#trendsincancer #microenvironnementtumoral #marqueursmétaboliques #radiothérapie Marqueurs métaboliques induits par la radiothérapie dans le microenvironnement tumoral

 

Marqueurs métaboliques radio-induits dans le microenvironnement tumoral (TME). Le rayonnement augmente les ROS cellulaires, endommage les structures cellulaires, y compris l'ADN et les membranes cellulaires, détruit le système vasculaire, ce qui provoque une hypoxie transitoire et une pénurie de nutriments, et peut améliorer le recrutement de cellules immunitaires antitumorales. Les cellules cancéreuses recâblent leur métabolisme et peuvent également influencer le métabolisme dans le TME pour atténuer les dommages induits par les radiations. Ces changements métaboliques entraînent une radiorésistance et sont des cibles thérapeutiques potentielles. Nous résumons les changements métaboliques qui peuvent aider à la survie au cancer après la radiothérapie, qui peuvent être classés en quatre caractéristiques principales. (1) Glycolyse et PPP améliorés. L'hypoxie radio-induite peut augmenter la dépendance des cellules cancéreuses à la glycolyse pour la synthèse d'ATP. La voie PPP fournit du ribose-5-phosphate pour la synthèse des nucléotides, du glycérol-3-phosphate pour la synthèse des phospholipides membranaires et régénère également le NADPH pour soutenir la réponse antioxydante. (2) Altération du métabolisme redox. Des ROS élevés endommagent l'ADN et d'autres structures cellulaires. Elle peut également entraîner une ferroptose tumorale. La réponse antioxydante devient essentielle à la réparation et à la survie après la radiothérapie. Le métabolisme redox peut également soutenir d'autres voies métaboliques impliquées dans la survie au cancer après irradiation, comme la réparation de l'ADN. (3) Réparation macromoléculaire. Les radiations endommagent l'ADN et la membrane cellulaire et les cellules cancéreuses doivent augmenter la synthèse d'ADN et de lipides pour réparer ces dommages. Le métabolisme soutient la réparation de l'ADN en fournissant des nucléotides pour la synthèse de l'ADN et des cofacteurs pour la modification de la chromatine et l'activation des enzymes de réparation de l'ADN. De plus, les cellules cancéreuses augmentent la synthèse lipidique de novo après le rayonnement. Un métabolisme lipidique altéré peut potentiellement réduire la sensibilité du cancer à la ferroptose. (4) Interactions métaboliques cancer-TME. Il s'agit d'une caractéristique émergente du métabolisme du cancer après la radiothérapie. La radiothérapie peut réduire l'apport de nutriments à la tumeur en détruisant la vascularisation locale. Compte tenu de cette pénurie de nutriments, nous stipulons que les nutriments fournis par le stroma deviennent un moteur important du métabolisme des cellules cancéreuses. Il a été démontré que les composants du stroma cancéreux, notamment les fibroblastes, les adipocytes et les neurones, sécrètent divers métabolites, notamment la glutamine, la sérine et les acides gras. Les cellules cancéreuses peuvent sécréter des ROS et du lactate, qui suppriment la réponse immunitaire anticancéreuse. Les CAF et les adipocytes du stroma peuvent sécréter des acides gras, qui peuvent soutenir le métabolisme du cancer et supprimer la fonction des cellules immunitaires anticancéreuses. Abréviations : CAF, fibroblaste associé au cancer ; MDSC, cellule myéloïde suppressive ; NK, cellule tueuse naturelle ; PPP, voie des pentoses phosphates ; ROS, espèces réactives de l'oxygène ; TAN, neurone associé à une tumeur ; Treg, cellule T régulatrice.

La radiothérapie est fréquemment administrée pour le traitement du cancer, mais la résistance ou la rémission reste courante. Les cellules cancéreuses modifient leur métabolisme après la radiothérapie pour réduire ses effets cytotoxiques. L'influence du métabolisme altéré du cancer s'étend au microenvironnement tumoral (TME), où les composants du TME échangent des métabolites pour soutenir la croissance tumorale. La combinaison de la radiothérapie avec des cibles métaboliques dans le TME peut améliorer la réponse thérapeutique. Nous passons en revue le recâblage métabolique des cellules cancéreuses après la radiothérapie et plaçons ces observations dans le contexte du TME pour décrire les caractéristiques métaboliques de la radiothérapie dans le TME. Anjali Mittal, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 22 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #radiothérapie #privationandrogénique Radiothérapie à haute dose et privation androgénique adaptée au risque dans le cancer localisé de la prostate (DART 01/05) : résultats à 10 ans d'un essai contrôlé randomisé de phase 3

Prostate et vésicules séminales normales.
Source iconographique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_de_la_prostate 

 

La durée optimale de la privation androgénique associée à une radiothérapie à haute dose dans le cancer de la prostate reste controversée. L'essai DART 01/05 a été conçu pour déterminer si la privation androgénique à long terme est supérieure à la privation androgénique à court terme lorsqu'elle est associée à une radiothérapie à haute dose. Les résultats à 5 ans ont montré que 2 ans de privation androgénique adjuvante associée à une radiothérapie à haute dose amélioraient significativement le contrôle biochimique, les métastases et la survie globale, en particulier chez les patients atteints d'une maladie à haut risque. Dans ce rapport, nous présentons les résultats finaux de l'essai sur 10 ans.

Cet essai ouvert, de phase 3, randomisé et contrôlé a été réalisé dans dix hôpitaux en Espagne. Les critères d'éligibilité incluaient les patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'un adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé de stade clinique T1c à T3, N0 et M0, selon la classification de 2002 de l'American Joint Committee on Cancer, avec des facteurs de risque intermédiaire et de risque élevé, un taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) inférieur à 100 ng/mL, et un score de performance de Karnofsky d'au moins 70 %. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 4 mois de traitement néoadjuvant et concomitant de privation androgénique à court terme (STAD) plus une radiothérapie à haute dose (dose minimale 76 Gy ; dose médiane 78 Gy) ou pour recevoir le même traitement suivi de 24 mois de privation androgénique à long terme (DLTA) adjuvante, via un programme de randomisation généré par le logiciel d'analyse statistique (version 9.1) et un système de réponse Web interactif. Les patients assignés au groupe STAD ont reçu 4 mois de privation androgénique néoadjuvante et concomitante (flutamide oral 750 mg par jour ou bicalutamide oral 50 mg par jour) avec de la goséréline sous-cutanée (2 mois avant et 2 mois en association avec une radiothérapie à forte dose). Un traitement anti-androgène a été ajouté au cours des 2 premiers mois de traitement. Les patients assignés au DLTA ont continué avec la goséréline tous les 3 mois pendant 24 mois supplémentaires. Le critère principal était la survie sans maladie biochimique à 5 ans. Pour cette étude de 10 ans, nous avons analysé la survie globale, la survie sans métastase, la survie sans maladie biochimique et la survie par cause. L'analyse a été faite dans le but de traiter. Cet essai est clos. (…).

Entre le 7 novembre 2005 et le 20 décembre 2010, 355 patients ont été recrutés. Un patient du groupe STAD s'est retiré de l'essai, donc 354 participants ont été assignés au hasard au groupe STAD (n = 177) ou au groupe DLTA (n = 177). Le suivi médian était de 119·4 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 100,6–124,3). La survie sans maladie biochimique à 10 ans pour le groupe DLTA était de 70,2 % (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 63,1–77,3) ; et pour le groupe STAD, elle était de 62,3 % (54,9–69,7 ; risque relatif [HR] 0,84 ; IC à 95 % 0,50–1,43 ; p = 0,52). À 10 ans, la survie globale était de 78,4 % (72,1–84,8) pour le DLTA et de 73,3 % (66,6–80,0) pour le groupe STAD (HR 0,84 ; IC à 95 % 0,55 –1,27 ; p=0,40), et la survie sans métastase était de 76,0 % (69,4–82,7) pour le groupe DLTA et de 70,9 % (64,0–77,8) pour le groupe STAD (HR 0,90 ; IC à 95 %, 0,37–2,19 ; p = 0,81). Pour le sous-groupe de patients à haut risque, la survie sans maladie biochimique à 10 ans était de 67,2 % (57,2–77,2) pour le groupe DLTA et de 53,7 % (43,3–64,1) pour le groupe STAD (HR 0,90 ; IC 95 % 0,49–1,64 ; p=0·73) ; la survie globale à 10 ans était de 78,5 % (69,6–87,3) pour le groupe DLTA et de 67,0 % (57,3–76,7) pour le groupe STAD (HR 0,58 ; IC 95 % 0,33–1,01 ; p=0·054) ; et la survie sans métastase à 10 ans était de 76,6 % (IC 95 % 67,6–85,6) pour le DLTA et 65,0 % (55,1–74,8) pour le STAD (HR 0,89 ; IC 95 % 0,33–2,43 ; p=0,82). Seuls 11 (3%) des 354 patients sont décédés du cancer de la prostate, tous dans le sous-groupe à haut risque (cinq dans le groupe DLTA et six dans le groupe STAD). 76 (21%) patients sont décédés d'autres causes (principalement des seconds cancers chez 31 [9%] patients et des maladies cardiovasculaires chez 21 patients [6%]). Aucun décès lié au traitement n'a été observé.

Après un suivi prolongé de 10 ans, nous n'avons pas été en mesure de soutenir le bénéfice significatif du protocole DLTA rapporté à 5 ans. Cependant, l'ampleur du bénéfice était cliniquement pertinente chez les patients à haut risque. Les patients à risque intermédiaire traités par radiothérapie à haute dose ne bénéficient pas du DLTA. Une caractérisation biologique avec l'inclusion de tests génomiques est nécessaire dans le processus de prise de décision. Almuneda Zapatero, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 avril 2022

Financement : Groupe de Recherche en Oncologie Radiothérapique et Société Espagnole d’Oncologie Radiothérapique, Agence d’Etat de la Recherche, Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #adénocarcinomedeloeusophage #trastuzumab Trastuzumab avec traitement trimodal de l'adénocarcinome de l'œsophage avec surexpression de HER2 (NRG Oncology/RTOG 1010) : un essai multicentrique, randomisé, de phase 3

Adénocarcinome de l'oesophage.L’image montre un épithélium squameux normal (à droite de l'image) et un adénocarcinome (à gauche de l'image). L'adénocarcinome a une morphologie typique ; il est composé d'amas cohésifs de cellules disposées en glandes et présente les caractéristiques cytologiques d'une tumeur maligne (taille nucléaire variable, coloration nucléaire et forme nucléaire). Les mitoses, dans les cellules, sont abondantes. 

Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Esophageal_adenocarcinoma_-_low_mag.jpg

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal dirigé contre HER2 (également appelé ERBB2). L'objectif principal de l'essai NRG* Oncology/RTOG-1010 était d'établir si le trastuzumab améliore la survie sans maladie lorsqu'il est associé à un traitement trimodal (paclitaxel plus carboplatine et radiothérapie, suivi d'une intervention chirurgicale) chez les patients atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage non traité surexprimant HER2.

NRG Oncology/RTOG-1010 était un essai ouvert, randomisé, de phase 3 dont les patients participants provenaient de 111 institutions affiliées au NRG aux États-Unis. Les patients éligibles étaient des adultes (âgés de ≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage confirmé pathologiquement récemment diagnostiqué, de stade T1N1–2 ou T2–3N0–2 selon l'American Joint Committee on Cancer 7e édition, et avec un indice de performance de Zubrod de 0–2. Les patients ont été stratifiés par adénopathie (non versus oui [absence de maladies cœliaque] versus oui [ maladie cœliaque présente ≤ 2 cm]) et répartis au hasard (1:1) pour recevoir du paclitaxel par voie intraveineuse hebdomadaire (50 mg/m² par voie intraveineuse pendant 1 h) et du carboplatine (zone sous la courbe 2, par voie intraveineuse en 30–60 min) pendant 6 semaines avec radiothérapie 50·4 Gy en 28 fractions (chimioradiothérapie) suivie d'une chirurgie, avec ou sans trastuzumab par voie intraveineuse (4 mg/kg la première semaine, 2 mg/kg par semaine pendant 5 semaines pendant la chimioradiothérapie, 6 mg/kg une fois avant la chirurgie et 6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 13 cycles de traitements commençant 21 à 56 jours après la chirurgie). Le critère d'évaluation principal, la survie sans maladie, a été défini comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès ou la première persistance ou récidive de la maladie locorégionale, les métastases à distance ou la deuxième tumeur maligne primaire. Les analyses ont été faites en intention de traiter modifiée. (…) Le recrutement des patients pour cet essai est maintenant terminé, le suivi est toujours en cours.

606 patients ont été convoqués pour l'évaluation HER2 du 30 décembre 2010 au 10 novembre 2015, et 203 patients éligibles HER2-positifs ont été recrutés et assignés au hasard à la chimioradiothérapie plus trastuzumab (n = 102) ou à la chimioradiothérapie seule (n = 101). La durée médiane de suivi était de 2,8 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 1,4–5,7). La survie médiane sans récidive était de 19,6 mois (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 13,5–26,2) avec la chimioradiothérapie plus le trastuzumab, contre 14,2 mois (10,5–23,0) pour la chimioradiothérapie seule (risque relatif 0,99 [IC 95 % 0·71–1·39], P_{test log rank} =0·97). Des événements indésirables de grade 3 liés au traitement sont survenus chez 41 (43 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab versus 52 (54 %) des 96 patients du groupe chimioradiothérapie et des événements de grade 4 sont survenus chez 20 (21 %) versus 21 (22 %). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquents pour les deux groupes étaient des troubles hématologiques (53 [56 %] des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab contre 55 [57 %] des 96 patients du groupe chimiothérapie) ou des troubles gastro-intestinaux (28 [29 %] contre 20 [21 %]). 34 (36 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab et 27 (28 %) des 96 patients du groupe chimioradiothérapie seule ont présenté des événements indésirables graves liés au traitement. Il y a eu huit décès liés au traitement : cinq (5 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab (fistule bronchopleurale, fuite anastomotique œsophagienne, infection pulmonaire, mort subite et décès non spécifié) et trois (3 %) des 96 dans le groupe chimioradiothérapie (deux défaillances multiviscérales et une septicémie).

L'ajout du trastuzumab à la chimioradiothérapie néoadjuvante pour le cancer de l'œsophage surexprimant HER2 n'a pas été efficace. Le trastuzumab n'a pas entraîné d'augmentation des toxicités, ce qui suggère que de futures études le combinant avec ou utilisant d'autres agents ciblant HER2 dans le cancer de l'œsophage sont justifiées. Prof Howard P Safran, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne avant-première, 14 janvier 2022

*NRG=Nonprofit Research Group

Financement : National Cancer Institute et Genentech

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

 

 

#thelancetrespiratorymedicine #CBNPC #pembrolizumab #radiothérapie Pembrolizumab avec ou sans radiothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules métastasé : analyse combinée de deux essais randomisés

Micrographie par immunocoloration d'un cancer du poumon non à petites cellules PD-L1 positif
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Non-small-cell_lung_carcinoma

La radiothérapie pourrait augmenter les réponses antitumorales à l’immunothérapie. Des essais PEMBRO-RT (phase 2) et MDACC (phase 1/2), des patients atteints de cancer non à petites cellules ont été répartis au hasard dans des groupes recevant une immunothérapie (pembrolizumab) avec ou sans radiothérapie. Lorsque les essais ont été analysés individuellement, un bénéfice potentiel a été noté dans le bras traitement combiné de l’essai. Cependant, du fait du faible effectif de patients participant à l’un ou l’autre de ces essais, les différences en taux de réponse et dans les résultats obtenus n’étaient pas statistiquement différents, mais demeuraient notables sur le plan clinique. Nous avons donc réalisé une analyse combinée afin de conclure sur l’amélioration des réponses à un traitement d’immunothérapie apportée par la radiothérapie chez des patients atteints par un cancer du poumon non à petites cellules métastasé.

Les critères d’inclusion des patients pour les essais PEMBRO-RT et MDACC étaient d’âge ≥ 18 ans atteints d’un cancer non à petites cellules avec au moins une lésion n’ayant pas encore bénéficié de radiations ; afin de permettre le suivi d’une réponse d’une zone non située dans le champ d’irradiation. Dans l’essai PEMBRO-RT, les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie, alors que les patients participant à l’essai MDACC pouvaient soit avoir bénéficié de traitements au préalable, soit être nouvellement diagnostiqués. Les patients participant aux deux essais n’avaient jamais reçu de traitement d’immunothérapie. Dans l’essai MDACC, les patients étaient inclus dans l’une des deux cohortes sur la base de la faisabilité d’un calendrier de radiothérapie et répartis de manière aléatoire dans chacune d’entre elles (1:1). Du fait de la nature de l’intervention dans le bras traitement combiné, l’aveugle n’était applicable dans aucun des deux essais. Le pembrolizumab était administré par voie intraveineuse (200 mg toutes les 3 semaines) avec ou sans radiothérapie chez les patients des deux essais. Dans l’essai PEMBRO-RT, la première dose de pembrolizumab était administrée en séquentiel moins d’une semaine après la dernière dose de radiothérapie (24 Gy en trois fractions), alors que dans l’essai MDAAC, le pembrolizumab était administré en simultané avec la première dose de radiothérapie (50 Gy en quatre fractions ou 45 Gy en 15 fractions). Seules les zones non irradiées étaient prises en considération pour la mesure de la réponse. Les critères d’évaluation pour cette analyse combinée étaient le meilleur taux de réponse abscopal hors du champ de radiothérapie (ARR), le meilleur taux de contrôle abscopal de la maladie (ACR), l’ARR à 12 semaines, l’ACR à 12 semaines, la survie sans progression de la maladie, et la survie globale. Les populations en intention de traiter des deux essais ont été inclues dans les analyses. (…).

148 patients ont été inclus dans l’analyse combinée, 76 d’entre eux ont reçu pembrolizumab seul, et 72 ont reçu pembrolizumab + radiothérapie. La période médiane de suivi pour tous les patients était de 33 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32.4-33.6) 124 (84%) patients sur 148 présentaient des caractéristiques histologiques non squameuses et 111 (75%) avaient précédemment reçu une chimiothérapie. Les variables de la ligne de base étaient semblables entre les groupes de traitements, y compris statut PD-L1 et volume métastatique de la maladie. Les sites les plus fréquemment irradiés étaient ceux des métastases pulmonaires (28 sur 72 [39%]), ganglions lymphatiques intrathoraciques (15 sur 72 [21%]), et maladie pulmonaire primaire (12 sur 72 [17%]). Le meilleur ARR obtenu était 19.7% (15 sur 76) avec pembrolizumab versus 41.7% (30 sur 72) avec pembrolizumab + radiothérapie (odds ratio [OR] 2.96, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.42-6.20 ; p=0.0039) ; et le meilleur ACR obtenu était 43.4% (33 sur 76) avec pembrolizumab versus 65.3% (47 sur 72) avec pembrolizumab + radiothérapie (2.51, 1.28-4.91 ; p=0.0071). La médiane de survie sans progression de la maladie était de 4.4 mois (IQR 2.9-5.9) sous pembrolizumab seul versus 9.0 mois (6.8-11.2) sous pembrolizumab + radiothérapie (hasard ratio [HR] 0.67, IC 95% 0.45-0.99 ; p=0.045), et la médiane de survie globale était de 8.7 mois (6.4-11.0) sous pembrolizumab seul versus 19.2 mois (14.6-23.8) sous pembrolizumab + radiothérapie (0.67, 0.54-0.84 ; p=0.0004). Aucun problème d’innocuité n’a été relevé dans l’analyse combinée.

L’ajout de la radiothérapie à l’immunothérapie pembrolizumab a amélioré de manière significative les réponses aux traitements et les résultats chez les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules métastasé. Ces résultats justifient leur validation dans des essais randomisés de phase 3. Willemijn S M E Theelen, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 20 octobre 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #protatectomieradicale Déprivation androgénique brève combinée à la radiothérapie comme traitement de rattrapage après prostatectomie radicale pour traiter le cancer de la prostate (GETUG-AFU 16) : essai randomisé de suivi de phase 3 de 112 mois

Schéma indiquant l'anatomie avant prostatectomie et après prostatectomie.
Bladder = Vessie
Seminal Vesicle = Vésicule Séminale
Prostate Glande = Glande Prostatique
Tumour = Tumeur
Urethra = Urètre
L'opération consiste à retirer la glande prostatique et à rattacher la vessie à l'urètre.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_before_and_after_a_radical_prostatectomy

La radiothérapie est le traitement de rattrapage standard après prostatectomie radicale. À ce jour, le rôle de la déprivation androgénique n’a pas été formellement démontré. Dans cette étude de suivi, notre but était de mettre à jour les résultats de l’essai GETUG-AFU 16, dont le but était l’évaluation de l’efficacité de radiothérapie + déprivation androgénique versus radiothérapie seule.

GETUG-AFU 16 était un essai ouvert multicentrique de phase 3, randomisé, contrôlé, pour la réalisation duquel ont été recrutés des hommes âgés de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, atteints d’un adénocarcinome de la prostate (n’ayant pas reçu de traitement par déprivation androgénique ni de radiothérapie pelvienne au préalable), de stade pT2, T3, ou T4a (col vésical seul atteint) et pN0 ou pNx selon la tumeur, l’atteinte ganglionnaire, le système de stadification des métastases (TNM) ; et dont les concentrations en prostate-specific-antigen (PSA) avaient augmenté de 0.1 ng/mL à 0.2 ng/mL et 2.0 ng/mL après prostatectomie radicale, sans évidence de maladie clinique. 

Les patients étaient répartis dans les groupes par randomisation centralisée (1:1) pour recevoir soit [une thérapie de déprivation androgénique brève (injection sous-cutanée de 10.8 mg de goserelin le premier jour d’irradiation et 3 mois plus tard) plus radiothérapie (radiothérapie conformationnelle en 3D ou radiothérapie à modulation d’intensité de 66 Gy en 33 fractions, 5 jours par semaine pendant 7 semaines)] soit [la radiothérapie seule].  La randomisation était stratifiée à l’aide du système de permutation de blocs (par blocs de deux ou quatre) selon le site d’investigation, les modalités de radiothérapie adoptées et le pronostic.  Le critère principal d’évaluation de l’essai était la survie sans progression dans la population en intention-de-traiter. Cette collecte de données pour tests post-hoc a été réalisée 4 ans après la dernière inclusion de données de patients qui étaient vivants au moment de l’analyse principale (…). Il est rendu compte dans le présent article de la survie à 120 mois et des évènements indésirables graves tardifs.

Entre le 19 octobre 2006 et le 30 mars 2010, 743 patients ont été répartis au hasard dans les groupes, 347 pour recevoir le traitement par radiothérapie seule et 369 pour recevoir le traitement par radiothérapie et prise de goserelin. Au moment de la tombée des données, en date du 12 mars 2019, la durée médiane de suivi était de 112 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 102-123). La survie sans progression à 120 mois était de 64% (Intervalle de Confiance [IC] - 95% 58-69) pour les patients recevant le traitement radiothérapie + goserelin et de 49% (43-54) pour les patients traités par radiothérapie seule (hazard ratio 0.54, 0.43-0.68 ; test logarithmique par rangs stratifié p<0.0001). Deux cas de cancers secondaires sont survenus depuis l’analyse principale, mais ils n’ont pas été considérés comme liés aux traitements. Aucun décès lié aux traitements n’est survenu.

La survie sans progression à 120 mois confirme les résultats de l’analyse principale. La radiothérapie de rattrapage combinée à la déprivation androgénique brève a significativement réduit le risque de progression biochimique ou clinique et de mort en comparaison de la radiothérapie de rattrapage seule. Les résultats de l’essai GETUG-AFU 16 confirment l’efficacité de la déprivation androgénique + radiothérapie comme traitement de rattrapage chez les patients dont les concentrations de PSA augmentent après prostatectomie radicale pour traiter le cancer de la prostate. Christian Carrie, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 octobre 2019

Financement : Ministère de la Santé de la République Française, AstraZeneca, La Ligue Contre le Cancer, et La Ligue de la Haute Savoie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #canceroropharyngé #cisplatine #cetuximab Radiothérapie plus cetuximab ou cisplatine en cas de cancer oropharyngé positif lié à une infection au papillomavirus humain (NRG Oncology RTOG 1016) : essai de non-infériorité randomisé, multicentrique

Evaluation de l’utilisation de la cisplatine ou du cetuximab pour réduire la toxicité des cancers de l’oropharynx liés au papillomavirus humain (HPV) dans le cadre des essais de non-infériorité de phase 3 (RTOG 1016)

Les patients atteints de cancer squameux de l’oropharynx et positifs pour le papillomavirus humain (HPV) présentent un taux de survie élevé lorsqu’ils sont traités par radiothérapie plus cisplatine. La question de savoir si le remplacement de la cisplatine par le cetuximab – un anticorps contre le récepteur de croissance épidermique – peut préserver un taux élevé de survie tout en réduisant la toxicité, reste sans réponse. Nous avons poursuivi des investigations afin de définir si le cetuximab pouvait maintenir une proportion élevée de patients survivants et réduire les toxicités aigüe et tardive.

Le RTOG 1016 est un essai de non-infériorité randomisé, multicentrique, réalisé au niveau de 182 centres de santé aux États-Unis et au Canada. Les critères d’éligibilité comprenaient la présence d’un carcinome de l’oropharynx histologiquement confirmé HPV-positif ; de catégories cliniques T1-T2, N2a-N3 M0 ou T3-T4, N0-N3 M0 selon la 7^ème édition de l’American Joint Committee sur le Cancer ; un statut de rendement Zubrod de 0 ou 1 ; et présentant des fonctions médullaires, hépatiques et rénales adéquates. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1) pour recevoir [radiothérapie + cetuximab] ou [radiothérapie + cisplatine]. Un équilibrage de la randomisation était réalisé à l’aide de la technique de permutations de blocs, et les patients étaient stratifiés selon leur catégorie T (T1-T2 versus T3-T4), leur catégorie N (N0-N2a versus N2b-N3), leur statut de rendement Zubrod (0 versus 1), et leur historique de tabagisme (≤ 10 paquets-années versus > 10 paquets-années). Les patients étaient assignés à recevoir le cetuximab par voie intraveineuse à une dose de charge de 400 mg/m² par semaine, sept fois (total= 2 150 mg/m²), ou la cisplatine 100 mg/m² aux jours 1 et 22 de la radiothérapie (total=200 mg/m²). Tous les patients ont reçu un traitement accéléré de radiothérapie à modulation d’intensité à délivrée à raison de 70 Gy en 35 fractions sur 6 semaines, à raisons de six fractions par semaine (avec deux fractions données sur une journée, à au moins 6 heures d’intervalle. Le critère principal était la survie globale, définie à partir de la randomisation jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause, avec une marge de non-infériorité de 1.45. L’analyse principale était réalisée sur la population en intention de traiter, où tous les patients satisfaisant aux critères d’éligibilité étaient inclus. (…).

Entre le 9 juin 2011 et le 31 juillet 2014, 987 patients ont été recrutés ; 849 d’entre eux étaient assignés pour recevoir soit [radiothérapie + cetuximab (n=425)] soit [radiothérapie + cisplatine (n=424)]. 399 patients assignés au traitement cetuximab et 406 patients assignés au traitement cisplatine étaient éligibles pour analyse par la suite. À la suite d’un suivi d’une durée médiane de 4.5 ans, la radiothérapie + cetuximab n’a pas satisfait aux critères de non – infériorité, s’agissant de la survie globale (hazard ratio [HR] 1.45, limite supérieure de l’Intervalle de Confiance unilatéral [IC] 95% 1.94 ; p=0.5056 pour la non-infériorité ; valeur unilatérale au test de Mantel – Haenzel de p=0.0163). La survie globale à 5 ans était de 77.9% (IC 95% 73.4-82.5) dans le groupe cetuximab versus 84.6% dans le groupe cisplatine (80.6-88.6). La survie sans progression de la maladie était significativement plus basse dans le groupe cetuximab en comparaison du groupe cisplatine (HR 1.72, IC 95% 1.29-2.29 ; p=0.0002 ; survie sans progression à 5 ans 67.3% ; IC 95% 62.4-72.2 versus 78.4%, 73.8-83.0), et l’échec des traitements sur le plan locorégional était significativement plus élevé dans le groupe cetuximab que dans le groupe cisplatine (HR 2.05, IC 95% 1.35-3.10 ; taux à 5 ans 17.3%, IC 95% 13.7-21.4 versus 9.9%, 6.9-13.6). Les taux de toxicité aigüe modérée à sévère (77.4%, IC 95% 73.0-81.5 versus 81.7%, 77.5-85.3 ; p=0.1586) et de toxicité tardive modérée à sévère (16.5%, IC 95% 12.9-20.7 versus 20.4%, 16.4-24.8 ; p=0.1904) étaient similaires entre les groupe cetuximab et cisplatine.

Chez les patients atteints de carcinome de l’oropharynx HPV-positif, le traitement [radiothérapie + cetuximab] a produit une survie globale et une survie sans progression de la maladie inférieures à celles observées chez les patients recevant [radiothérapie + cisplatine]. [Radiothérapie + cisplatine] représente donc le traitement standard chez les patients atteints de carcinome de l’oropharynx HPV-positifs, éligibles. Prof. Maura L. Gillison, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2018

Financement : National Cancer Institute USA, Eli Lilly, et The Oral Cancer Foundation

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online  

Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #carcinomeoropharyngé #HPV #chimiothérapie #radiothérapie Radiothérapie à dose réduire pour le traitement du carcinome de l’oropharynx squameux associé au papilloma virus humain : étude de phase 2 à simple bras

Cancer de la langue (sphère de l'oropharynx)
Source iconographique: Wikipedia

Les cancers de la tête et du cou positifs pour le papilloma virus humain (HPV) sont merveilleusement radiosensibles. Nous avons poursuivi des investigations afin de définir si une radiochimiothérapie à dose réduite de radiations pouvait assurer les mêmes résultats de survie en améliorant la tolérance, chez les patients atteints de carcinome oropharyngé positif pour le HPV.

Nous avons effectué un essai de phase 2 à simple bras dans deux hôpitaux universitaires aux Etats – Unis, en recrutant des patients nouvellement diagnostiqués d’un carcinome à cellules squameuses de l’oropharynx de stade III ou IV confirmé par biopsie, déterminé positif pour le papilloma virus humain (HPV) par test p16, et présentant un index de Zubrod de 0 ou 1. 

Les patients ont reçu deux cycles de chimiothérapie d’induction à raison de 175 mg/m² de paclitaxel et carboplatine (aire sous la courbe cible de 6) administrés tous les 21 jours, suivi par de la radiothérapie à intensité modulée (...) avec guidage d’image quotidien, plus 30 mg / m² de paclitaxel par semaine, de manière concomitante. Les sujets présentant des réponses complètes ou partielles à la chimiothérapie d’induction recevaient de la radiothérapie à raison de 54 Gy en 27 fractions, et ceux présentant une réponse inférieure à une réponse partielle à la chimiothérapie d’induction ou aucune réponse recevaient une radiothérapie de 60 Gy en 30 fractions. Le critère principal était la survie sans progression à deux ans, évaluée chez tous les patients éligibles ayant totalement suivi le protocole de traitement. (…).

Entre le 4 octobre 2012 et le 3 mars 2015, les 45 patients d’âge médian 60 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 54-67) ont été recrutés. Un des patients n’a pas reçu de traitement, et 44 d’entre eux ont été inclus dans l’analyse. 24 (55%) patients présentant une réponse complète ou partielle à la chimiothérapie ont reçu une radiothérapie de 54 Gy, et 20 (45%) patients présentant une réponse inférieure à une réponse partielle ont reçu 60 Gy. La durée médiane de suivi était de 30 mois (IQR 26-37). Trois (7%) patients ont présenté une récidive locorégionale et un (2%) patient a présenté des métastases éloignées ; la survie sans progression à deux ans était de 92% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 77-97). 26 (39%) patients sur 44 ont présenté des événements indésirables de grade 3, mais aucun événement indésirable de grade 4 n’a été rapporté. Les événements indésirables de grade 3 les plus communément rencontrés au cours de la chimiothérapie d’induction étaient leucopénie (17 [39%]) et neutropénie (cinq [11%]); dysphagie (quatre [9%]) et mucosité (quatre [9%]) au cours de la radiochimiothérapie. Un (2%) des 44 patients était nourri par sonde gastrique à 3 mois, et aucun à 6 mois après traitement.

La radiochimiothérapie avec des doses de radiation réduites de 15-20% était associée à une survie sans progression élevée et un profil de toxicité amélioré en comparaison des régimes de radiations à doses standard. La radiothérapie en désescalade montre un potentiel d’amélioration du ratio thérapeutique et des fonctions physiologiques à long terme chez ces patients. Prof Allen M Chen, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 20 avril 2017

Financement : Université de Californie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #radiothérapie #génomique Modèle d’ajustement des doses de radiothérapie basé sur la génomique (GARD): étude de cohorte rétrospective

Préparation d'un patient pour traitement par radiothérapie. 6 septembre 2014.
Source iconographique: https://www.flickr.com/photos/121483302@N02/14976581657

Malgré son utilisation pour le traitement des cancers, la radiothérapie n’est pas encore entrée dans l’ère de la médecine de précision; et il n’y a, à ce jour, aucune approche d’ajustement des doses basées sur les différences biologiques entre les tumeurs. Notre but était de d’évaluer si une signature moléculaire patient-spécifique de sensibilité aux radiations pouvait être utilisée pour l’identification de la dose optimale de radiothérapie à appliquer.

Nous avons utilisé l’index de sensibilité aux radiations basé sur l’expression génique et le modèle quadratique linéaire pour la dérivation de la dose de radiation ajustée en fonction des données de génomique (GARD). Une valeur élevée de GARD est prédictive d’un effet thérapeutique élevé pour la radiothérapie ; ce qui nous amène à émettre l’hypothèse d’un lien avec les résultats cliniques obtenus. 

A l’aide des données de prospective, le protocole d’étude observationnelle Total Cancer Care (TCC), nous avons calculé le GARD pour les tumeurs primaires situées au niveau 20 sites corporels différents, traitées avec des doses standard de radiothérapie adaptées pour chaque type de pathologie. Nous avons aussi utilisé le modèle de régression de Cox pour évaluer si GARD était associé de manière indépendante avec le résultat clinique obtenu dans cinq cohortes d’essai clinique : la cohorte pour le Cancer du Sein Erasmus (n=263) ; la cohorte pour le Cancer du Sein Karolinska (n=77) ; la cohorte cancer du poumon Moffitt (n=60), la cohorte cancer du pancréas Moffitt (n=40) ; et la cohorte de patients atteints de Gioblastome de l’Atlas des Mutations Génomiques impliquées dans les Cancers (n=98).

Nous avons calculé le GARD sur 8 271 échantillons de tissus provenant de la cohorte TCC. L’on a observé un large éventail de valeurs de GARD (de 1.66 à 172.4) au sein de la cohorte TCC, malgré l’affectation de doses uniformes de radiothérapie pour chaque type de pathologie pris individuellement. Les valeurs médianes de GARD les plus basses étaient observées pour les gliomes et les sarcomes et les plus élevées pour les cancers du col de l’utérus et les cancers de l’oropharynx et du cou. On a relevé un large éventail de valeurs de GARD au sein des groupes de tumeurs. Les valeurs de GARD étaient indépendamment prédictives du résultat clinique dans le cancer du sein, le cancer du poumon, le glioblastome, et le cancer du pancréas. Dans la cohorte cancer du sein Erasmus, la survie (…) sans développement de métastases à distance était plus longue chez les patients présentant des valeurs de GARD plus élevées que chez ceux présentant des valeurs de GARD plus basses. (hazard ratio 2.11, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.13-3.94, p=0.018).

Un modèle clinique basé sur les valeurs de GARD pourrait permettre une individualisation des doses de radiothérapie à appliquer selon la radiosensibilité des tumeurs et pourrait fournir un cadre permettant la conception par guidage génomique d’essais cliniques en radio-oncologie. Jacob G Scott, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 décembre 2016

Financement : aucun

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #gliome #radiothérapie #temozolomide #qualitédevie Qualité de vie liée à la santé chez des patients atteints de gliome de bas grade (...) (EORTC 2203-26033) : étude intergroupe de phase 3 randomisée et ouverte

Gliome du lobe pariétal gauche (scanner cérébral) au grade II selon l'OMS.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Gliome

La  chimiothérapie à base de temozolomide versus radiothérapie chez des patients atteints de gliome de bas grade (...) n’a pas montré d’effet significatif sur la survie sans progression de la maladie. S’il s’avérait que  ces traitements peuvent avoir des effets sur la qualité de vie liée à la santé (HRQOL), cela pourrait influer sur le choix de la thérapie. Pour notre part, nous sommes partis du postulat que le temozolomide affecte la HRQOL ainsi que le fonctionnement cognitif global  dans une mesure moindre que la radiothérapie.

Nous avons effectué une étude prospective de phase 3 randomisée et contrôlée dans 78 centres médicaux et grands hôpitaux situés dans 19 pays. Nous avons recruté des patients adultes (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’astrocytome, d’oligodendrogliome, ou oligoastrocytome mixtes histologiquement confirmés diffus (grade II selon l’échelle de l’OMS), présentant un indice de performance de 2 ou moins selon l’échelle de l’OMS, n’ayant subi aucune chimiothérapie ou radiothérapie au préalable, et chez qui un traitement actif autre que la chirurgie était nécessaire. Nous avons réparti les patients éligibles de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une technique de minimisation ; et les avons stratifiés selon l’indice de performance selon l’échelle de l’OMS (0-1 versus 2), l’âge (<40 ans versus ≥ 40 ans), présence décelable par IRM d’un réhaussement de contraste, statut du chromosome 1p (présence d’une délétion versus absence d’une délétion), et centre médical de suivi. Ils ont ce faisant subi soit une radiothérapie (50.4 Gy en 28 fractions de 1.8 Gy pendant 5 jours par semaine jusqu’à 6.5 semaines) ou la chimiothérapie par temozolomide (75 mg/m² par jour pendant 21 jours sur 28 [un cycle] sur 12 cycles). Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie (résultats publiés séparément) ; ici, nous rapportons les résultats pour les deux critères secondaires d’évaluation : QVLS (évalué à l’aide du questionnaire QLQ-C30, [version 3] de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer [EORTC] et du module Cancer du Cerveau [QLQ-BN20]), ainsi que le fonctionnement cognitif global  (évalué à l’aide du mini examen de l’état mental [MMSE]). Nous avons effectué les analyses sur la population en intention de traiter (…).

Entre le 6 décembre 2005 et le 21 décembre 2012, nous avons réparti de manière aléatoire 477 patients éligibles pour recevoir soit une radiothérapie (n=240) soit une chimiothérapie temozolomide (n=237). La différence en HRQOL entre les deux groupes de traitement n’était pas significative au cours des 36 mois de suivi (différence intergroupe moyenne [moyenne établie sur toute la période de traitement] 0.06, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -4.64 à 4.75, p=0.98). À la ligne de base, 32 (13%) des 239 patients sous radiothérapie et 32 (14%) des 236 patients sous chimiothérapie temozolomide présentaient une altération de leurs fonctions cognitives, selon les scores MMSE. Après randomisation, cinq (8%) patients sur 63 sous chimiothérapie et trois (6%) sur 54 recevant une chimiothérapie temozolomide et qui pouvaient être suivis pendant 36 mois présentaient une altération de leurs fonctions cognitives, selon les scores MMSE. Aucune différence significative n’a été relevée entres les groupes pour ce qui est des changements en score MMSE pendant les 36 mois de suivi.

Les effets respectifs de la chimiothérapie à base de temozolomide ou de la radiothérapie sur HRQOL ou la fonction cognitive globale n’étaient pas différents chez les patients atteints de gliome de bas grade. Ces résultats ne soutiennent pas le choix de la prise de temozolomide seule en comparaison de la seule radiothérapie, chez les patients atteints de gliome de bas grade (...). Dr Jaap C Reijneveld, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 26 septembre 2016

Financement : Merck Sharp & Dohme-Merck & Co, National Cancer Institute, Swiss Cancer League, National Institute for Health Research, Cancer Research UK, Canadian Cancer Society Research Institute, National Health and Medical Research Council, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Cancer Research Fund.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

#thelancetoncology #carcinomenasopharyngé #nasopharynx #radiothérapie #chimiothérapie Chimiothérapie et radiothérapie pour le traitement du carcinome nasopharyngé : mise à jour de la méta-analyse MAC-NPC

Carcinome du nasopharynx métastasé à un ganglion lymphatique. (...). Le carcinome du nasopharynx est un cancer se développant à partir des cellules épithéliales du nasopharynx. Il fait partie des cancers des voies aérodigestives supérieures. Il s'agit du cancer épithélial le plus fréquent chez l'adulte.
Source iconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Carcinome_du_nasopharynx

Une précédente méta-analyse de données individuelles de patients, effectuée par le groupe collaboratif Méta-Analyse de la Chimiothérapie du Carcinome Nasopharyngé (Meta-Analysis of Chemotherapy in Nasopharynx Carcinoma [MAP-NPC] dans le texte) qui avait pour but l’étude des effets de l’addition de la chimiothérapie à la radiothérapie, a montré que cette démarche améliorait la survie globale des malades atteints de carcinome nasopharyngé. Ce bénéfice concernait uniquement les patients recevant chimiothérapie et radiothérapie de manière concomitante. Le but de cette étude était de mettre à jour cette méta-analyse en y incluant les résultats des essais récents, et d’analyse le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante concomitante.

Nous avons effectué nos recherches dans les bases de données PubMed, Web of Science, Cochrane Controlled Trials meta-register, ClinicalTrials.gov, ainsi que dans les comptes rendus de congrès ; afin d’identifier les essais publiés ou non, étudiant les effets de la radiothérapie avec ou sans chimiothérapie chez les patients atteints de carcinome pharyngé non – métastatique et avons obtenu des données relatives à de précédentes études mises à jour.

L’objectif principal de notre recherche était le recueil et l’analyse de données de survie globale. Tous les résultats d’essais ont été mutualisés et analysés à l’aide d’un modèle à effets fixes. Le plan d’analyse statistique était pré-spécifié dans un protocole. Toutes les données ont été analysées sur population en intention de traiter.

Nous avons analysé les données extraites de 19 essais avec au total 4 806 patients. La période médiane de suivi était de 7.7 années (Intervalle Interquartile [IQR] 6.2-11.9). Nous avons trouvé que l’addition de la chimiothérapie à la radiothérapie améliorait significativement la survie globale (hazard ratio [HR] 0.79, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.73-0.86, p<0.0001 ; bénéfice absolu à 5 ans 6.3%, IC 95% 3.5-9.1). l’interaction entre l’effet du traitement (bénéfice de la chimiothérapie) sur la survie globale et calendrier d’administration de la chimiothérapie était significatif (p=0.01), favorable pour ce qui est de la chimiothérapie adjuvante + concomitante (0.65, 0.56-0.76) et pour la chimiothérapie concomitante sans chimiothérapie adjuvante (0.80, 0.70-0.93); mais défavorable pour ce qui est de la chimiothérapie seule (0.87, 0.68-1.12) ou la chimiothérapie d’induction seule (0.96, 0.80-1.16). Le bénéfice de l’addition d’une chimiothérapie était significatif pour tous les paramètres considérés (pour tous, p<0.0001) : survie sans progression (HR 0.75, IC 95% 0.69-0.81), contrôle loco-régional (0.73, 0.64-0.83), contrôle à distance (0.67, 0.59-0.75), et la mortalité par cancer (0.76, 0.69-0.84).

Nos résultats confirment que l’addition d’une chimiothérapie concomitante à une radiothérapie améliore la survie de manière significative chez les patients atteints de cancer nasopharyngé. Il s’agit, à notre connaissance, de la première analyse de l’examen des effets d’une chimithérapie concomitante avec ou sans chimiothérapie adjuvante, en groupe distincts de patients. Des études complémentaires relatives aux bénéfices spécifiques d’une chimiothérapie adjuvante suivant une chimiothérapie concomitante sont nécessaires. Pierre Blancard, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 6 mai 2015

Financement : Ministère de la Santé - France - (Programme d’actions intégrées de la recherche VADS), Ligue Nationale Contre le Cancer, et Sanofi-Aventis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #radiothérapie #privationandrogénique #gosereline Radiothérapie à haute dose avec privation androgénique dans le cancer de la prostate localisé (DART01/05 GICOR) : essai de phase 3 randomisé et contrôlé

(...) Cancer de la prostate. 40% des hommes de plus de 50 ans ont des atteintes microscopiques, dont la majorité évolue peu.
Source iconographique et légendaire:  http://sante.lefigaro.fr/actualite/2010/06/13/10263-vrais-progres-autour-cancer-prostate

La durée optimale de privation androgénique à appliquer, en combinaison à de la radiothérapie à haute dose reste incertaine dans les cas de cancer de la prostate. Notre but était de déterminer si une privation androgénique à long terme offrait de meilleurs résultats lorsque combinée à de la radiothérapie à haute dose.

Dans cet essai de phase 3 ouvert, multicentrique, les patients ont été recrutés dans dix hôpitaux situés en Espagne. Les patients éligibles étaient atteints d’un adénocarcinome de la prostate de stade clinique T1c-T3b NOMO, et porteurs de facteurs de risque intermédiaires à élevés selon les critères du Réseau Cancer Global National (National Comprehensive Cancer Network dans le texte). Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur pour recevoir soit un traitement de privation androgénique sur 4 mois combiné à une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle à une dose minimale de 76 Gy (de 76 à 82 Gy ; groupe de privation androgénique de courte durée), soit le même traitement suivi d’une privation androgénique adjuvante (privation androgénique à long terme), stratifiés par groupe de risque de cancer de la prostate (risque de niveau intermédiaire versus risque de niveau élevé) et par centre participant.

Les patients assignés à la privation androgénique à court terme ont reçu un traitement de privation androgénique concomitant pendant 4 mois par administration de gosereline par voie sous-cutanée (2 mois avant et deux mois pendant le traitement par radiothérapie à haute dose). La thérapie anti-androgénique (flutamide 750 mg/jour ou bicalutamide 50 mg/jour) était ajoutée au cours des deux premiers mois de traitement.

Les patients assignés à la privation androgénique à long terme ont poursuivi avec le même analogue de la LHRH tous les trois mois pendant 24 mois supplémentaires. Le critère principal d’évaluation était la survie sans marqueur biochimique de la maladie. L’analyse a été effectuée en intention de traiter. (…).

Entre le 7 novembre 2005 et le 20 décembre 2010, 178 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le traitement de privation androgénique à court terme et 177 pour recevoir le traitement de privation androgénique à long terme. À la suite d’une durée médiane de suivi de 63 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 50-82), la survie à 5 ans sans marqueur biochimique de la maladie était significativement meilleure chez les patients recevant une thérapie de privation androgénique à long terme que chez les patients recevant une thérapie de privation androgénique à court terme (90% [Intervalle de Confiance -IC-  87-92] versus 81% [78-85] ; hazard ratio [HR] 1.88 (IC 95% 1.12-3.15] ; p=0.01).

La survie globale à 5 ans (95% [IC 95% 93-97] versus 86% [83-89] ; HR 2.48 [IC 95% 1.31-4.68] ; p=0.009) et la survie à 5 ans sans métastases (94% [IC 95% 92-96] versus 86% [80-86] ; HR 2.31 [IC 95% 1.23-3.85] ; p=0.01) étaient également significativement meilleures dans le groupe privation androgénique à long terme que dans le groupe privation androgénique à court terme. L’effet à long terme de la privation androgénique sur la survie sans marqueur biochimique, la survie sans métastases, et la survie globale était plus marqué chez les patients à facteur de risque élevé de maladie que chez ceux à facteur de risque bas de maladie.

Des toxicités rectales tardives de grade 3 ont été relevées chez trois (2%) des 177 patients du groupe privation androgénique à long terme et deux (1%) des 178 patients du groupe privation androgénique à court terme ; des toxicités des voies urinaires  de grade 3-4 ont été relevées chez cinq (3%) patients dans chaque groupe. Aucun décès dû au traitement n’a été rapporté.

En comparaison d’une privation androgénique à court terme, 2 années de privation androgénique adjuvante, combinée à de la radiothérapie à haute dose ont amélioré le contrôle biochimique et la survie globale chez les patients atteints de cancer de la prostate, particulièrement chez ceux à risque élevé de maladie, sans augmentation de la toxicité tardive due aux radiations. Un suivi plus long est nécessaire, afin de déterminer si les hommes à risque intermédiaire de maladie montrent un bénéfice lorsqu’exposés à plus de 4 mois de privation androgénique. Dr Almudena Zapatero PhD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 février 2015

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #histoiredelamédecine #radium #cancer #thérapiepostopératoire Rapport de l’Institut du Radium pour 1914

Le radium est un élément chimique de symbole Ra et de numéro atomique 88. Il est d’un aspect parfaitement blanc mais il noircit lors de son exposition à l’air libre. 

Source iconographique et légndaire: https://www.easycalculation.com/chemistry/elements/radium.html

Le rapport de Mr Hayward Pinch est un compte – rendu de tous les cas qui se sont présentés à l’Institut du Radium, du 1^er janvier au 31 décembre 1914 inclus, tous les cas présentés ayant été l’objet de la même attention. Les seuls cas refusés étaient des cas de patients pratiquement moribonds, ou concernaient des pathologies pour le traitement desquelles le radium se révélait inapproprié ou inopérant. Ce rapport est tout à fait exhaustif, comprenant notamment des détails techniques concernant des cas précis décrits dans chaque chapitre spécifique. Une copie sera adressée à chaque praticien qui en fera la demande, sachant que nous ne présentons ici que des extraits de manière à donner une idée des résultats obtenus en une année de travail. (…).

[Liste exhaustive des pathologies dont un traitement par application d’une source de radium in situ a été effectuée et sur laquelle l’auteur du rapport fait état des résultats obtenus:]*

Carcinomes squameux (…)

Carcinomes de l’utérus (…)

Carcinomes de la vessie (…)

Carcinome du sein (…)

Carcinome du rectum (…)

Carcinome de la prostate (…)

Ulcère rongeur (carcinome baso-cellulaire) (…)

Sarcomes (…)

Lymphoedèmes (…)

Leucémie splénique (lymphome splénique) (…)

Adenome de la thyroïde (…)

Fibrome de l’Utérus (…)

Naevus (…)

Tuberculose (…)

Catarrhes printaniers (…)

Maladies cutanée (…)

Angioedème (…)

Arthrite déformante (…)

Irradiation prophylactique

Depuis son ouverture en août 1911, de nombreux patients ayant subi une ablation chirurgicale pour maladie maligne ont reçu des radiations prophylactiques à l’Institut du Radium. Il serait extrêmement difficile, sinon impossible, de produire une opinion sur la valeur précise d’un traitement au radium sur le plan prophylactique ou de minimiser le danger d’une récidive. Toutefois, comme la majorité des patients avaient présenté une maladie maligne étendue à progression rapide, et que les opérateurs avaient exprimé des doutes de leur survie sans récidive d’une durée supérieure à plusieurs mois, la proportion relativement faible de récidives enregistrées jusqu’à présent (19%) justifie l’adoption de l’irradiation postopératoire comme traitement de routine. (…). The Lancet, 27 février 1915

*[] = intertritre du traducteur

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #carcinomeépidermoïde #EGFR #panitumumab #radiothérapie #cisplatine #radiochimiothérapie Panitumumab + radiothérapie versus radiochimiothérapie chez des patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé non réséqué de la tête et du cou (CONCERT-2) : essai de phase 2, ouvert, randomisé et contrôlé

Source iconographique: http://dermato-info.fr/article/Cancers_de_la_peau_les_carcinomes

Notre but était de comparer le panitumumab [anticorps monoclonal entièrement humain contre l’EGFR] + radiothérapie avec la radiochimiothérapie chez des patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé non réséqué de la tête et du cou.

Dans cet essai international de phase 2 ouvert, randomisé et contrôlé, nous avons recruté des patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou dans 22 sites situés dans 8 pays dans le monde. Les patients, âgés de 18 ans et plus, atteints d’un carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou (non oesophagien) de stade III, IVa, ou IVb, non traité au préalable, mesurable (≥ 10 mm pour au moins une dimension), avec un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, ont été répartis de manière aléatoire (2:3) par un fournisseur de services indépendant à une chimiothérapie en mode ouvert (deux cycles de cisplatine à raison de 100 mg / m² au cours de la radiothérapie) ou à radiothérapie + panitumumab (trois cycles de panitumumab 9 mg/kg toutes les 3 semaines avec radiothérapie en synergie). La randomisation a été réalisée par stratification en blocs de cinq. Tous les patients ont reçu 70-72 Gy au niveau de la tumeur brute et 54 Gy dans les zones de maladie subclinique à par radiothérapie fractionnée accélérée. Le critère primaire d’évaluation était le contrôle loco-régional à 2 ans, analysé chez tous les patients avec attribution de protocole qui avaient reçu au moins une dose du traitement spécifique qui leur était assigné (chimiothérapie, radiations, ou panitumumab). L’essai est à présent clos et ceci est l’analyse finale d’étude. (…).

Entre le 30 novembre 2007 et le 16 novembre 2009, 152 patients ont été recrutés, et 151 ont reçu un traitement (61 dans le groupe radiochimiothérapie et 90 dans le groupe radiothérapie + panitumumab). Le contrôle loco-régional à deux ans était de 61% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 47-72) dans le groupe radiochimiothérapie et de 51% (40-62) dans le groupe radiothérapie + panitumumab. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient inflammation des muqueuses (25 [40%] patients sur 62 dans le groupe radiochimiothérapie versus 37 [42%] patients sur 89 dans le groupe radiothérapie + panitumumab), dysphagie (20 [32%] vs 36 [40%]), et radiolésions de la peau (sept [11%] vs 21 [24%]). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 25 (40%) des 62 patients du groupe radiochimiothérapie et chez 30 (34%) des 89 patients du groupe radiothérapie + panitumumab.

Le panitumumab ne peut pas remplacer la cisplatine dans le traitement combiné comprenant de la radiothérapie pour le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou de stade III-IVb, et le rôle de l’inhibition de l’EGFR dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé nécessite d’être réétudié. Prof Jordi Giralt MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 14 janvier 2014

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#radiothérapie #mastectomie #lumpectomie #tumeuripsilatérale #cancerdusein Radiothérapie du sein entier renforcée ou non chez des patientes traités par chirurgie conservatrice en cas de cancer du sein peu évolué : 20 ans de suivi d’un essai randomisé de phase 3

Carcinome bien différencié, cancer canalaire invasif (x250)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/dossiers-d-information/cancer-du-sein

Depuis l’introduction de la thérapie conservatrice du sein, des doses variées de radiation après lumpectomie ont été appliquées. Dans un essai de phase 3 randomisé contrôlé, nous avons étudié les effets d’une radiothérapie renforcée de 16 Gy sur la survie globale, le contrôle local, et la fibrose chez des patientes atteintes de cancer du sein de stade I ou II ayant subi une chirurgie conservatrice du sein en comparaison de patientes n’ayant pas reçu de radiothérapie renforcée. Ici, nous présentons les résultats du suivi sur 20 années.

Des patientes, ayant subi une résection microscopique complète pour une maladie invasive, suivi d’une radiothérapie du sein entier de 50 Gy en 5 semaines ont été répartis par groupes (1:1) à l’aide d’un algorithme de randomisation par minimisation centralisée pour administration (groupe avec radiothérapie renforcée) ou non-administration (groupe sans radiothérapie renforcée) d’une dose de radiothérapie renforcée de 16 Gy, avec stratification par âge, statut ménopausal, présence d’un carcinome canalaire in situ grave, stade clinique de la tumeur, état nodal, et institution d’origine. À la fois les patientes et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était la survie globale sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 24 mai 1989 et le 25 juin 1987, 2657 patientes ont été assignées de manière aléatoire à la non-administration d’un traitement de radiothérapie renforcée et 2661 patientes pour administration d'un traitement de radiothérapie renforcée. La durée médiane de suivi était de 17.2 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 13.0 – 19.0). La survie sur 20 ans était de 59.7% (Intervalle de Confiance -IC- 99% 56.3-63.0) dans le groupe radiothérapie renforcée versus 61.1% (57.6-64.3) dans le groupe sans radiothérapie renforcée, hazard ratio (HR) 1.05 (IC 99% 0.92 – 1.19, p=0.323). Les échecs de thérapeutiques étaient le plus fréquemment représentés par des récidives de tumeurs ipsilatérales chez 354 patientes (13%) dans le groupe sans radiothérapie renforcée versus 237 patientes (9%) dans le groupe avec radiothérapie renforcée, HR 0.65 (IC 99% 0.52-0.81, p<0.0001). L’incidence cumulée sur 20 ans de récidive de tumeur ipsilatérale du sein était de 16.4% (IC 99% 14.1-18.8) dans le groupe sans radiothérapie renforcée versus 12.0% (9.8-14.4) dans le groupe avec radiothérapie renforcée. Les mastectomies comme premier traitement de rattrapage pour récidive de tumeur ipsilatérale du sein est survenue chez 279 (79%) des 354 patientes du groupe sans radiothérapie renforcée versus 178 (75%) sur 237 patientes du groupe radiothérapie renforcée. L’incidence cumulée de fibrose sur 20 ans de suivi était de 1.8% (IC 99% 1.1 – 2.5) dans le groupe sans radiothérapie renforcée versus 5.2% dans le groupe avec radiothérapie renforcée (p<0.0001).

Une radiothérapie renforcée en supplément d’un traitement de radiothérapie du sein entier n’a pas eu d’effet sur la survie globale à long terme ; mais peut améliorer le contrôle local avec le meilleur bénéfice absolu obtenu chez les patientes jeunes, bien que le risque de fibrose modérée à sévère en soit augmenté. La dose de radiation supplémentaire devrait être évitée chez les patientes d’âge supérieur à 60 ans. Dr Harry Bartelink MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2014

Financement : Fonds Cancer, Belgique

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

#EnUne #cancerdelaprostate #génomique #radiothérapie #imagerie #prostatectomie #prospectivethérapeutique Hétérogénéité tumorale génomique et microenvironnementale pour la prédiction intégrée à 5 ans de la récidive biochimique du cancer de la prostate : étude rétrospective de cohorte

Cancer de la prostate (stade précoce).
Source iconographique et légendaire: http://presse-inserm.fr/en/there-is-current-over-treatment-of-prostate-cancer-in-france/8801/

Le regroupement des pronostics cliniques relatifs aux cancers de la prostate localisés sont imprécis, avec 30-50% des patients récidivant après radiothérapie radioguidée ou prostactectomie totale. Notre but était de tester la génomique combinée et des données de microenvironnement dans le cancer de la prostate pour l’amélioration de la stratification des risques et de compléter les données en matière de facteurs de risques et de pronostic.

Nous avons utilisé des données ADN seules ou en combinaison avec des mesures d’hypoxie intra-prostatique pour développer quatre données de pronostic chez 126 patients à niveau de risque faible à intermédiaire (cohorte de Toronto) qui recevront un traitement de radiothérapie radioguidée. Nous avons validé ces données pour deux cohortes indépendantes de 154 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center cohort [MSKCC] cohort) et 117 (Cambridge cohort) spécimen de prostatectomie totale provenant de patients à risque faible à intermédiaire. Nous avons appliqué des techniques d’apprentissage automatisées non supervisées et supervisées aux profils de diagnostic de biopsies prélevées chez des patients subissant une radiothérapie guidée par imagerie, afin de développer des signatures pronostiques. Le critère principal de l’étude était le développement d’un ensemble de mesures pronostiques permettant de stratifier les patients en fonction du risque de rechute biochimique dans les cinq années suivant le traitement initial.

La rechute biochimique était associée à des données d’hypoxie tumorale, d’instabilité génomique, et de sous-types génomiques déterminés par analyse multivariée. Nous avons identifié quatre sous-types génomiques de cancer de la prostate, tous différents pour ce qui est de la survie à cinq ans sans rechute biochimique. L’instabilité génomique représente un facteur pronostic pour ce qui est de la rechute biochimique dans le cadre d’une radiothérapie guidée par imagerie (hazard ratio de l’analyse multivariée [HR] 4.5 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 2.1-9.8] ; p=0.00013 ; aire sous la courbe de récepteur - opérateur [AUC] 0.70 [IC 95% 0.65-0.76] et d’une prostatectomie totale (4.0 [1.6-9.7] ; p=0.0024 ; AUC 0.67 [0.52-0.61]) chez des patients atteints de cancer de la prostate, avec effet amplifié par l’hypoxie intratumorale (3.8 [1.2-12] ; p=0.019 ; AUC 0.67 [0.61-0.73]). Une signature ADN nouvelle de 100 loci a permis le classement des résultats obtenus pour la cohorte MSKCC à risque faible à intermédiaire (analyse multivariée HR 6.1 [IC 95% 2.0-19] ; p=0.0015 ; AUC 0.74 [IC 95% 0.65-0.83]). Dans les cohortes indépendantes MSKCC et Cambridge, cette signature a permis d’identifier des patients à risque faible et des patients à risque élevé, qui présentaient la plus forte probabilité d’échec thérapeutique à 18 mois (analyse multivariée des cohortes combinées HR 2.9 [IC 95% 1.4-6.0] ; p=0.0039 ; AUC 0.68 [IC 95% 0.63-0.73]), et a permis en outre une prédiction de rechute biochimique plus fiable que celles précédemment publiées relatives à la valeur prédictives de 23 signatures ARN.

Il s’agit ici de la première étude relative à des données prédictives chez des patients, intégrant des données d’altération de l’ADN et des données d’altération du microenvironnement. Les patients présentant ces caractéristiques agressives après biopsie devraient être intégrés dans des essais cliniques d’escalade thérapeutique. Emilie Lalonde MSc et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 13 novembre 2014

Financement : Movember Foundation, Prostate Cancer Canada, Ontario Institute for Cancer Research, Canadian Institute for Health Research, NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, The University of Cambridge, Cancer Research UK, Cambridge Cancer Charity, Prostate Cancer UK, Hutchison Whampoa Limited, Terry Fox Research Institute, Princess Margaret Cancer Centre Foundation, PMH-Radiation Medicine Program Academic Enrichment Fund, Motorcycle Ride for Dad (Durham), Canadian Cancer Society.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ