TGN (hazard ratio ajusté 0.81 pour 100 fmol/μg d’augmentation d’ADN, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.67-0.98 ; p=0.029). Chez les patients avec au moins cinq échantillons de sang, les concentrations erythrocytaires en TGN, métabolites méthylés de mercaptopurine, et des dérivés polyglutamates de méthotrexate étaient associés avec la concentration en DNA-TGN (p<0.0001 pour toutes les comparaisons).

Nos résultats suggèrent le besoin en essais cliniques interventionnels afin d’identifier les stratégies applicables sur un plan clinique pour toute administration de doses individualisées de médicament pour augmenter la concentration en DNA-TGN, et des études randomisées pour définir si de telles stratégies sont de nature à améliorer la proportion de guérisons en comparaison des guérisons obtenues avec ajustements de doses basés sur les numérations des globules blancs. Stine Nygaard Nielsen, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 février 2017

Financement :  Danish Cancer Society, Childhood Cancer Foundation (Denmark), Childhood Cancer Foundation (Sweden), Nordic Cancer Union, Otto Christensen Foundation, University Hospital Rigshospitalet, and Novo Nordic Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #polyarthriterhumatoïde #sirukumab Efficacité et innocuité du sirukumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde réfractaires à la thérapie anti-TNF (SIRROUND-T) : étude de phase multinationale 3, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo.

Radiographie d'une main atteinte de polyarthrite rhumatoïde.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:RheumatoideArthritisAP.jpg

Le sirukumab, un anticorps monoclonal humain se liant sélectivement à la cytokine interleukine-6 avec haute affinité, est en développement à l’heure actuelle et testé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres pathologies. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du sirukumab pour la polyarthrite rhumatoïde dans une étude de phase 3 (SIRROUND-T).

Nous avons effectué une étude multicentrique randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles dans 183 hôpitaux et cliniques privées de rhumatologie, situés dans 20 pays (Argentine, Australie, Autriche, Belgique, Canada, France, Allemagne, Italie, Japon, Lituanie, Mexique, Pays-Bas, Pologne, Portugal, Russie, Corée du Sud, Espagne, Taïwan, Royaume-Uni et États-Unis d’Amérique). Les participants éligibles étaient des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés d’au moins 18 ans, avec quatre articulations sensibles ou plus sur 68 et quatre articulations enflées ou plus sur 66, qui étaient réfractaires ou intolérants à un traitement précédent comprenant au moins un médicament anti-TNF. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1:1) à l’aide d’un système vocal interactif centralisé pour recevoir soit le placebo toutes les deux semaines, soit 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, soit 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines ; tous ces traitements ont été administrés sur une période de 52 semaines au plus. 

Les patients étaient autorisés à prendre tout traitement antirhumatismal concomitant produisant un effet sur la maladie (DMARDs). La randomisation par blocs permutés était basée sur un calendrier généré généré par ordinateur, stratifié en fonction de l’utilisation du methotrexate à la ligne de base (0, de > 0 à < 12.5 mg/semaine, ou ≥ 12.5 mg/semaine). L’aveugle était obtenu à l’aide de d’un système de multi-étiquetage sur les boîtes de médicament à l’étude qui comportait les instructions d’emploi et autres informations, sans indication de l’identité du produit, toutefois. Les traitements étaient administrés par injection sous-cutanée ; les patients appartenant au groupe 50 mg de sirukumab administré toutes les 4 semaines recevaient également une injection de placebo toutes les deux semaines afin de maintenir l’aveugle. À la semaine 18, les patients recevant le placebo et satisfaisant aux critères d’échappement thérapeutique précoce (<20% du nombre d’articulation enflées ou sensibles améliorées) ont été à nouveau répartis de manière aléatoire à la semaine 24 pour recevoir soit 50 mg, soit 100 mg de sirukumab. Tous les patients restants, recevant le placebo, étaient par la suite répartis de manière aléatoire pour suivre l’un ou l’autre protocole d’administration du sirukumab mentionné ci-dessus (crossover). Le critère principal d’évaluation de l’essai était la proportion de patients obtenant une réponse correspondant à une amélioration d’au moins 20% à la semaine 16 selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR20) dans la population en intention de traiter (tous les patients randomisé ayant rejoint un groupe de traitement). Les analyses d’innocuité ont inclus tous les participants qui avaient reçu au moins une dose (partielle ou complète) du médicament à l’étude. (…).

Entre le 25 juillet 2012 et le 12 janvier 2016, nous avons répartis de manière aléatoire 878 patients pour recevoir les traitements : 294 ont rejoint le groupe placebo, 292 le groupe recevant 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, et 292 le groupe recevant 100 mg de sirukumab toutes les deux semaines. 523 (60%) patients sur 878 avaient précédemment reçu deux traitements biologiques ou plus (...), et 166 (19%) sur 878 ne prenaient pas de DMARD à la ligne de base. 

La proportion de patients obtenant une réponse satisfaisant au critère ACR20 à la semaine 16 était de 117 (40%) sur 292 dans le groupe recevant 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, et 132 (45%) sur 292 dans le groupe recevant 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines versus 71 (24%) sur 294 dans le groupe recevant le placebo ; les différences en comparaison du placebo étaient de 0.16 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.09-0.23) pour 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines et 0.21 (0.14-0.29) pour 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines (p<0.0001 pour l’un et l’autre des groupes).

Les incidences d’événements indésirables graves au cours de la période contrôlée par placebo de 24 semaines étaient similaires dans les groupes (au moins un événement est survenu chez les 182 patients recevant le placebo [62%, incluant les patients en échappement thérapeutique précoce qui passaient sous sirukumab à la semaine 18] sur 294 ; 194 [66%] patients sur 292 sous 50 mg sirukumab toutes les 4 semaines ; et 207 [71%] sur 292 sous 100 mg sirukumab toutes les 2 semaines). Les événements indésirables les plus communément rencontrés au cours de cette période étaient érythème au niveau du site d’injection (quatre [1%] avec le placebo, 22 [8%] avec 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, et 41 [14%] avec 100 mg sirukumab toutes les 2 semaines). À la semaine 52, de tous les patients recevant le sirukumab, incluant ceux replacés sous placebo, les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient érythème au niveau du site d’injection (33 [8%] sur 416 avec 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines et 66 [16%] sur 418 avec 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines).

Chez tous les patients souffrant d’arthrite rhumatoïde active, réfractaires ou intolérants aux médicaments anti-TNF et autres traitements biologiques, l’administration de sirukumab selon les deux protocoles de dosage était bien tolérée et a produit une amélioration significative des signes et symptômes de la maladie en comparaison du placebo, dans cette population difficile à soigner. Daniel Aletaha, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 février 2017

Financement: Janssen Recherche & Development, LLC, et GlaxoSmithKline.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetpsychiatry #adolescent #jeuneadulte #leucémielymphoïdeaiguë #methotrexate Fonctionnement cognitif, comportemental et scolaire chez des adolescents et jeunes adultes survivant à une leucémie lymphoïde aiguë : rapport de l’Etude de la Survie des Enfants atteints de Cancer

Source iconographique: http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/leukemia-acute-lymphocytic-all/acute-lymphocytic-leukemia/?region=qc

Les enfants survivants à la Leucémie Lymphoïde Aiguë (LLA) risquent de développer des déficits neurocognitifs affectant leur développement au cours de l’adolescence et de leur vie de jeune adulte ; et d’influencer leur niveau de scolarité ainsi que leur future indépendance. Nous avons examiné une importante cohorte de survivants afin d’en identifier les facteurs de risques prédictifs.

Dans cette étude de cohorte, des symptômes cognitifs et comportementaux étaient évalués par le truchement d’un questionnaire parental pour 1 560 adolescents survivants à une LLA diagnostiqués entre 1970 et 1999. Les symptômes cliniquement significatifs (≥ 90^ème percentile) et les troubles de l’apprentissage étaient comparés entre les survivants et une cohorte sœur. Des modèles de régression multivariée ont été appliqués afin d’examiner les associations avec les données de démographie et les caractéristiques des traitements. Les modèles ont été ajustés par l’inverse de la probabilité estimée des poids d’échantillonnage, afin de refléter le sous-échantillonnage des survivants à une LLA dans la cohorte d’expansion. Dans un échantillon de survivants possédant des données longitudinales (n=925), nous avons examiné les associations entre symptômes ou troubles et niveau scolaire chez les adolescents.

En comparaison des sujets de la cohorte sœur, les survivants traités par chimiothérapie avaient davantage tendance à présenter un comportement entêté (155 [19%] sur 752 survivants versus 88 [14%] sur 610 sujets de la cohorte sœur, p=0.010), déficit de l’attention avec hyperactivité (15 [19%] versus 86 [14%], p<0.0001), retrait social (142 [18%] versus 75 [12%], p=0.0002), et présentaient plus de troubles de l’apprentissage (191 [28%] versus 76 [14%], p<0.0001). Dans les modèles multivariés parmi les survivants, une dose cumulée croissante de méthotrexate administré par voie intraveineuse (c’est-à-dire, > 4.3 g/m²) correspondait à des déficits de l’attention avec hyperactivité accrus (Risque Relatif [RR] 1.53, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.13-2.08). Les adolescents survivants avec des troubles cognitifs ou comportementaux ainsi que ceux présentant des troubles de l’apprentissage avaient tendance à obtenir moins de diplômes une fois à l’université comme jeunes adultes que les adolescents survivants ne présentant pas de troubles cognitifs ou de comportement.

Bien que la thérapeutique moderne du LLA chez les enfants ait permis de cesser l’utilisation de la radiothérapie crânienne, les adolescents survivants traités par chimiothérapie seule présentent toujours des risques accrus de troubles cognitifs, comportementaux et scolaires affectant directement le niveau d’éducation atteint à l'âge adulte. Dr Lisa M Jacola, PhD, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première, 14 septembre 2016

Financement : National Cancer Institute, American Lebanese-Syrian Associated Charities

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #leucémie-GLG-T #alemtuzumab Alemtuzumab pour traitement de la leucémie à grands lymphocytes granuleux T : résultats intermédiaires d’une étude de phase 2 ouverte à une seule branche

Les cellules T d'un patient atteint de leucémie
Source iconographique et légendaire: http://ici.radio-canada.ca/nouvelles/science/2014/05/28/003-traitement-leucemie-percee-canadienne.shtml

La leucémie à grands lymphocytes granuleux T (GLG T) est une maladie lymphoproliférative présentant des cytopénies à médiation immune et qui est caractérisée par une expansion clonale de lymphocytes CD3+ CD8+ cytotoxiques. L’utilisation du méthotrexate, de la ciclosporine, ou du cyclophosphamide comme premier traitement améliore les cytopénies chez 50% des patients, mais leur utilisation à long terme peut induire des effets toxiques. Notre but était d’explorer l’activité et l’innocuité de l’alemtuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD52, chez des patients atteints de leucémie à GLG T.

Dans cette étude de phase 2 à une seule branche, nous avons recruté de manière consécutive des adultes atteints de leucémie à GLG T confiés au National Institute of Health de Bethesda, MD, USA. L’Alemtuzumab était administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg / jour pendant 10 jours. Le résultat principal enregistré était la réponse hématologique 3 mois après perfusion. La réponse complète était définie comme la normalisation de toutes les lignées cellulaires affectées, et la réponse partielle était définie chez les patients neutropéniques par une augmentation de 100% dans le nombre absolu dans le compte absolu de neutrophiles jusqu’à 5 x 10⁸ cellules par L ; et, chez les patients présentant de l’anémie, toute augmentation de concentration en hémoglobine de 20 g/L ou plus, observée dans au moins deux échantillons pris à 1 semaine d’intervalle, et maintenue pendant un mois ou plus sans adjonction de facteur de croissance exogènes en support ou transfusion additionnelle. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. Nos rapportons des résultats extraits de première étape de cet essai suivant une méthodologie de Simon en deux étapes ; le recrutement des patients pour la deuxième étape de l’étude est en cours. (…).

Entre le 1^er octobre 2006 et le 1^er mars 2015, nous avons recruté 25 patients atteints de leucémie à GLG T. 14 patients (56% ; Intervalle de Confiance [IC] 35 – 76) ont présenté une réponse hématologique à 3 mois. Quatre patients atteints de syndrome myélodysplasique et qui avaient reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques présentaient soit zéro réponse, soit n’étaient pas évaluables ; 14 (74% [49-91]) des 19 patients atteints de leucémie à GLG T classique ont répondu. Tous les patients ont présenté une réaction à la perfusion (24 [96%] patients ont présenté une réaction de grade 1-2, un [4%] patient une réaction de grade 3) (…). Tous les patients ont développé une lymphopénie, avec 22 (88%) patients présentant des lymphopénies de grade 3 ou de grade 4. Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus communs étaient leucopénie (huit [32%]) et infections neutropéniques (cinq [20%]). Sept patients sont décédés ; tous ceux-là étaient des non – répondeurs.

Cette étude est la plus importante et la seule étude prospective sur l’alemtuzumab chez des patients atteints de leucémie à GLG T. L’activité rapportée à l’occasion de l’administration d’un médicament lymphocytotoxique chez des patients principalement atteints de maladie en rechute ou réfractaire suggère que la réponse hématologique peut être obtenue sans utilisation continue d’immunosuppression orale. Bogdan Dimitriu, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 16 décembre 2015

Financement : National Heart, Lung, and Blood Institute.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #dermatomyosite #prednisone #ciclosporine #methotrexate Prednisone versus prednisone plus ciclosporine versus prednisone plus methotrexate en cas de dermatomyosite juvénile d’apparition récente : essai randomisé

Les myosites inflammatoires de l’enfant sont rares et comportent essentiellement la dermatomyosite juvénile (DMJ) (85 % des cas) et, plus rarement, une myosite de chevauchement (3-10 %) ou une polymyosite (2-5 %). L’atteinte cutanée présente dans la grande majorité des cas est l’élément clé pour orienter le diagnostic. La prise en charge de ces pathologies est multidisciplinaire et souvent difficile.

Source iconographique et légendaire: http://www.pediatrie-pratique.com/journal/article/005198-myosites-inflammatoires-de-lenfant-quand-evoquer-le-diagnostic

La plupart des données relatives au traitement de la dermatomyosite et de la dermatomyosite juvénile sont recueillies dans le cadre de quelques séries de cas non randomisés, anecdotiques. Notre but était de comparer, l’efficacité et la sécurité de la prednisone seule avec celle de la prednisone + [methotrexate ou ciclosporine] chez des enfants atteints de dermatomyosite juvénile d’apparition récente.  

Nous avons effectué un essai randomisé dans 54 centres situés dans 22 pays. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans au plus atteints de dermatomyosite juvénile d’apparition récente qui n’avaient reçu aucun traitement au préalable et qui ne présentaient aucune ulcération cutanée ou gastrointestinale. Nous avons répartis 139 patients de manière aléatoire par l’intermédiaire d’un système informatique centralisé pour recevoir soit de la prednisone seule ou de la predisone en combinaison avec [ciclosporine ou methotrexate]. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Les paramètres d’évaluation principaux étaient la proportion de patients atteignant le niveau PRINTO 20 d’amélioration de leur maladie (amélioration de trois des six variables essentielles à 6 mois), le temps écoulé jusqu’à rémission sur le plan clinique, et délai d’échec du traitement. Nous avons comparé les trois groupes de traitement à l’aide du test Krukalski-Wallis et du test de Friedman, et avons analysé les données de survie à l’aide des courbes de Kaplan-Meier et d’un test logarithmique par rangs. L’analyse a été effectuée par intention de traiter. Ici, nous présentons les résultats après au moins deux ans de traitement (phases d’induction et phase de maintien). (…).

Entre le 31 mai 2006 et le 12 novembre 2010, 47 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir la prednisone seule, 46 pour recevoir prednisone + ciclosporine, et 46 pour recevoir prednisone + methotrexate. La durée médiane de suivi était de 35.5 mois. Au 6^ème mois, 24 (51%) des 47 patients recevant la prednisone seule, 32 (70%) des 46 patients recevant predinsone + ciclosporine, et 33 (72%) des 46 patients recevant prednisone + methotrexate avaient atteint le niveau PRINTO 20 d’amélioration (p=0.0228). 

La médiane de temps écoulé jusqu’à rémission clinique était de 41.9 mois chez les patients recevant prednisone + méthotrexate, mais n’était pas observable dans les deux autres groupes de traitement (augmentation de 2.45 fois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.2-5.0] sous prednisone + methotrexate ; p=0.012). 

La médiane de délai d’échec au traitement était de 16.7 mois chez les patients recevant la prednisone seule, de 53.3 mois chez les patients recevant prednisone + ciclosporin, et non observable chez les patients randomisés sous prednisone + methotrexate (augmentation de 1.95 fois [IC 95% 1.20-3.15] avec prednisone ; p=0.009). 

La médiane de temps s’écoulant jusqu’à interruption du traitement avec prednisone était de 35.8 mois avec prednisone seule en comparaison des 29.4-29.7 mois dans les groupes de combinaison (p=0.002). 

Une proportion significativement plus élevée de patients recevant prednisone + ciclosporine présentaient des évènements indésirables affectant la peau et les tissus sous-cutanés, le système gastrointestinal, et des troubles d’ordre général. Les infections et infestations (parasitaires) étaient significativement augmentées chez les patients recevant prednisone + ciclosporine et prednisone + methotrexate. Aucun patient n’est décédé au cours de l’étude.

Le traitement combiné prednisone + [prednisone ou ciclosporine] s’est montré plus efficace que la prednisone seule. Le profil de sécurité, ainsi que l’effet d’épargne important des stéroïdes est en faveur de la combinaison de prednisone + methotrexate.   Dr Nicolino Ruperto, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 29 novembre 2015

Financement : Italian Agency of Drug Evaluation, Istituto Giannina Gaslini (Genoa, Italy), Myositis Association (USA).

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancethaematology #leucémieaiguëpromyélocytaire #trioxyded’arsenic #anthracycline #tretinoïne #idarubicine #methotrexate #prednisone Utilisation du trioxyde d’arsenic dans l’induction de rémission et dans la thérapie de consolidation de la leucémie aiguë promyélocytaire : étude non randomisée de phase 2 APML4 effectuée sur le groupe australasien de patients atteints de leucémies et de lymphomes (ALLG)

Source iconographique: http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1339371/fr/leucemies-aigues-de-l-adulte-les-points-cles-du-suivi

Le traitement initial de la leucémie aiguë promyélocytaire implique classiquement la tretinoïne (acide rétinoïde all-trans) combinée avec une chimiothérapie avec gestion adaptée des risques à base d’anthracycline, avec le trioxyde d’arsenic comme thérapie de choix en cas de rechute. Afin de réduire le taux de rechute, nous avons combiné le trioxyde d’arsenic avec la trétinoïne et l’idarubicine en thérapie d’induction, et avons utilisé le trioxyde d’arsenic avec la tretinoïne comme thérapie de consolidation.

Des patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire non préalablement traitée étaient éligibles pour cette étude. L’égibilité était conditionnée par un statut de rendement ECOG* de 0-3, un âge chronologique supérieur à 1 an, une fraction d’éjection ventriculaire gauche normale, un Intervalle Q-T corrigé (QTc) inférieur à 500 ms, absence de comorbidité grave, ainsi que par la signature d’un consentement éclairé. Les patients présentant des variantes génétiques de la leucémie aiguë promyélocytaire (fusion de gènes autres que PML avec RARA) étaient inéligibles. La thérapie d’induction était constituée de 45 mg / m² de tretinoïne administrée per os en quatre doses quotidiennes du jour 1 au jour 36, de 6-12 mg / m² d’idarubicine par voie intraveineuse aux jours 2, 4, 6, et 8, ajustée selon l’âge, et de 0.15 mg / kg de trioxyde d’arsenic une fois par jour, du jour 9 au jour 36. La thérapie de support incluait des produits sanguins pour la prise en charge du risque hémostatique, et de 1 mg / kg / jour de prednisone comme prophylaxie contre le syndrome de différenciation. Deux cycles de consolidation comprenant tretinoïne et trioxyde d’arsenic étaient suivis d’une thérapie de maintien comprenant tretinoïne par voie orale, 6-mercaptopurine, et méthotrexate pendant 2 ans. Les critères d’évaluation primaires de l’étude était l’absence de rechute et le décès précoce (dans les 36 jours suivant le début du traitement) ; nous avons aussi évalué l’amélioration en comparaison des résultats intermédiaires à 2 ans. Afin d’évaluer la durée de la rémission, nous avons comparé les critères primaires d’évaluation, la survie sans progression de la maladie et la suivie globale à 5 ans dans la population APML4 incluant le bilan intermédiaire à deux ans, ainsi que le protocole de traitement appliqué sur la population APML3 excluant le trioxyde d’arsenic. (…).

124 patients ont été recrutés entre le 10 novembre 2004 et le 23 septembre 2009, avec pour date de tombée des données le 15 mars 2012. Quatre patients (3%) sont prématurément décédés. Après un suivi médian de 4.2 ans, (Intervalle Interquartile [IQR], 3.2 – 5.2), l’absence de rechute à 5 ans était de 95% (Intervalle de Confiance [IC] 89-98), la suivie sans récidive de 95% (89-98), la survie sans événement de 90% (83-94), et la survie globale de 94% (89-97). La comparaison avec les données APML3 a montré des hazard ratios de 0.23 (IC 95% 0.08-0.64, p=0.002) pour ce qui est de l’absence de rechute, 0.21 (0.07-0.59, p=0.001) pour la survie sans récidive, 0.34 (0.16-0.69, p=0.002) pour la survie sans événement, et 0.35 (0.14-0.91, p=0.02) pour la survie globale.

L’incorporation de trioxyde d’arsenic comme thérapie d’induction initiale et de consolidation pour la leucémie aiguë promyélocytaire a réduit le risque de rechute, en comparaison avec les contrôles historiques. Cette amélioration, combinée à une réduction non-significative des décès précoces et l’absence de décès pendant la rémission, traduit une meilleure survie sans événement et une meilleure survie globale. Prof Harry J Iland, FRACP, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 20 août 2015

Financement : Phebra

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #Afatinib #méthotrexate #carcinomesquameuxdelatêteetducou #HNSCC #EGFR #ERBB Afatinib versus méthotrexate comme traitement de seconde intention chez des patients atteints de carcinome épidermoïde squameux récidivant ou métastatique de la tête et du cou progressant ou après traitement à base de platine (LUX-Head & Neck 1) : étude de phase 3 randomisée en ouvert

Le diagnostic du carcinome cutané repose sur l'examen clinique approfondi complété par l'analyse au microscope d'un échantillon de la tumeur obtenu par biopsie cutanée.
Source iconographique et légendaire: http://dermato-info.fr/article/Cancers_de_la_peau_les_carcinomes

Les patients atteints de carcinome épidermoïde squameux de la tête et du cou (HNSCC) progressant après traitement de première intention à base de platine ont un mauvais pronostic et ils n’ont que peu d’options thérapeutiques à disposition. Afatinib, un inhibiteur ERBB irréversible, a montré de l’efficacité dans une étude de phase 2 dans ce cadre. Notre but était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de Afatinib en comparaison du méthotrexate comme traitement de seconde intention chez des patients atteints de carcinome épidermoïde squameux récidivant ou métastatique progressant ou après traitement à base de platine.

Dans cette étude de phase 3 randomisée et contrôlée en ouvert mené dans 101 centres situés dans 19 pays, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus atteints de HNSCC confirmé sur le plan histologique ou cytologique, récidivant, métastatique, ou les deux ; qui avait progressé ou après administration d’un traitement à base de platine. Les patients n’étaient pas éligibles pour une chirurgie de sauvetage ou radiothérapie, ils présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. L’application de plus d’un traitement systémique précédemment administré n’était pas autorisé dans ce contexte ; l’application d’un traitement par anticorps ciblé anti-EGFR  (à l’exception des inhibiteurs de la tyrosine kinase ciblant EGFR) était autorisée.

Nous avons réparti les patients éligibles de manière aléatoire (ratio 2:1) pour recevoir afatinib per os (40 mg/jour) ou méthotrexate par voie intraveineuse (40 mg/m²/semaine), les avons stratifié selon leur statut de rendement ECOG, selon les précédentes thérapies par anticorps ciblant EGFR reçues pour traitement d’une maladie récidivante ou métastatique. La randomisation, centralisée, a été réalisée à l’aide de systèmes interactifs de questions – réponses internet ou vocal. À la fois les cliniciens et les patients avaient accès à l’attribution des traitements ; la réponse tumorale étant soumise à évaluation à l’aveugle par un comité indépendant d’experts. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie, dont la mesure était assurée par un comité d’experts en imagerie indépendant. Les analyses d’efficacité ont été réalisées sur la population en intention de traiter, et les analyses de sécurité ont été effectuées chez les patients de la population en intention de traiter ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Cette étude est toujours en cours. (…).

Entre le 10 janvier 2012 et le 12 décembre 2013, nous avons recruté 483 patients et en avons réparti 322 de manière aléatoire pour recevoir afatinib et 161 pour recevoir méthotrexate. Après une durée médiane de suivi de 6.7 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 3.1-9.0), la survie sans progression de la maladie était plus longue dans le groupe afatinib que dans le groupe méthotrexate (médiane de 2.6 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 3.0-2.7] pour le groupe afatinib versus 1.7 mois [1.5-2.4] pour le groupe méthotrexate ; hazard ratio [HR] 0.80 [IC 95% 0.65-0.98], p=0.030).

Les événements indésirables de grade 3 et de grade 4 reliés aux médicaments les plus fréquemment rencontrés étaient éruptions cutanées ou acné (31 patients [10%] sur 320 dans le groupe afatinib versus aucun des 160 patients dans le groupe méthtrexate), diarrhée (30 patients [9%] versus trois [2%]), stomatite (20 [6%] versus 13 [8%]), fatigue (18 [6%] versus cinq [3%]) et neutropénie (1 [<1%] versus 11 [7%]) ; des événements indésirables graves sont survenus chez 44 (14%) des patients recevant afatinib et 18 (11%) des patients recevant méthotrexate.

L’afatinib était associé à une amélioration significative de survie sans progression de la maladie, et a montré un profil de sécurité gérable. Ces résultats fournissent d’importants éclairages nouveaux dans le traitement de cette population de patients et représentent un bon argument de soutien pour la poursuite de futures investigations avec la famille des bloqueurs irréversibles de ERBB dans le HNSCC. Prof Jean-Pascal H Machiels, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 16 avril 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#cancer #cancerdelavessie #cystectomie #chimiothérapie #chimiothérapieimmédiate #chimiothérapiedifférée #gemcitabine #cisplatine #méthotrexate #vinblastine #doxorubicine Chimiothérapie immédiate versus chimiothérapie différée après cystectomie radicale chez des patients atteints de carcinome urothélial de la vessie pT3-pT4 ou N+ M0 (EORTC 30994) : un essai intergroupe de phase 3, ouvert et randomisé

Cancer de la vessie.
Source iconographique et légendaire: http://www.uroinfo.ca/brochures_bladder_fr/BCGforBladderCancer_fr.html

Les patients atteints de carcinome urothélial de la vessie invasif sur le plan musculaire montrent de faibles taux de survie après cystectomie. L’essai EORTC 30994 avait pour but de comparer chimiothérapie combinée à base de cisplatine immédiate versus différée après cystectomie radicale chez des patients atteints de carcinome urothélial de la vessie pT3-pT4 ou N+ M0.

Pour cet essai intergroupe de phase 3, ouvert et randomisé, des patients ont été recrutés dans des hôpitaux situés au Canada et en Europe. Les patients éligibles présentaient un carcinome de la vessie confirmé sur le plan histologique, une pathologie de stade pT3-pT4 ou une pathologie à ganglion positif (pN1—3) M0 après cystectomie radicale ou lymphadénectomie, sans présence de cellules carcinomateuses résiduelles détectables. Dans les 90 jours suivant la cystectomie, les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par minimisation à une chimiothérapie adjuvante immédiate (quatre cycles de gemcitabine + cisplatine, méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, ou cisplatine [MVAC à haute dose],  ou MVAC) ou  six cycles de chimiothérapie différée à la récidive. Les patients ont été stratifiés par rapport à leur lieu d’hospitalisation d’origine, de la catégorie de pT, et du statut des ganglions lympatiques selon le nombre de ganglions prélevés. L’essai était ouvert ; à la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré était la survie globale ; toutes les analyses ont été effectuées par intention de traiter. L’essai a été clos après le recrutement de 284 patients sur les 660 initialement planifiés. (…).

Du 29 avril 2002 au 14 août 2008, 284 patients ont été répartis de manière aléatoire (141 pour traitement immédiat et 143 pour traitement différé), et ont été suivis jusqu’à mutualisation finale des données le 21 août 2013. Après un suivi d’une durée médiane de 7.0 ans, (Intervalle Interquartile [IQR] 5.2-8.7), 66 (47%) des 141 patients du groupe Traitement Immédiat étaient décédés en comparaison des 82 (57%) des 143 patients du groupe Traitement Différé.  Aucune amélioration significative en termes de survie globale n’était notée chez les patients soumis au Traitement Immédiat, en comparaison des patients soumis au Traitement Différé (HR ajusté 0.78, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.4-0.73, p<0.0001), avec survie sans progression de la maladie à 5 ans de 47.6% (IC 95% 38.8-55.9) dans le groupe Traitement immédiat et de 31.8% (24.2-39.6) dans le groupe Traitement Différé. Des myélosuppressions ont été rapportées chez 33 (26%) des 128 patients du groupe chimiothérapie immédiate versus 24 (35%) des 68 patients du groupe chimiothérapie différée, des neutropénies sont survenues chez 49 (38%) versus 36 (53%) patients, respectivement, et des thrombocytopénies chez 36 (28%) versus 26 (38%). Deux patients sont décédés du fait de la toxicité, un dans chaque groupe.

Nos données n’ont pas montré d’amélioration significative de la survie globale chez les patients recevant une chimiothérapie immédiate versus chimiothérapie différée, après cystectomie radicale et lymphadectomie bilatérale chez les patients atteints de carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire. Cependant, l’essai était limité sur le plan de la puissance, et il est possible que certains sous-groupes de patients pourraient encore tirer un bénéfice d’une chimiothérapie immédiate. Une méta-analyse effectuée sur les données individuelles des patients mises à jour, ainsi qu’une recherche de biomarqueur seraient nécessaires, afin de déterminer plus précisément le potentiel de survie des sous-groupes de patients. Dr Cora N Sternberg MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 décembre 2014

Financement : Lilly, Canadian Cancer Society Research

Source: The Lancet Online  / Traduction et adaptation: NZ