#Cell #caractèresouche #microenvironnementtumoral Le caractère souche reflété en tant que moteur potentiel du microenvironnement tumoral

 

Stades de progression du cancer à partir des cellules souches tissulaires. (A) Représentation schématique de la perte exponentielle de contrôle de la souche tissulaire lors de l'apparition, de la croissance et de la progression de la tumeur. (B) Lorsqu'une mutation dans un gène moteur du cancer se produit dans une cellule souche tissulaire, (i) les mécanismes conduisant à son expansion clonale sont activés […]. (ii) les cellules souches mutées induisent également des changements dans la niche mésenchymateuse et augmentent la vigueur des cellules non mutées dans la crypte voisine, conduisant à leur expansion clonale […]. (C) Les clones prénéoplasiques acquièrent le potentiel de tige maligne nécessaire pour initier une croissance agressive du cancer. (D) Une fois la croissance du cancer établie, les cellules cancéreuses hétérogènes augmentent leur souche maligne par (iii) des mutations supplémentaires […] ou par (iv) l'activation d'un programme de régénération semblable à une lésion mécanique […]. (v) Lorsque les cellules métastatiques ensemencent sur un site distant, reflétant et transmettant ce faisant le "caractère souche" dans le tissu hôte […], ce qui peut déclencher un cercle vicieux […] où la souche maligne est maintenue et amplifiée. 

Une exigence fondamentale pour l'initiation du cancer est l'activation des programmes de développement par les cellules mutantes. Les signaux oncogènes confèrent souvent un phénotype de type cellule souche indifférencié qui soutient le potentiel de prolifération à long terme des cellules cancéreuses. Bien que le cancer soit une maladie d'origine génétique, les mutations des gènes responsables du cancer sont à elles seules insuffisantes pour la formation de tumeurs, et la prolifération des cellules porteuses de mutations oncogènes dépend de leur microenvironnement. Dans cet article d'opinion, nous discutons de la façon dont le statut reprogrammé des cellules cancéreuses représente non seulement l'essence de leur tumorigénicité, mais déclenche une « souche réfléchie » chez leurs homologues normaux environnants. Nous proposons que cette interaction réciproque sous-tend l'établissement du microenvironnement tumoral (TME). Felipe S. Rodrigues, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2022

Source iconogaphique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #ganglionslymphatiques #métastases #toléranceimmunitaire La colonisation des ganglions lymphatiques induit une tolérance immunitaire vis-à-vis des cellules tumorales pour favoriser les métastases à distance

Tumeur primaire → (1) Evasion des cellules NK→ (2) Signalisation Interféron chronique et recablage épigénétique  → (3) Induction d'une tolérance tumeur - spécifique → (4) Diffusion de la tolérance → (5) Métastatisation de tissus distants de la tumeur primaire

Pour de nombreuses tumeurs malignes solides, l'atteinte des ganglions lymphatiques (GL) représente un signe avant-coureur d'une maladie métastatique à distance et, par conséquent, un facteur pronostique important. Au-delà de son utilité en tant que biomarqueur, si et comment la métastase du GL joue un rôle actif dans la formation de métastases à distance reste une question ouverte. Ici, nous développons un modèle de mélanome formant des métastase sur souris syngénique pour étudier comment les tumeurs se propagent aux GL et si la colonisation des GL influence les métastases vers des tissus distants. Nous montrons qu'un programme de réponse à l'interféron intrinsèque à la tumeur épigénétiquement instillé confère un potentiel métastatique GL accru en permettant l'évasion des cellules NK et en favorisant la colonisation des GL. Les métastases GL résistent à la cytotoxicité médiée par les cellules T, induisent des cellules T régulatrices spécifiques de l'antigène et génèrent une tolérance immunitaire spécifique à la tumeur qui facilite ensuite la colonisation tumorale à distance. Ces effets s'étendent aux cancers humains et à d'autres modèles de cancer murins, impliquant un mécanisme systémique conservé par lequel les tumeurs malignes se propagent à des organes distants. Nathan E. Reticker-Flynn, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 mai 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#trendsincellbiology #cancer #métastase Plasticité phénotypique lors de la colonisation métastatique

Différenciation, dédifférenciation, transdifférenciation et différenciation bloquée. Les cellules souches se différencient en cellules progénitrices, qui se différencient en cellules spécialisées. Lors d'un dommage ou d'une transformation oncogène, les cellules spécialisées peuvent revenir à un état semblable à un progéniteur, un processus appelé dédifférenciation. La transdifférenciation décrit le passage d'un type cellulaire différencié à un autre. 

 

La plupart des décès liés au cancer solide résultent de métastases, un processus en plusieurs étapes dans lequel les cellules cancéreuses sortent du site primaire, pénètrent dans la circulation sanguine, extravasent et colonisent des organes distants. La colonisation est facilitée par la sélection clonale et la grande plasticité phénotypique des cellules cancéreuses qui crée une commutation réversible des états cellulaires. La plasticité des cellules cancéreuses conduit à l'hétérogénéité et à la forme physique intratumorale, produisant des cellules avec des programmes moléculaires et cellulaires qui facilitent la survie et la colonisation. Alors que la plasticité des cellules cancéreuses est parfois limitée au processus de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), des études récentes ont élargi sa définition. La plasticité résulte à la fois de facteurs cellulaires intrinsèques et extrinsèques cellulaires et constitue un obstacle majeur à des thérapies anticancéreuses efficaces. Ici, nous discutons de la notion multiforme de plasticité des cellules cancéreuses associée à la colonisation métastatique. Charly Jehanno, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 25 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #apalutamide #abiterone #prednisone Apalutamide plus acétate d'abiratérone et prednisone versus placebo plus abiratérone et prednisone dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (ACIS) : une étude de phase 3 randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, multinationale

Homme de 70 ans atteint de cancer de la prostate avancé présentant une hypercalcémie et des métastases osseuses ostéoblastiques diffuses. La radiographie abdominale montre les changements de densité osseuse ostéoblastique au niveau de la colonne vertébrale, du bassin et des fémurs. 
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Métastase_osseuse 

La majorité des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPCm) auront une progression de la maladie d'une maladie uniformément mortelle. Le CRPCm est alimenté à la fois par des récepteurs androgènes activés et par des androgènes intratumoraux élevés ; cependant, la norme de soins actuelle est une thérapie qui cible un seul mécanisme de signalisation androgène. Nous avons cherché à étudier le traitement combiné utilisant l'apalutamide et l'acétate d'abiratérone, dont chacun supprime l'axe de signalisation des androgènes d'une manière différente, par rapport aux soins standard dans le CRPCm.

ACIS était une étude de phase 3 randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, menée dans 167 hôpitaux situés dans 17 pays, aux États-Unis, au Canada, au Mexique, en Europe, dans la région Asie-Pacifique, en Afrique et en Amérique du Sud. Nous avons inclus des hommes naïfs de chimiothérapie (âgés de ≥18 ans) atteints de CPRCm qui n'avaient pas été précédemment traités par des inhibiteurs de la signalisation de la biosynthèse des androgènes et qui recevaient un traitement de privation androgénique en cours, avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, et a Brief Pain Inventory-Short Form question 3 (c.-à-d. un questionnaire visant à relever la pire douleur ressentie au cours des 24 dernières heures) score de 3 ou moins. Les patients ont été randomisés (1:1) via un système de réponse internet interactif centralisé avec un schéma de randomisation en blocs permutés (taille de bloc 4) pour recevoir l'apalutamide oral -240 mg une fois par jour- plus acétate d'abiratérone orale -1000 mg une fois par jour- et prednisone orale -5 mg deux fois par jour- ( groupe apalutamide plus abiratérone-prednisone) ou un placebo plus acétate d'abiratérone et prednisone (groupe abiratérone-prednisone), dans des cycles de traitement de 28 jours. La randomisation a été stratifiée selon la présence ou l'absence de métastases viscérales, le statut de performance ECOG et la région géographique. Les patients, les investigateurs, l'équipe d'étude et le promoteur ont été masqués pour les affectations de groupe. Un comité indépendant d’experts avait pour mission la surveillance continue des données pour assurer la sécurité continue des patients et l’examen des données d'efficacité. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression radiographique évaluée dans la population en intention de traiter. L'innocuité a été signalée pour tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. (…).

982 hommes ont été recrutés et assignés au hasard du 10 décembre 2014 au 30 août 2016 (492 à l'apalutamide plus abiratérone-prednisone ; 490 à l'abiratérone-prednisone). Lors de l'analyse principale (suivi médian de 25,7 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 23,0–28,9]), la survie médiane sans progression radiographique était de 22,6 mois (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 19,4–27,4) dans le apalutamide plus groupe abiratérone-prednisone versus 16,6 mois (13,9-19,3) dans le groupe abiratérone-prednisone (hazard ratio [HR] 0,69, IC à 95 % 0,58-0,83 ; p<0 ·0001). Lors de l'analyse mise à jour (analyse finale pour la survie globale ; suivi médian de 54,8 mois [IQR 51,5–58,4]), la survie médiane sans progression radiographique était de 24,0 mois (IC 95 % 19,7– 27,5) versus 16,6 mois (13,9-19,3 ; HR 0,70, IC à 95 % 0,60-0,83 ; p<0,0001). L'événement indésirable de grade 3 à 4 le plus courant lié au traitement était l'hypertension (82 [17 %] des 490 patients recevant l'apalutamide plus l'abiratérone-prednisone et 49 [10 %] des 489 patients recevant l'abiratérone-prednisone). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 195 (40 %) patients recevant l'apalutamide plus abiratérone-prednisone et 181 (37 %) patients recevant l'abiratérone-prednisone. Des événements indésirables liés au traitement et d'issue fatale liés au traitement sont survenus chez trois (1 %) patients du groupe apalutamide plus abiratérone-prednisone (2 embolies pulmonaires, 1 insuffisance cardiaque) et cinq (1 %) patients du groupe abiratérone-prednisone (1 insuffisance cardiaque et 1 arrêt cardiaque, 1 occlusion artérielle mésentérique, 1 crise et 1 mort subite).

Malgré l'utilisation d'un traitement actif et établi comme comparateur, l'apalutamide plus l'abiratérone-prednisone ont amélioré la survie sans progression radiographique. Des études supplémentaires pour identifier les sous-groupes de patients qui pourraient bénéficier le plus d'une thérapie combinée sont nécessaires pour affiner davantage le traitement du CPRCm. Prof Fred Saad, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 30 septembre 2021

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsincellbiology #matrisome #nichemétastatique Un pépin dans la matrice : des matrisomes spécifiques d'organes dans des niches métastatiques

Cellules qui modifient le matrisome dans les microenvironnements tumoraux

Les cellules de la niche métastatique, y compris les cellules stromales, les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses, présentent une diaphonie dynamique et réciproque qui modifie la matrice extracellulaire (ECM). Cellules stromales : l'activation des populations de cellules stromales entraîne une surproduction de composants de la ECM et un remodelage dérégulé de la ECM. Ces populations stromales comprennent des fibroblastes résidents, des cellules stromales mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse et des cellules stromales résidentes du pancréas et du foie, qui sont activés en fibroblastes associés au cancer (CAFs) ainsi que d'autres cellules stromales résidentes spécifiques d'organes, y compris les ostéoblastes et les ostéoclastes dans l'os et les péricytes dans le poumon. Ces cellules stromales activées produisent également des facteurs de signalisation qui soutiennent les cellules cancéreuses et recrutent des cellules immunitaires et affectent leur phénotype fonctionnel. Cellules immunitaires : en plus de leur rôle établi dans la création de tumeurs primaires pro-inflammatoires et immunosuppressives favorisant les métastases et de microenvironnements métastatiques, les cellules immunitaires résidentes et recrutées favorisent également l'activation des cellules stromales. De plus, les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral peuvent moduler directement la ECM en produisant des protéines matricielles et des facteurs associés à la matrice. Cellules cancéreuses : les cellules cancéreuses produisent une pléthore de molécules de signalisation, de cytokines, de chimiokines et de composants de la ECM pour moduler leur microenvironnement tumoral local. Ces facteurs, qu'ils soient sécrétés directement ou conditionnés dans des vésicules extracellulaires (EV), peuvent également atteindre l'organe métastatique et provoquer des modifications de la ECM pour établir une niche prémétastatique (PMN) hospitalière. De plus, les cellules tumorales disséminées peuvent également établir une niche métastatique dans l'environnement de leurs organes cibles en utilisant ces mécanismes.

La modification de la matrice extracellulaire (MEC) est un aspect essentiel du développement d'une niche d'organe favorable aux métastases. Des travaux récents sur les changements de la MEC qui facilitent les métastases ont révélé des façons dont les différentes niches d'organes métastatiques sont similaires ainsi que les caractéristiques distinctes qui les rendent uniques. Dans cette revue, nous présentons des découvertes récentes concernant la manière dont les modifications de la MEC soutiennent les métastases dans quatre sites métastatiques fréquents : le poumon, le foie, les os et le cerveau. Nous discutons des façons dont ces modifications sont partagées entre les organes métastatiques ainsi que des caractéristiques spécifiques à chaque emplacement. Nous discutons également des domaines d'innovation technique qui pourraient être avantageux pour la recherche future et des domaines d'enquête qui méritent une investigation plus approfondie. Sarah K. Deasy, Neta Erez, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 1^er septembre 2021 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #talozaparib Talazoparib en monothérapie dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec altérations de la réparation de l'ADN (TALAPRO-1) : un essai de phase 2 en ouvert

Sclérose des os du bassin due au métastases du cancer de la prostate.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Prostate_cancer#/media/File:ScleroticmetastaticdiseasePelvis.png

 

Les inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) ont une activité antitumorale contre les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration avec des altérations de la réponse aux dommages à l'ADN (DDR) dans les gènes impliqués directement ou indirectement dans la réparation par recombinaison homologue (HRR). Dans cette étude, nous avons évalué l'inhibiteur de PARP talazoparib dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration avec des altérations DDR-HRR.

Dans cet essai ouvert de phase 2 (TALAPRO-1), les participants ont été recrutés dans 43 hôpitaux, centres anticancéreux et centres médicaux en Australie, Autriche, Belgique, Brésil, France, Allemagne, Hongrie, Italie, Pays-Bas, Pologne, Espagne, Corée du Sud, Royaume-Uni et États-Unis. Les patients étaient éligibles s'il s'agissait d'hommes âgés de 18 ans ou plus atteints d'un cancer de la prostate progressif, métastatique, résistant à la castration, d'une histologie d'adénocarcinome, d'une maladie des tissus mous mesurable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 [RECIST 1.1]), avec indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, des altérations du gène DDR-HRR signalées comme sensibilisantes aux inhibiteurs de PARP (c.-à-d. ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C). Ils avaient reçu un ou deux traitements de chimiothérapie à base de taxane pour la maladie métastatique, et avaient vu une progression sous enzalutamide et/ou abiratérone de leur cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Les patients éligibles ont reçu du talazoparib par voie orale (1 mg par jour ; ou 0,75 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée) jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décision de l'investigateur, retrait du consentement ou décès. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective confirmé, défini comme la meilleure réponse globale des tissus mous [réponse complète ou partielle selon RECIST 1.1], évaluation réalisée par un comité d’experts indépendant en aveugle. Le critère d'évaluation principal a été évalué chez les patients qui ont reçu le médicament à l'étude, qui présentaient une maladie des tissus mous mesurable et une altération génétique de l'un des gènes DDR-HRR prédéfinis. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Cette étude (…) est toujours en cours.

Entre le 18 octobre 2017 et le 20 mars 2020, 128 patients ont été inclus, dont 127 ont reçu au moins une dose de talazoparib (population de sécurité) et 104 avaient une maladie des tissus mous mesurable (population d'activité antitumorale). La date de fermeture de la base de données pour cette analyse était le 4 septembre 2020. Après un suivi médian de 16,4 mois (Intervalle InterquartiIe [IQR] 11,1–22,1), le taux de réponse objective était de 29,8 % (31 patients sur 104 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 21,2–39,6). Les événements indésirables de grade 3 à 4 survenus pendant le traitement étaient anémie (39 [31 %] sur 127 patients), la thrombocytopénie (11 [9 %]) et neutropénie (dix [8 %]). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 43 (34 %) patients. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

Le talazoparib a montré une activité antitumorale durable chez les hommes atteints de cancers de la prostate métastatiques avancés résistants à la castration avec des altérations du gène DDR-HRR qui avaient été lourdement prétraités. Le profil bénéfice-risque favorable soutient l'étude du talazoparib dans des essais cliniques randomisés de plus grande envergure, y compris chez des patients présentant des altérations n’impliquant pas le gène BRCA. Prof Johann de Bono, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 août 2021

Financement : Pfizer/Medivation

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#cell #microenvironnementosseux #cancer #métastases Le microenvironnement osseux fortifie les processus de dissémination des métastases

 

Direct Metastasis = Métastase Directe
Epigenomic Reprogramming = Reprogrammation Epigénomique
Secondary Metastasis = Métastase Secondaire
Platicity = Plasticité
Stemness = Capacité Génératrice

La métastase a longtemps été considérée comme l’étape finale de la progression tumorale. Cependant, de récentes études génomiques suggèrent que beaucoup des métastases sont initiées par une nouvelle propagation d’autres métastases. Cependant, les modèles pré-cliniques relatives à ce phénomène manquent, et les mécanismes sous-jacents sont incertains. À l’aide de différentes approches, comprenant la parabiose comme technique expérimentale et le système à code barre évolué, nous avons démontré que le microenvironnement osseux facilite la poursuite de la dissémination métastatique des cellules cancéreuses du sein et de la prostate ; et, ce faisant, l’établissement de métastases secondaires multi-organes. Nous dévoilons ici que cet effet de stimulation métastatique est dirigé par une reprogrammation épigénomique qui confère des propriétés analogues à celles des cellules souches pour ce qui est de la dissémination des cellules cancéreuses à partir de lésions osseuses. Ensuite, nous dévoilons que c’est l’activité augmentée de EZH2* qui est médiatrice des capacités génératrices de cellules souches et métastatiques augmentées. Les mêmes résultats s’appliquent également aux populations dérivées d’une cellule unique, indiquant des mécanismes distincts de ceux présidant à la sélection clonale. Pris dans leur ensemble, nos travaux révèlent le rôle crucial du microenvironnement osseux dans l’évolution des métastases jusque là méconnu et élucidons le processus de reprogrammation épigénomique à l’origine des métastases se diffusant vers de multiples organes, caractéristique de la maladie en phase terminale. Weijie Zhang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 19 avril 2021

*EZH2 = La protéine EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) est la sous-unité catalytique du PRC2 (polycomb repressive complex 2) [Wikipedia].

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #signalisation #nanolumière #métastases Régulation des Métastases Collectives par la Signalisation Nanoluminale

 

What regulates collective metastatic outgrowth? = Qu'est-ce qui soumet la croissance métastatique externe à régulation?
Intracellular nanolumen = Lumière intercellulaire à d'ordre nanométrique

Les métastases collectives sont définies par la migration cohésive des métastases des regroupements tumoraux multicellulaires. La déstabilisation des divers gènes d’adhésion réduit fortement la formation de regroupement cellulaires et le phénomène de colonisation ; toutefois, les signaux en aval retransmis par le regroupement restent largement inconnus.

Ici, nous utilisons des modèles humains et de souris de cancer du sein pour identifier un signal collectif généré par les regroupements de cellules tumorales responsables de la colonisation métastatique. Nous montrons que les regroupements cellulaires tumoraux produisent le facteur de croissance épigène et le concentrent dans les compartiments intercellulaires scellés par des jonctions entre deux cellules et garnis de protrusions similaires à des microvillosités. La perte de fonction de l’épigène provoque une diminution spectaculaire de la croissance métastatique externe et fait passer les regroupements d’un état prolifératif à un état migratoire collectif. Les regroupements de cellules tumorales originaires de cancer du sein triple négatif font augmenter l’expression de l’épigène, provoquent la fusion de la lumière intercellulaire d’ordre nanométrique, et altère la croissance externe survenant après la rupture de la jonction intercellulaire d’ordre nanométrique. Nous proposons que cette signalisation d’ordre nanométrique pourrait représenter une cible thérapeutique pour les cancers du sein agressifs métastasés. Emma D. Wrenn, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 1^er octobre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #métastase #cabazitaxel #abiraterone #enzalutamide Qualité de vie chez les patients atteints de cancer de la prostate métastasé suivant un traitement avec cabazitaxel versus abiraterone ou enzalutamide (CARD) : analyse d’une étude multicentrique de phase 4 randomisée, multicentrique, ouverte

 

Adénocarcinome de la prostate avancé (...) présentant des métastases osseuses chez un homme de 70 ans.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Osteoplastic_bone_metastasis_prostate_cancer_01.jpg

Dans l’étude CARD, le cabazitaxel  a amélioré de manière significative la suivie sans progression de la maladie et la survie globale versus abiraterone ou enzalutamide chez des patients atteints de cancer de la prostate métastasé résistant à la castration précédemment traité avec docetaxel et l’inhibiteur alternatif ciblant la signalisation des androgènes. Ici, nous rapportons les résultats de la collecte de données de qualité de vie de l’étude CARD.

CARD était une étude randomisée multicentrique, ouverte, de phase 4 impliquant 62 sites de recherche clinique situés dans 13 pays d’Europe. Les patients (âge ≥ 18 ans, indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status dans le texte ≤ 2), atteints de cancer de la prostate métastasé résistant à la castration, étaient répartis au hasard (1 :1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir cabazitaxel (25 mg / m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, 10 mg / jour de prednisone, et facteur de croissance des colonies granulocytaires humaines) versus abiraterone (1000 mg per os une fois par jour + 5 mg de prednisone deux fois par jour) ou enzalutamide (160 mg per os par jour). Les facteurs de stratification comprenaient l’indice de performance ECOG, la période de temps écoulée jusqu’à progression de la maladie lors de l’administration du précédent inhibiteur ciblant la signalisation des androgènes, ainsi que le calendrier d’administration du précédent inhibiteur ciblant la signalisation des androgènes. Le critère principal était la survie sans progression de la maladie mesurée par radiographie ; ici, nous présentons des analyses plus détaillées de la douleur ressentie (mesurée selon l’échelle Brief Pain Inventory -…- [BPI-SF-3]) ainsi que les événements squelettiques symptomatiques, en simultané avec les comptes rendus des patients, évalués à l’aide du questionnaire  de mesure fonctionnelle fonctionnelle des effets du traitement contre le cancer de la prostate (FACT-P) , ainsi que l’évaluation EuroQoL – à 5 dimensions, 5 niveaux (EQ-5D-5L). Les analyses d’efficacité ont été réalisées sur la population en intention de traiter. La réponse algique était analysée sur population en intention de traiter avec au moins une mesure à la ligne de base et une mesure post ligne de base du BPI-SF-3 ; et les résultats rapportés par les patients (PROs) étaient analysés dans la population en intention-de-traiter présentant des données à la ligne de base et post-ligne de base soit FACT-P ou EQ-5D-5L (population PRO). Des analyses d’événements liés au squelette ont également été réalisées dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 17 novembre 2015 et le 28 novembre 2018, sur les 303 patients examinés, 255 ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir cabazitaxel (n=129) ou abiterone ou enzalutamide (n=126). La durée médiane de suivi était de 9.2 mois [Intervalle Interquartile (IQR 5.6 – 13.1)]. La réponse algique était observée chez 51 (46%) des 111 patients recevant le cabazitaxel et 21 (19%) des 109 patients recevant l’abiraterone ou l’enzalutamide (p<0.00001). La période de temps s’écoulant jusqu’à progression de la douleur n’était pas estimable (NE* ; Intervalle de Confiance [IC] 95% NE-NE) avec le cabazitaxel et de 8.9 mois (4.9-NE) avec abiraterone ou enzalutamide (hazard ratio [HR] 0.55, IC 95% O.32-0.97 ; valeur de p avec test logarithmique par rangs =0.35). La période médiane de temps s’écoulant jusqu’à survenue d’évènements squelettiques était NE (IC 95% 20.0 – NE) avec le cabazitaxel et de 16.7 mois (10.8-NE) avec abiraterone ou enzalutamide (HR 0.59, IC 95% 0.35-1.01 ; valeur de p avec test logarithmique par rangs = 0.50). La période médiane de temps s’écoulant jusqu’à altération du score FACT-P total était de 14.8 mois (IC 95% 6.3-NE) avec cabazitaxel et de 8.9 mois (6.3-NE) avec abiraterone ou  enzalutamide (HR 0.72, IC 95% 0.44-1.20 ; p_{(test log-rang)}=0.21). Il a été observé un effet significatif du traitement en termes de changements à partir de la ligne de base du score au test d’utilité EQ-5D-5L en faveur du cabazitaxel par rapport à l’abiraterone ou l’enzalutamide (p=0.030) ; toutefois, aucune différence n’a été observée entre les groupes de traitement pour ce qui est d’un changement à partir de la ligne de base du score au test visuel analogique EQ-5D-5L (p=0.060).

Du fait que le cabazitaxel a amélioré la réponse algique, la période de temps écoulée jusqu’à progression de la douleur, du temps écoulé jusqu’à survenue d’événements squelettiques, et les résultats au test d’utilité EQ-5D-5L, à la fois les cliniciens et les patients peuvent être rassurés sur le fait que le cabazitaxel ne réduira pas la qualité de vie en comparaison d’un traitement par un second inhibiteur ciblant la signalisation des androgènes. Prof Karim Firazi, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 septembre 2020

*NE=non évaluable 

Financement : Sanofi

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #gènep53 #métastases Mutations du gène P53 et chemin vers les métastases

Mécanismes des mutations p53 présidant au phénomène de métastatisation

Les gènes p53 mutants stimulent la mobilité et l’invasivité cellulaires, ainsi que les métastases par le truchement de multiples mécanismes, incluant la régulation de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) (indiquée en jaune), des interactions de la matrice extracellulaire (ECM) (indiquée en violet), et la stimulation de la signalisation par le récepteur tyrosine kinase (RTK) (indiquée en vert), et d’autres mécanismes nouveaux récemment découverts (indiqué en turquoise). De plus, les interactions de la protéine p53 mutée avec les protéines partenaires de liaison font office de mécanisme important de médiation de ces effets. Par exemple, la liaison du mutant p53 avec p63, p73, Sp1, ou ID4 activent transcriptionnellement, les voies de signalisation en aval pour stimuler les métastases. 

Les métastases contribuent la grande majorité des décès causés directement par le cancer. Les mécanismes régulateurs de cette cascade métastatique invasive sont connus. TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains. Des évidences toujours plus nombreuses indiquent que les mutations de TP53 non seulement mènent à un perte de fonction ou à des effets négatifs dominants, mais qu’elles déclenchent un gain de fonction. 

Plus spécifiquement, le gain de fonction lié à la mutation p53 est représenté par la stimulation de la mobilité, de l’invasivité et de la métastatisation de la cellule cancéreuse. Ici, nous résumons les mécanismes et les fonctionnalités de la mutation p53 qui favorisent le phénomène de métastatisation dans différents types de cancers. Nous discutons également de la valeur pronostique de la mutation p53 ainsi que le cadre actuel des stratégies thérapeutiques ciblant la mutation p53. De futures études feront la lumière sur la découverte de mécanismes nouveaux spécifiques à la métastatisation des cancers due à la mutation p53 et le développement de thérapies innovantes visant à améliorer les résultats cliniques chez les patients présentant des mutations p53. Qiaosi Tang, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 16 décembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #thérapiecytotoxique #thérapiemigrastatique Migrastatique : Rediriger la Recherche et Développement dans le domaine des Cancers Solides du Côté des Métastases ?

Comparaison entre la Thérapie Cytotoxique et la Thérapie Migrastatique

L’image illustre les avantages conceptuels des suggestions apportées par la thérapie migrastatique en comparaison de la thérapie cytotoxique du cancer. La situation de départ (à gauche) est une masse tumorale incluant déjà un nombre réduit de cellules résistantes à la thérapie (décrite en rouge). Dans la thérapie cytotoxique (haut de la figure), le traitement mène initialement au rétrécissement de la tumeur mais, du fait qu’elle n’affecte pas la migration cellulaire en tant que telle, quelques cellules (à la fois résistantes et sensibles) envahissent les tissus environnants et donnent naissance aux métastases (générées pour la plupart par des cellules résistantes). De plus, les cellules résistantes sont responsables de la repousse de la masse tumorale originale, à un moment donné. Différentes nuances de rouge illustrent que les cellules résistantes portent en elles différents vécus génétiques et épigénétiques. Dans la branche migrastatique (bas de la figure), la taille de la tumeur primaire n’est pas affectée de manière significative. L’invasion des tissus environnants, cependant, est très faible – du fait de l’inefficacité du processus métastatique, aucune métastase n’apparaîtra. Le faible nombre de cellules résistantes (elles ne possèdent pas d’avantage de croissance) n’augmente pas avec le temps, et la taille globale de la tumeur n’augmente que très peu.        

Le concept de migrastatique permet le développement d’une nouvelle classe de médicaments, qui ne sont ni cytotoxiques ni antiprolifératifs ; mais uniquement dirigés vers l’inhibition de la mobilité des cellules cancéreuses. Du fait que la voie de signalisation est ouverte, et que les candidats médicaments migrastatiques ont été décrits, il maintenant temps d’entrer dans une ère nouvelle de traitement antimétastatique. Daniel Rosel, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #exclusif #tumeurmétastasée #HER2 #trastuzumabduocarmazine Trastuzumab duocarmazine dans les tumeurs localement avancées et métastasées et le cancer du sein exprimant HER-2 : étude de phase 1 d’escalade de dose et d’expansion de dose

Métastase hépatique d'une tumeur primaire colorectale
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Carcinoid_Tumor,_Metastatic_to_Liver,_FNA_(1)_(2570637196).jpg

Le trastuzumab duocarmazine est un nouveau conjugé anticorps-médicament ciblant HER2 constitué de trastuzumab covalemment lié à un médicament lieur comprenant de la duocarmycine. Des études précliniques ont montré une activité antitumorale prometteuse dans des modèles variés. Dans une étude réalisée pour la première fois chez l’homme, nous avons évalué l’innocuité et l’activité du trastuzumab duocarmazine chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Nous avons réalisé une étude de phase 1 d’escalade et d’expansion de dose. La cohorte d’escalade de dose comprenait des patients âgés de 18 ans ou plus recrutés dans trois hôpitaux universitaires situés en Belgique, au Pays-Bas, et au Royaume-Uni, atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastasées présentant un statut HER2 variable et qui étaient réfractaires au traitement standard du cancer. Une cohorte distincte de patients ont été recrutés dans la phase d’expansion de dose dans 15 hôpitaux situés en Belgique, au Pays-Bas, en Espagne, et au Royaume-Uni. Les cohortes d’expansion de dose incluaient des patients âgés de 18 ans ou plus atteints de cancer mammaire, gastrique, urothélial, ou endométrial avec ou moins un examen d’immunohistochimie 1+ et chez qui la pathologie était évaluable selon les critères RECIST. Le trastuzumab duocarmazine était administré par voie intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans la phase d’escalade de dose, le trastuzumab duocarmazine était administré aux doses s’échelonnant entre 0.3 mg/kg et 2.4 mg/kg (schéma posologique 3 + 3) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable. L’objectif principal de la phase d’escalade de dose était d’évaluer l’innocuité et de déterminer la dose recommandable en phase 2, qui pourrait être utilisée au cours de la phase de dose d’expansion. L’objectif principal de la phase d’expansion de dose était l’évaluation par l’investigateur de la proportion de patients obtenant une réponse objective (réponse complète ou réponse partielle), selon les critères RECIST version 1.1. Cette étude est toujours en cours (…).

Entre le 30 octobre 2014 et le 2 avril 2018, 39 patients ont été recrutés et traités dans la phase d’escalade de dose et 146 patients ont été recrutés et traités dans la phase d’expansion de dose. Un effet toxique limitant la dose (décès d’une pneumonie) est survenu à la plus forte dose administrée (2.4 mg /kg) au cours de la phase d’escalade. Un autre décès est survenu au cours de la phase d’escalade de dose (cohorte 1.5 mg / kg) du fait d’une progression de la maladie, attribuable au déclin physique général du patient. Les événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement rapportés plus d’une fois au cours de la phase d’escalade de dose étaient kératite (n=3) et fatigue (n=2). Sur la base des données disponibles, la dose recommandable en phase 2 a été établie à 1.2 mg/kg. Au cours de la phase d’expansion de dose, des évènements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 16 (11%) patients ; réactions liées à la perfusion (deux [1%]) et dyspnée (deux [1%]) étant le plus fréquemment survenus. Les événements indésirables liés au traitement le plus communément relevés (grades 1-4) étaient fatigue (48 [33%] patients sur 146), conjonctivite (45 [31%]), et sécheresse oculaire (45 [31%]). La plupart des patients (104 [71%] sur 146) ont présenté au moins un évènement indésirable oculaire, avec des événements de grade 3 rapportés chez dix (7%) patients sur 146. Aucun patient n’est décédé d’un événement indésirable lié au traitement et quatre patients sont décédés du fait d’une progression de la maladie, qui ont été imputés à une insuffisance hépatique (n=1), une hémorragie du tractus gastrointestinal supérieur (n=1), une décompensation neurologique (n=1), et une insuffisance rénale (n=1). Dans les cohortes d’expansion de dose de patientes atteintes de cancer du sein, 16 (33%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20.4-48.4) des 48 patientes évaluables atteintes de cancer du sein  HER2-positif ont présenté une réponse objective (toutes des réponses partielles) selon RECIST. Neuf (28%, IC 95% 13.8-46.8) patientes sur 32, atteintes par un cancer du sein récepteurs hormonaux-positifs à bas niveau de HER2 et six (40%, 16.3-67.6) patientes sur 15 atteintes de cancer du sein récepteurs hormonaux-négatifs à bas niveau de HER2, ont obtenu une réponse objective (toutes des réponses partielles). Des réponses partielles ont été aussi observées chez un (6%, IC 95% 0.2-30.2) patient sur 16 atteints de cancer gastrique, quatre (25%, 7.3-52.4) patients sur 16 atteints de cancer urothélial, et cinq (39%, 13.9-68.4) patients sur 13 atteints de cancer endométrial.

Le trastuzumab duocarmazine montre une activité clinique notable chez des patients lourdement prétraités atteints de cancer métastasé exprimant HER2, y compris ceux atteints de cancers HER2-positif résistant au trastuzumab emtansine et cancer du sein à bas niveau de HER2, avec un profil d’innocuité gérable. Une investigation plus poussée relative au trastuzumab duocarmazine dans le cancer du sein HER2-positif est en cours  et des essais sur le cancer du sein à bas niveau de HER2 et d’autres cancers exprimant HER2 sont en préparation. Prof Udai Banerji, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 juin 2019

Financement : Synthon Biopharmceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #déprivationandrogénique #apalutamide Effet de l’apalutamide sur la qualité de vie liée à la santé chez les patients atteints d’un cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration : analyse de l’essai de phase 3 SPARTAN randomisé et contrôlé par placebo

Cancer de la prostate.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Prostate_Cancer.png

Dans l’essai SPARTAN, l’ajoût de d’apalutamide à la déprivation androgénique, en comparaison du placebo plus déprivation androgénique, a significativement augmenté la survie sans métastases chez les hommes atteints de cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration, et qui sont à haut risque de développement de métastases. Notre but était de poursuivre des investigations sur les effets de l’apalutamide versus placebo ajouté à la déprivation androgénique sur la qualité de vie liée à la santé. (QDVLS).

SPARTAN est un essai de phase 3 international, multicentrique, randomisé. Les participants étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints de cancer de la prostate résistant à la castration, présentant un temps de doublement de l’antigène prostatique spécifique (PSA) de 10 mois ou moins, et une concentration sérique en antigène prostatique spécifique de 2 ng/mL ou plus. Les patients ont été répartis au hasard (2:1) pour recevoir 240 mg par jour d’apalutamide per os plus thérapie de déprivation androgénique, ou le placebo per os plus thérapie de déprivation androgénique appariée, à l’aide d’un système de randomisation vocal interactif. La randomisation par blocs permutés était utilisée selon des trois facteurs de stratification à la ligne de base : temps de doublement du PSA (> 6 mois versus ≤ 6 mois), l’utilisation de médicaments d’épargne osseuse (oui versus non), et maladie ganglionnaire loco-régionale présente (N0 versus N1). Chaque cycle de traitement était d'une durée de 28 jours. Le critère principal d’évaluation était la survie sans métastases. L’aveugle de l’essai a été levée en juillet 2017. Dans cette analyse exploratoire, nous avons évalué la QDVLS à l’aide de l’échelle d’évaluation fonctionnelle de la prostate en lien avec le traitement anticancéreux (FACT-P) ainsi qu’avec les questionnaires EQ-5D-3L, que nous avons collectés à la ligne de base, au jour 1 du cycle 1 (avant la distribution du médicament), au jour 1 des cycles de traitement 1-6, et au jour 1 d’un cycle sur deux des cycles 7 à 13, et au jour 1 d’un cycle sur quatre par la suite. (…).

Entre le 14 octobre 2013, et le 15 décembre 2016, nous avons réparti 1 207 patients pour recevoir apalutamide (n=806) ou le placebo (n=401). La date de clôture du recueil des données, comme celle de l’analyse principale des données, était réalisée le 19 mai 2017. La durée médiane de suivi pour l’évaluation de la survie globale était de 20.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 14.8-26.6). Le FACT-P total et les résultats des évaluations des sous-échelles étaient associées à une préservation de la QDVLS de la ligne de base au cycle 29 dans le groupe apalutamide ; les résultats étaient similaires pour EQ-5D-3L. À la ligne de base, le score TACT-P total, à la fois dans le groupe apalutamide et dans le groupe placebo étaient cohérents avec le score FACT-P mesuré dans la population générale d’hommes adultes aux États-Unis d’Amérique. (…) La QDVLS était maintenue, à partir de la ligne de base, après l’initiation du traitement à l’apalutamide et restait similaire dans le temps chez les patients recevant l’apalutamide versus placebo.

Chez les hommes asymptomatiques atteints de cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration, à haut risque, la QDVLS était maintenue après initiation du traitement à l’apalutamide. Conformément aux résultats déjà obtenus dans l’étude SPARTAN, les patients recevant l’apalutamide ont présenté une survie sans métastases plus longue ; et un temps de progression symptomatique plus élevé que ceux recevant le placebo, tout en préservant la QDVLS. Prof Fred Saad, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 septembre 2018

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #cancerutérin #ganglionsentinelle #fluorescence Imagerie par fluorescence proche infra-rouge pour la détection des ganglions sentinelle chez les femmes atteintes de cancer utérin (FILM) : essai multicentrique de non-infériorité de phase 3

Cancer du col de l'utérus.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cervical-cancer.jpg

L’identification précise de ganglions sentinelle chez les patients atteints de cancer permet d’améliorer la détection de pathologies métastasées et de diminuer la morbidité chirurgicale. Notre but était d’établir si le colorant d’imagerie par fluorescence au vert d’indocyanine est non-inférieur au bleu isolsulfan pour la détection de ganglions sentinelle chez les femmes atteintes de cancers utérins.

Dans cet essai de non-infériorité, où chaque patient est son propre comparateur, des sujets âgés de 18 ans et plus atteints d’un cancer de l’endomètre ou du col de l’utérus et placés sous traitement chirurgical curatif, ont été répartis au hasard (1:1) à une cartographie du système lymphatique au colorant bleu isosulfan (visualisation à la lumière blanche), suivi par une coloration au vert d’indocyanine ; ou par cartographie du système lymphatique à l’aide d’une coloration au vert d’indocyanine suivi par l’isosulfan bleu. 

La randomisation par blocs de permutation avec stratification par étude a été réalisée à l’aide d’un générateur de nombres aléatoires sur ordinateur. Les participants n’avaient pas accès au tableau de randomisation (..); en revanche, les investigateurs y avaient accès. La chirurgie laparoscopique utilisant le système d’imagerie proche infra-rouge PINPOINT (Striker, Kalamazoo, MI, USA) a été utilisée dans tous les cas. Le critère principal de l’étude était l’efficacité peropératoire de l’imagerie à fluorescence proche infra-rouge avec coloration vert d’indocyanine versus coloration au bleu isosulfan pour ce qui est de l’identification des ganglions lymphatiques, définie par le nombre de ganglions lymphatiques identifiés à l’aide du vert d’indocyanine et par bleu isosulfan, respectivement (et confirmée comme tissu lymphoïde par histologie), divisé par le nombre de ganglions identifiés de façon peropératoire et excisés. Une marge de 5% de  non-infériorité était nécessaire pour montrer la non-infériorité de la fréquence de détection des ganglions lymphatiques avec le vert d’indocyanine par rapport à l’identification avec le bleu isosulfan avec une puissance du test statistique de 80% et une significativité bilatérale d’un niveau de 5%. Les analyses ont été effectuées à la fois sur les populations per protocole et en intention de traiter. (…).

Entre le 21 décembre 2015 et le 19 juin 2017, 180 patients ont été recrutés et répartis par hasard dans les deux groupes (90 patients dans chaque groupe) ; de fait, 176 patients ont reçu l’intervention et ont été évalués (sur population en intention de traiter modifiée). 13 patients ont présenté des violations de protocole majeures et ont été exclus de la population per protocole. 

517 ganglions sentinelle ont été identifiés dans la population per protocole (n=163), dont 478 (92%) ont été confirmés « pathologiques » : 219 (92%) ganglions sur les 238 qui étaient bleus et verts à la fois, la totalité des sept ganglions qui étaient uniquement bleus, et 252 (95%) ganglions sur les 265 qui étaient uniquement verts (p=0.33). Sept ganglions n’étaient ni verts ni bleus; ils ont été quoi qu’il en soit extirpés du fait de leur apparence suspecte ou hypertrophiée à l’examen visuel. Au total, 471 (97%) ganglions lymphatiques sur 485 ont été identifiés à l’aide du colorant vert, et 226 (47%) avec le colorant bleu (différence = 50%, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 39-62 ; p<0.0001).  

Dans la population en intention de traiter modifiée (n=176), 545 ganglions ont été identifiés, dont 513 (94%) ont été confirmés pathologiques : 229 (92%) sur les 248 qui étaient à la fois bleu et vert, tous les ganglions qui étaient uniquement bleus, et 266 (95%) des 279 ganglions qui étaient uniquement verts (p=0.30). Neuf ganglions sentinelle n’étaient identifiés ni bleu ni vert, mais étaient retirés du fait qu’ils apparaissaient suspects ou hypertrophiés à l’examen visuel. 495 (96%) des 513 ganglions ont été identifiés avec le colorant vert et 238 (46%) avec le colorant bleu (50%, 36-91 ; p<0.0001).    

L’imagerie à fluorescence proche infra-rouge avec coloration au vert d’indocyanine a identifié plus de ganglions sentinelle que le bleu isosulfan chez les femmes atteintes du cancer de l’endomètre et du col de l’utérus, sans différence pour ce qui est de la confirmation de pathologie du tissu ganglionnaire entre les deux substances testées, servant à la cartographie du système lymphatique. Prof Michael Frumovitz, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 août 2018

Financement : Novadaq

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #carcinomerénal #métatstases Le suivi de l’évolution du cancer révèle les voies restreintes des métastases : TRACERx Renal

Multi-region molecular profiling = Profilage moléculaire multi-régional
Liver = Foie
Pancreas = Pancréas
Primary = Primaire
Rapid progression = Progression rapide
Attenuated progression = Progression atténuée

Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) présente une grande variété de phénotypes métastatiques qui n’ont pas été étudiés de manière systématique jusqu’à présent. Ici, nous avons analysé 575 biopsies de tumeurs primaires et 335 biopsies de métastases chez 100 patients atteints de ccRCC métastatique (…). La compétence métastatique était classée selon la complexité chromosomique, et nous avons identifié la délétion 9p comme événement hautement spécifique pour ce qui est de la génération de métastases et de décès dû au ccRCC (p=0.0014). Des schémas distincts de dissémination métastatique ont été observés, incluant la rapide progression vers de multiples sites tissulaires, générée par des tumeurs primaires de structure monoclonale. En revanche, nous avons observé une progression métastatique atténuée dans des cas se caractérisant par une haute hétérogénéité tumorale primaire, dont la compétence métastatique était acquise de manière graduelle, présentant une progression initiale de métastases solitaires. Finalement, nous avons observé une divergence précoce de clones primitifs ancestraux et une latence prolongée jusqu’à 20 ans, caractéristique des métastases pancréatiques. Samra Turajilic et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #tumeur #métastatisation Passage en force de la métastatisation tumorale : intéraction en rigidité tissulaire et transition épithélio-mésenchymateuse

Des cellules cancéreuses de prostate en 3D. Louisa Windus / Euréka Prize for Science Photography.
Selon de nouveaux travaux, les cellules cancéreuses se serviraient du glucose pour être plus mobiles et disséminer les métastases.
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencesetavenir.fr/sante/20140808.OBS5905/cancer-les-metastases-sont-elles-dues-au-sucre-consomme-par-les-tumeurs.html

Les propriétés mécaniques du microenvironnement tumoral voient croître leur reconnaissance comme modulateurs puissants des comportements et fonctions cellulaires. En particulier, la rigidité cellulaire est importante sur le plan fonctionnel au cours de la progression tumorale. Dans cette revue de littérature, nous enquêtons sur les avancées récentes de notre compréhension du rôle de la rigidité tissulaire dans la progression et de la métastatisation des tumeurs,  des mécanismes par lesquels les signaux mécaniques intègrent les signaux biochimiques du microenvironnement, et des voies de signalisation mécanotransductrice impliquées dans la progression des tumeurs. Ces découvertes mettent en lumière l’importance de la compréhension et de la définition des voies de signalisation mécanotransductrice, ainsi que la largeur des signaux dérivés du microenvironnement tumoral dirigeant la progression tumorale. Spencer C. Wei et Jing Yang, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 24 octobre 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #adénocarcinomepancréatique #proliférationcellulaire #métastases RUNX3 contrôle le passage au stade métastatique de l’adénocarcinome des canaux pancréatiques

RUNX3 soumet à régulation l’équilibre entre prolifération et dissémination de cellules cancéreuses pancréatiques en réponse au dosage génique de DPC4/SMAD4. L’évaluation des niveaux de DPC4 et de RUNX3 permet de prédire les modèles de récidive de la maladie et de réponse aux traitements chez les patients, éléments cruciaux dans la gestion clinique de la maladie. 

Pour la majorité des patients atteints de cancer du pancréas, la propension de la maladie à métastaser limite l’espérance de vie. Toutefois, certains patients succombent à une maladie localement destructrice. Une compréhension au niveau moléculaire de ces manifestations de la maladie est indispensable à la bonne gestion des patients. En utilisant des souris transgéniques, nous montrons que la mutation hétérozygote Dpc4/Smad4 atténue le potentiel métastatique des adénocarcinomes des canaux pancréatiques Kras^G12D/+ et Trp53^R172H/+ tout en amplifiant leur prolifération. La perte subséquente de l’hétérozygocité de Dpc4 restore la compétence métastatique tout en déclenchant la prolifération cellulaire, produisant ce faisant une combinaison létale. Les niveaux d’expression de Runx3 à la fois répond et se combine au statut de Dpc4 pour soumettre la division des cellules cancéreuse et leur dissémination à une régulation coordonnée. Ainsi, Runx3 agit à la fois comme suppresseur tumoral et promoteur du ralentissement de la prolifération tout en orchestrant le programme métastatique de migration et d’invasion tumorale et de sécrétion de protéines favorisant la colonisation cellulaire. Ces résultats suggèrent un modèle d’anticipation de l’évolution de la maladie chez les patients et, par voie de conséquence, d’adaptation de stratégie de traitement. Martin C. Whittle et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 mai 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

L'invasivité collective dans le cancer du sein requière un principe de conservation du programme épithélial basal

Parmi les sous-types de cellules cancéreuses, ce sont les cellules K14+ qui mènent l'invasion collective au voisinage de la tumeur primitive, dans le cancer du sein. Cela nécessite l'activation de gènes des cellules basales épithéliales basales (par exemple K14, p63). La "conversion phénotypique" mènent à un comportement cellulaire invasif, dont l'induction est collagène dépendante. En vert: cellules K14+ leader. In Cell, publication en ligne en avant - première, 12 décembre 2013
Source iconographique et légendaire: www.sciencedirect.com
  

Les carcinomes envahissent l’organisme s’opère sous la forme d’unités multicellulaires cohésives, selon un processus appelé invasivité. Le rôle respectif des différentes sous-populations de cellules cancéreuses qui contribuent au processus reste toutefois largement ignoré. Nous avons développé en organoïde tridimensionnel (3D) censé permettre l’identification de la plupart des cellules cancéreuses invasives ayant pour origine les tumeurs primaires du sein. L’invasivité sous forme collective est menée par des cellules cancéreuses spécialisées qui ont été définies par l’expression des gènes des cellules basales de l’épithélium, comme cytokeratin-14 (K14) et p63. De plus, ce sont les cellules K14+ qui mènent cette invasion collective dans la majorité des sous-types de cancers du sein humains. Observation cardinale, il a été montré que les cellules cancéreuses luminales se convertissent en cellules leader envahisseuses à la suite de l’induction des gènes des cellules basales de l’épithélium. Bien qu’une minorité de cellules, au sein des tumeurs luminales, expriment les gènes épithéliaux basaux, la désactivation soit du gène K14 soit du gène p63 suffit au blocage de cette invasion cellulaire collective. Nos données révèlent que les interactions hétérotypiques entre les différentes sous-populations de cellules épithéliales sont indispensables pour qu’une invasion collective survienne. Nous suggérons donc que le ciblage du programme d’invasivité des cellules basales pourrait limiter la progression métastatique. Kevin J. Cheung et al, in Cell, publication en ligne en avant – première, 12 décembre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Régulation micro-environnementale des métastases par les miRNAs

Synthèse d'un micro-ARN (miARN). A. Dans le noyau, le gène codant un miARN est transcrit par une ARN polymérase II (parfois III) en pri-miARN. Ce dernier est ensuite scindé par un complexe protéique associant une RNase de type Drosha III, une protéine de fixation des ARN, la DGCR8 et un ensemble d'autres protéines. Un pré-miARN est obtenu. Celui ci traverse ensuite le pore nucléaire pour arriver dans le cytoplasme. DGCR8: Di George critical rregion gene 8 (Omim 609030); Drosha: ribonuclease III nuclear (Omim 608828). B. Dans le cytoplasme, le pré-miARN est ensuite débarrassé de sa boucle ARN par le complexe Dicer. Un des deux brins est alors sélectionné pour devenir le miARN mature. Celui-ci est incorporé dans le complexe protéique RISC qui va guider le miARN vers sa cible ARNm et réprimer l'expression de ce dernier. RISC: micoRNA induced silencing complex; Dicer: helicase with RNA motif (ou helicase - MOI) (Omim 606241); AAA..A: queue de poly (A) de la partie 3' non codante des ARNm (ARN messagers). Dans Immuno-analyse et Biologie Spécialisée Volume 25, Issues 5-6, October-December 2010, Pages 219 - 240
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253210001080

Les microARNs miARNs sont une classe d’ARNs non codants qui soumettent à régulation la progression du cancer, plus spécialement dans les cas invasifs, notamment avec présence de métastases. Bien que de précédentes études dans le domaine des métastases aient surtout porté sur l’évaluation de l’impact des miARNs sur les propriétés intrinsèques des cellules cancéreuses ; de récents comptes rendus révèlent que les miARNs ont aussi la propriété de façonner les interactions existant entre les cellules cancéreuses et leur stroma associé. Dans cette revue, nous discutons des mécanismes connus à l’heure actuelle, par lesquels les miARNs exercent leur action micro-environnementale de métastatisation du cancer : les miARNs soumettraient à régulation l’expression de protéines liées aux membranes cellulaires et des protéines vouées à  sécrétion, ou encore par transmission directe desdits miARNs matures entre différents types cellulaires. La puissance supposée des interactions entre stroma et tumeur, médiées par les miARNs qui président à la régulation des métastases, suggère que les miARNs pourraient représenter une cible sur le plan thérapeutique. Yun Zhang, Penguyan Tang and Xia-Fan Wang, dans Trends in Cell Biology-1005, publication en ligne en avant-première, 11 octobre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Administration de docetaxel 1 fois en 2 semaines versus 1 fois en 3 semaines dans le traitement d’un cancer de la prostate à un stade avancé résistant à la castration : un essai randomisé de phase 3

Schémas d'indication des différents stades de développement d'un cancer prostatique.  In Cahiers de l'Infirmière, Masson (4ème édition).
Source: http://www.urinaire.com/Le-cancer-de-la-prostate.html

Le docetaxel, administré une fois en 3 semaines est le traitement standard du cancer de la prostate à un stade avancé, résistant à la castration. Nous avons émis l’hypothèse que l'administration de docetaxel à raison d’une fois en deux semaines serait mieux tolérée que l'administration à raison d’une fois en trois semaines, chez des patients atteints de cancer de la prostate à un stade avancé résistant à la castration. Nous avons effectué une étude prospective, multicentrique, randomisée de phase 3, afin de comparer efficacité et sécurité des deux différents protocoles d’administration.

Les patients éligibles étaient atteints de cancer de la prostate à un stade avancé (présence de métastases, taux de PSA > 10,0 ng/mL, indice de performance OMS situé entre 0 et 2), n’avaient pas subi de chimiothérapie préalable (estramustine excepté), avaient subi une castration chirurgicale ou chimique, et étaient référencés dans un centre de traitement en Finlande, Irlande ou Suède. Le recrutement et le traitement de ces patients ont eu lieu entre le 1^er mars 2004 et le 31 mai 2009. La randomisation a été réalisée au niveau des centres et stratifiée en fonction du centre d’origine et de l’indice de performance OMS (score de 0-1 versus 2). Les patients ont été soumis à l’administration de 75 mg/m² de docetaxel par voie intraveineuse au jour 1 d’un cycle de trois semaines, ou de 50 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 et 15 d’un cycle de 4 semaines. Tous les patients ont reçu de la prednisolone per os à raison de 10 mg / jour. Le paramètre principal d’évaluation de l’essai était le temps t écoulé jusqu’à échec du traitement (TET). Nous avons analysé sur population per protocole les données obtenues lors de cet essai. (…).

177 patients ont été placés de manière aléatoire dans le groupe recevant le docetaxel une fois en deux semaines, et 184 patients dans le groupe recevant le docetaxel une fois en trois semaines. 170 patients du groupe recevant le médicament à l’étude une fois en deux semaines et 176 recevant le médicament à l’étude une fois en trois semaines ont été inclus dans l’analyse. Une administration bi-hebdomadaire de docetaxel était associée à un TET significativement plus élevé que sous administration tri-hebdomaire de docetaxel (5,6 mois, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5,0-6,2 versus 4,9 mois ; 4,5-5,4 ; « hazard ratio » 1,3 ; IC 95% 1,1-1,6 ; p=0,014). Les évènements indésirables de grade 3-4 ont été plus fréquents chez les patients du groupe "3 semaines" que chez les patients du groupe "2 semaines";  incluant notamment neutropénies (93 [53%] versus 61 [36%]), leucopénies (51 [29%] versus 22 [13%]), neutropénies fébriles (25 [14%] versus 6 [4%]). Les infections neutropéniques ont été plus fréquentes chez les patients recevant le docetaxel une fois toutes les trois semaines (43 [24%] versus 11 [6%], p=0,002]).

L’administration de docetaxel une fois toutes les deux semaines semble être bien tolérée chez les patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration et pourrait donc représenter une option utile lorsque l’administration d’une dose unique de médicament ne semble pas être tolérée. Prof Pirkko-Liisa Kellokumpu-Lehtinen MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 4 January 2013

Financement: Sanofi

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ