#TrendsInEndocrinologyAndMetabolism #cancer #lipoprotéines Composants de Haute Densité des Lipoprotéines et leur Fonctionnalité dans le Cancer : Etat de l’Art

Les cellules cancéreuses nécessitent un surplus de cholestérol pour conserver des niveaux élevés de prolifération. Ce cholestérol en excès est fourni à la fois par l'intermédiaire d’une régulation à la hausse de la biosynthèse de cholestérol, les voies de captation du LDL-Cholestérol (LDL-C), l’inhibition du catabolisme du cholestétrol, et l’exportation du cholestérol associée aux lipoprotéines. Ainsi, le contrôle de la baisse du cholestérol sous médiation des niveaux de récepteurs X du foie est sous régulation de l’induction de l’expression de des transporteurs à ATP-binding cassette (ABC) (ABCA1 et ABCA2), de la dégradation des récepteurs des lipoprotéines à faible densité (LDLR), et aussi de l’apoptose caspase-dépendante; peut se faisant causer la prolifération cellulaire, l’inhibition, et la stimulation de l’apoptose chez les cellules tumorales. De plus, l’activation de LXR supprime la prolifération des cellules cancéreuses en déstabilisant les voies de signalisation clé comme celle du facteur de croissance épidermique (EGFR), par la régulation négative de la signalisation de la survie de la protéine kinase B (Akt) et l’induction de l’apoptose des cellules cancéreuses. 

Le cancer est la deuxième cause principale de décès dans les pays occidentaux ; ainsi, il représente un problème de santé publique important. 

Alors qu’il est bien reconnu que le régime alimentaire, l’obésité, et le tabagisme sont des facteurs de risque de cancer, le rôle des bas niveaux de cholestérol HDL (HDL-C) est moins bien connu. Des évidences conflictuelles suggèrent que les niveaux de HDL-C sériques pourraient être positivement ou négativement associées à l’incidence de cancer et de la mortalité qui en résulte. L’argument en faveur de telles associations, disparates en apparence, est mû par la multitude des fonctions assurées par les lipoprotéines de haute densité (HDL) qui ont toutes un impact sur la biologie de la cellule cancéreuse. Le but de cette revue de littérature est de fournir une vue d’ensemble complète de la diaphonie entre les HDLs et le cancer, en se concentrant plus particulièrement sur les mécanismes moléculaires sous-jacents de cette association. Shiva Ganjali, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 22 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #lipoprotéinesdehautedensité #cholestérol #HDL-cholestérol #acétate Nouveaux éclairages du dilemme associé aux lipoprotéines de haute densité

Composition d'une lipoprotéine. Les lipoprotéines transportent dans le sang les graisses non hydrosolubles pour les faire parvenir aux divers organes. Le noyau de la lipoprotéine contient des triglycérides et des esters de cholestérol. L'enveloppe extérieure se compose de phospholipides et d'apolipoprotéines.
Source iconographique et légendaire:  

Bien que la concentration en cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) représente un facteur de risque négatif pour les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques (CVD), les efforts pour réduire le risque de CVD en augmentant les HDL-C n’ont pas été uniformément couronnés de succès. 

Beaucoup d’études ont montré que la consommation d’alcool, qui a pour effet d’augmenter la concentration en HDL-C, réduit ce faisant l’incidence des CVD. Cependant, de récentes études génétiques effectuées sur de grandes populations, ont permis de retirer les  HDL-C comme lien causal entre concentration plasmatique en HDL-C et risque diminué de CVD, mais suggèrent aussi que l’association observée est faible. Nous proposons ici que les effets cardioprotecteurs de l’alcool sont médiés par l’interaction de son métabolite terminal, l’acétate, qui, de concert avec le récepteur adipocytaire aux acides gras 2 (FFAR2), déclenchent un effet antilipolytique puissant qui permet d’augmenter la sensibilité à l’insuline sans nécessairement augmenter la concentration plasmatique en HDL-C. Henry J. Pownall et Antonio M. Giotto, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 7 décembre 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetes&endocrinology #HDL-cholestérol #coronaropathie Association entre la capacité de flux de HDL-cholestérol et taux global d’événements nouveaux de coronaropathie : étude prospective cas témoin

Le rapport CT/HDLc (cholestérol total/cholestérol associé aux lipoprotéines de haute densité) est le plus fréquemment utilisé pour exprimer les influences respectives des fractions de cholestérol qui ont des effets cardiovasculaires néfastes ou bénéfiques. Les deux composants du rapport CT/HDLc sont mesurés directement.

Source iconographique et légendaire: http://revmed.ch/rms/2006/RMS-56/31123

Bien que les concentrations en HDL-cholestérol soient fortement et inversement associées à un risque de cardiopathie coronarienne, les interventions ayant pour effet une augmentation des taux d’HDL-cholestérol n’en diminuent pas le risque. La capacité de flux d’HDL-cholestérol  - mesure protypique de la fonction HDL - a été associée avec une cardiopathie coronarienne après ajustement pour HDL-cholestérol, mais ses effets sur le taux global d’événements nouveaux de coronaropathie restent incertains.

Nous avons mesuré la capacité de flux de cholestérol et évalué sa relation avec les facteurs de risque vasculaires et les taux globaux d’événements cardiovasculaires dans un échantillon cas-témoin de l’étude extrait de l’étude prospective EPIC-Norfolk regroupant 25 639 sujets âgés de 40 ans à 79 ans, évalués en 1993-97 et suivis jusqu’en 2009. Nous avons quantifié la capacité de flux de cholestérol chez 1 745 patients avec cardiopathie coronarienne nouvellement diagnostiquée et 1 749 sujets contrôles ne présentant pas de troubles cardiovasculaires, à l’aide d’un essai ex-vivo validé avec radiotraceur impliquant l’incubation de macrophages J774 avec cholestérol marqué, et avec serum appauvri en apoB prélevé chez des participants.  

La capacité de flux de cholestérol était positivement corrélée à la concentration en HDL-cholestérol (r=0.40 ; p<0.0001) et concentration en apoA-I (r=0.22 ; p<0.0001). Elle s’est aussi montrée inversement corrélée avec la présence d’un diabète de type 2 (r=-0.18 ; p<0.0001) et positivement corrélée avec la consommation d’alcool (r=0.12 ; p<0.0001). Dans les analyses comparant les tertiles supérieur et inférieur, la capacité de flux de cholestérol était significativement et inversement associée à l’apparition d’événements nouveaux de coronaropathie, indépendamment de l’âge, du sexe, du diabète, de l’hypertension, du tabagisme et de la consommation d’alcool, du ratio taille-hanches, de l’IMC, de la concentration en cholestérol, le logarithme des triglycérides, des concentrations en HDL-cholestérol et apoA-I (odds ratio 0.64, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.51-0.80). Après ajustement multivarié similaire, le risque d’apparition d’une cardiopathie coronarienne était de 0.80 (IC95% 0.70-0.90) pour un changement de capacité de flux de cholestérol exprimé en variations par rapport à la moyenne.

La capacité de flux HDL-cholestérol pourrait fournir un mécanisme alternatif de modulation thérapeutique au niveau de la voie HDL, au-delà des concentrations en HDL-cholestérol, dans le but de réduire le risque de maladie coronarienne. Dr Danish Saleheen, PhD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 26 mai 2015

Financement :  US National Institutes of Health, UK Medical Research Council, Cancer Research UK.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

HDL - cholestérol plasmatique et risque d'infarctus du myocarde: une étude mendélienne de randomisation

La pyramide alimentaire permet de connaître les règles d'une alimentation équilibrée, qui diminue les risques d'athérosclérose - et d'infarctus du myocarde - Copyright iconographie: prevention.ch
Sources: http://www.futura-sciences.com/fr/doc/t/medecine-1/d/atherosclerose-atherome_997/c3/221/p9/, Wikipedia

Des valeurs élevées de HDL cholestérol sont associées à un risque réduit d'infarctus de myocarde; on en ignore toutefois les liens de causalité.

L'exploitation du fait que les génotypes sont déterminés de manière aléatoire par la méiose, indépendamment de la diversité comme telle, et que ces génotypes ne sont pas modifiés par les processus pathologiques; la randomisation mendélienne peut être utilisée pour tester l'hypothèse selon laquelle l'association d'un biomarqueur plasmatique est un facteur causal.

Nous avons effectué deux analyses mendéliennes de randomisation. En premier lieu, nous avons utilisé des polymorphismes génétiques simples (Single Nucleotide Polymorphism: SNP) sur le gène de la lipase endothéliale (LIPG Asn396Ser) et testé ce SNP dans 20 études (20 913 cas d'infarctus du myocarde, 95 407 contrôles). Deuxièmement, nous avons aussi utilisé un indice génétique consistant en 14 SNPs communs qui s'associent uniquement avec le HDL cholesterol et testé cet indice sur 12 482 cas d'infarctus du myocarde, et 41 331 contrôles. Comme contrôle positif, nous avons également testé un indice génétique consistant en 13 SNPs communs uniquement associés au LDL cholestérol.

Les porteurs de l'allèle LIPG 396Ser (fréquence: 2,6%) ont montré un niveau de HDL cholestérol plus élevé (>0,14 mmol/L; p=8x10-13), mais des niveaux similaires de facteurs [non-lipidiques et lipidiques] de risque d'infarctus du myocarde par rapport aux non - porteurs. Cette différence en HDL-cholestérol est supposément associée à un risque diminué d'infarctus de 13% [rapport de cotes (OR) = 0,87; IC 95% 0,84-0,91]. Cependant, nous avons noté que l'allèle 396Ser n'était pas associé à un risque d'infarctus du myocarde [0R=0,99; IC 95% 0,88-1,11; p=0,85].

Des observations épidémiologiques montrent qu'une augmentation d'une valeur d'une (1) Déviation Standard (SD) en HDL-cholestérol est associé à une réduction du risque d'infarctus du myocarde (OR=0,62; IC 95% 0,58-0,66). Cependant, une augmentation équivalente à une (1) SD en HDL cholestérol due à un indice génétique donné n'était pas associé à un risque d'infarctus du myocarde (OR=0,93; IC 95% 0,68-1,26; p=0,63). Pour le LDL cholestérol, l'estimation à partir d'une observation épidémiologique [une élévation d'une valeur d'une (1) SD en LDL cholestérol associée avec un OR=1,54; IC 95% 1,45-1,63] était concordante avec l'estimation de l'indice génétique [OR=2,13; IC 95% 1,69-2,69; p=2x10-10].

Certains mécanismes génétiques produisant une élévation du HDL cholestérol plasmatique ne semble pas baisser le risque d'infarctus du myocarde. Ces données sont en contradiction avec le concept selon lequel une élévation du HDL cholestérol plasmatique se traduit de manière uniforme par une réduction du risque d'infarctus du myocarde. Benjamin F Voight PhD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 17 May 2012

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ