#thelancet #exclusif #adénocarcinomedelestomac #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie de première intention versus chimiothérapie seule dans l'adénocarcinome avancé de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'œsophage (CheckMate 649) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

L'adénocarcinome est une tumeur maligne développée aux dépens d'un épithélium glandulaire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Ad%C3%A9nocarcinome

La chimiothérapie de première ligne pour l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou métastatique avec récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif a une survie globale (SG) médiane inférieure à 1 an. Notre objectif était d'évaluer les thérapies de première intention à base d'inhibiteurs de la mort cellulaire programmée (PD)-1 dans l'adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien et œsophagien. Nous rapportons les premiers résultats de nivolumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule.

Dans cet essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert (CheckMate 649), nous avons recruté des adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien ou de la jonction gastro-œsophagienne non traité auparavant, non résécable, indépendamment de l’expression du PD-ligand 1 (PD-L1) dans 175 hôpitaux et centres de cancérologie dans 29 pays. Les patients ont été randomisés (1:1:1 alors que les trois groupes étaient ouverts) via une technologie de réponse Web interactive (taille de blocs de six) au nivolumab (360 mg toutes les 3 semaines ou 240 mg toutes les 2 semaines) plus chimiothérapie (capécitabine et oxaliplatine toutes les 3 semaines ou leucovorine, fluorouracile et oxaliplatine toutes les 2 semaines), nivolumab plus ipilimumab, ou chimiothérapie seule. Les critères d'évaluation principaux pour nivolumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule étaient la SG ou la survie sans progression (SSP) par une revue centrale indépendante en aveugle, chez les patients dont les tumeurs avaient un score positif combiné (SPC) PD-L1 de cinq ou plus. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement assigné.

Du 27 mars 2017 au 24 avril 2019, sur 2687 patients évalués pour l'éligibilité, nous avons simultanément assigné au hasard 1581 patients au traitement (nivolumab plus chimiothérapie [n=789, 50%] ou chimiothérapie seule [n=792, 50%] ). Le suivi médian de la SG était de 13,1 mois (Intervalle Interquartile [IQR 6,7–19,1]) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 11,1 mois (5,8–16,1) pour la chimiothérapie seule. Nivolumab plus chimiothérapie a entraîné des améliorations significatives de la SG (hazard ratio [HR] 0,71 ; Intervalle de Confiance [IC] 98,4% 0,59-0,86] ; p<0,0001) et de la SSP (HR 0,68 ; [IC] 98 % 0,56-0,81] ; p<0,0001) versus chimiothérapie seule chez les patients avec un SPC PD-L1 de cinq ou plus (suivi minimum de 12,1 mois). Des résultats supplémentaires ont montré une amélioration significative de la SG, ainsi qu'un bénéfice de la SSP, chez les patients avec un SPC PD-L1 d'un ou plusieurs et tous les patients randomisés. Parmi tous les patients traités, 462 (59 %) des 782 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie et 341 (44 %) des 767 patients du groupe chimiothérapie seule ont présenté des événements indésirables liés au traitement de grade 3 à 4. Les événements indésirables liés au traitement, quel que soit le grade, les plus courants (≥ 25 %) étaient des nausées, des diarrhées et une neuropathie périphérique dans les deux groupes. 16 (2 %) décès dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et quatre (1 %) décès dans le groupe chimiothérapie seule ont été considérés comme liés au traitement. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Le nivolumab est le premier inhibiteur de PD-1 à présenter une SG supérieure, ainsi qu'un bénéfice de SSP et un profil de sécurité acceptable, en association avec une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule chez des patients non préalablement traités présentant un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien avancé ou un adénocarcinome œsophagien avancé. Nivolumab plus chimiothérapie représente un nouveau traitement standard de première intention pour ces patients. Yelena Y Janjiigian, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2021

Financement : Bristol Myers Squibb, en collaboration avec Ono Pharmaceutical.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerduseinmétastasé #palbociclib #exemestane Palbociclib plus exemestane avec un agoniste de l’hormone libératrice de gonadotrophines versus capecitabine chez des femmes préménopausées atteintes de cancer du sein métastasé positif aux récepteurs hormonaux, HER-2 négatif (KCSG-BR15-10) : essai de phase 2 multicentrique ouvert, randomisé

Métastases gastriques d'un cancer primaire du sein
Source: https://www.flickr.com/photos/euthman/5610159161

L'hormonothérapie est recommandée par les directives cliniques et désignée comme le meilleur choix de traitement chez les femmes préménopausées de même que chez les femmes postménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux HER-2 négatif métastasé. En pratique clinique commune, cependant, un nombre important de patientes sont traitées par chimiothérapie. Notre but était de comparer l’activité antitumorale sur le plan clinique et l’innocuité de l’administration de palbociclib plus hormonothérapie avec celles obtenues par l’administration de capecitabine comme chimiothérapie chez des patientes préménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux HER-2 négatif métastasé. 

Cette étude ouverte de phase 2 a été réalisée dans 14 instituts universitaires situés en Corée du Sud. Les femmes préménopausées, âgées de 19 ans ou plus, atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux HER-2 négatif dont la maladie avait récidivé ou progressé au cours du traitement précédent au tamoxifène ; présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status dans le texte) ont été incluses. Une ligne de traitement de chimiothérapie précédente pour administration sur cancer du sein métastasé était autorisée. Les patientes étaient réparties au hasard dans les groupes, à l’aide d’un schéma de randomisation par blocs permutés (blocs de deux), pour recevoir palbociclib plus hormonothérapie combinée (exemestane 25 mg par jour per os pendant 28 jours et palbociclib 125 mg per os par jour pendant 21 jours toutes les 4 semaines plus leuprolide 3.75 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines) ou chimiothérapie (capecitabine 1250 mg/m² per os deux fois par jour pendant 2 semaines toutes les 3 semaines). La randomisation était stratifiée par [chimiothérapie précédente reçue pour traitement d’un cancer du sein métastasé] et [métastases viscérales]. Toutes les analyses ont été réalisées dans une population en intention de traiter modifiée qui excluait les patientes qui n’avaient reçu aucun médicament à l’étude. Cette étude (…) est toujours en cours pour suivi et évaluation de survie globale.

Entre le 15 juin 2016 et le 10 décembre 2018, 189 patientes ont été recrutées, dont 184 ont été réparties dans le groupe recevant le palbociclib plus hormonothérapie (groupe palbociclib plus hormonothérapie) (n=92) ou le groupe recevant la capecitabine (groupe capecitabine) (n=92). Six patientes du groupe capecitabine sont sorties d’étude avant administration de médicament (…). 46 (50%) patientes sur les 92 du groupe palbociblib plus hormonothérapie et 45 (49 %) patientes des 92 du groupe capecitabine étaient naïves de tout traitement contre le cancer du sein métastasé. Au cours d’une durée médiane de suivi de 17 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 9-22), la médiane de survie sans progression était de 20.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 14.2-21.8) dans le groupe palbociclib plus hormonothérapie versus 14.4 mois (12.1-17.0) dans le groupe capecitabine (hazard ratio 0.659 [IC 95% 12.1-17.0) dans le groupe capecitabine (hazard ratio 0.659 [IC 95% 0.437-0.994], p (test logarithmique par rangs unilatéral) = 0.0235).  

Les neutropénies de grade 3 ou plus liées au traitement étaient plus fréquentes dans le groupe palbociblib plus hormonothérapie que dans le groupe capecitabine (69 [75%] sur 92 versus 14 [16%] sur 86). 2 (2%) patientes du groupe palbociclib plus hormonothérapie et 15 (17%) patientes du groupe capecitabine ont présenté des évènements indésirables graves. Aucun décès lié au traitement n’est survenu.

L’exemestane plus palbociclib plus suppression ovarienne a montré des bénéfices cliniques en comparaison de la capecitabine sur le plan de l’amélioration de la survie sans progression chez des patientes préménopausées atteintes de cancer du sein métastasé positif aux récepteurs hormonaux HER2-négatif, qui ont préalablement reçu un traitement au tamoxifène. Prof Yeon Hee Park, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 24 October 2019

Financement : Pfizer, Shinpoong, Daewoong Korea etTakeda.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #adénomegastrique #ramucirumab #cisplatine #fluoropyrimidine Ramucirumab avec cisplatine et fluoropyrimidine comme traitement de première intention chez des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, métastasé (RAINFALL) : essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé et contrôlé par placebo

Adénocarcinome gastrique
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/euthman/138614039

La signalisation et l’angiogénèse médiées par le VEGF et le VEGF récepteur 2 (VEFGR-2) peuvent contribuer à la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Notre but était d’évaluer si l’addition de ramucirumab, un anticorps monoclonal antagoniste du VEFGR-2, à une chimiothérapie de première ligne, améliore les résultats chez les patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, métastasé.

Pour cet essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo effectué dans 126 centres situés dans 20 pays, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne HER2-négatif, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et une fonction adéquate des organes. Les patients éligibles ont été répartis au hasard (1:1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir cisplatine (80 mg / m², le premier jour) + capecitabine (1 000 mg / m², deux fois par jour pendant 14 jours), tous les 21 jours, + [soit  ramucirumab (8 mg/ kg) ou le placebo] aux jours 1 et 8, tous les 21 jours. L’administration de 5-Fluorouracyle (perfusion de 800 mg / m² aux jours 1-5) était permise chez les patients dans l’incapacité de prendre la capecitabine. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression évaluée par l’investigateur, analysée en intention de traiter chez les 508 premiers patients. Nous avons effectué une analyse de sensibilité pour ce qui est du critère principal, incluant une analyse centralisée des examens de d'imagerie par tomodensitométrie. La survie globale était définie comme critère secondaire de l’étude. (…).

Entre le 28 janvier 2015 et le 16 septembre 2016, 645 patients étaient répartis au hasard pour recevoir ramucirumab + fluoropyrimidine et cisplatine (n=326) ou placebo + fluoropyrimidine et cisplatine (n=319). La survie sans progression, selon l’évaluation de l’investigateur, était significativement plus longue dans le groupe ramucirumab par rapport au groupe placebo (hazard ratio [HR] 0.753, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.607-0.935, p=0.0106 ; période médiane de survie sans progression 5.7 mois [5.5-6.5] versus 5.4 mois [4.5-5.7]). 

Une analyse de sensibilité basée sur un examen centralisé des images radiologiques par un comité d’experts indépendant n’a pas corroboré la différence évaluée par l’investigateur en termes de période de survie sans progression (HR 0.961, IC 95% 0.768-1.203, p=0.74): de fait, il n’y a pas eu de différence en termes de survie globale entre les groupes (0.962, 0.801-1.156, p=0.6757 ; médiane de survie globale 11.2 mois [9.9-11.9] dans le groupe ramucirumab versus 10.7 mois [9.5-11.9] dans le groupe placebo). 

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient neutropénie (85 [26%] patients sur 323 dans le groupe ramucirumab versus 85 [27%] patients sur 315 dans le groupe placebo), anémie (39 [12%] versus 44 [14%]), et hypertension (32 [10%] versus 5 [2%]). 

L’incidence des événements indésirables graves, quelqu’en soit le grade, était de 160 (50%) patients atteints sur 323 dans le groupe ramucirumab et de 149 (47%) patients atteints sur 315 dans le groupe placebo. Les événements indésirables graves les plus communément relevés étaient vomissement (14 [4%] dans le groupe ramucirumab versus 21 [7%] dans le groupe placebo) et diarrhée (11 [3%] versus 19 [6%]). Sept décès ont été dénombrés dans chaque groupe, soit pendant la période d’administration du traitement à l’étude, ou soit dans les 30 jours après interruption du traitement à l’étude, conséquents à des événements indésirables liés au traitement. (…).

Bien que l’analyse principale de survie sans progression était statistiquement significative, ce résultat n’était pas confirmé par l’analyse de sensibilité de survie sans progression réalisée par un comité d’experts indépendant ; ledit résultat n’ayant pas amélioré la survie globale. Par conséquent, l’addition de ramucirumab au traitement [cisplatine + chimiothérapie fluoropyrimidine n’est pas à recommander comme traitement de première ligne pour cette population de patients. Charles S Fuchs, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1er février 2019

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectal #capecitabine #irinotecan #leucovorine #fluorouracile Traitement XELIRI modifié (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), tous deux avec ou sans bevacizumab, comme thérapie de seconde ligne pour le cancer colorectal (AXEPT) : essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé

Décès causés par le cancer du colon et du rectum en 2012 (par million d'habitants). Statistiques de l'OMS, par groupes de déciles

   3-17

   18-21

   22-27

   28-36

   37-54

   55-77

   78-162

   163-244

   245-329

   330-533

Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Colon_and_rectum_cancers_world_map-Deaths_per_million_persons-WHO2012.svg

Les études portant sur le régime de traitement XELIRI modifié (mXELIRI ; capecitabine + irinotecan) semble prometteur sur le plan de l’efficacité et de la tolérance à la fois comme traitement de 1^ère intention et comme traitement de 2^ème intention. Ainsi, notre but était de comparer l’efficacité et l’innocuité d’un régime de traitement mXELIRI avec l’efficacité et l’innocuité du traitement standard FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), avec ou sans bevacizumab pour les deux régimes de traitement, comme thérapie de 2^ème intention pour le traitement du cancer colorectal métastatique.

Nous avons réalisé un essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé. Pour ce faire, nous avons recrutés des patients admis dans 98 hôpitaux au Japon, Chine, et Corée du Sud qui étaient âgés de 20 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome colorectal histologiquement confirmé, non résécable, et qui avaient arrêté le traitement de première ligne pour leur cancer métastatique. Nous avons réparti les patients par tirage au sort (1:1) pour recevoir soit mXELIRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + capecitabine per os [800 mg/m² deux fois par jour aux jours 1-14], puis répétée tous les 21 jours, avec au sans bevacizumab [7.5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + leucovorine [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + fluorouracile [400 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + et une perfusion intraveineuse continue de 46-h de fluorouracile [2400 mg/m² répétée tous les 14 jours], avec ou sans addition de bevacizumab [5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]). La randomisation a été effectué à l’aide d’un système internet interactif centralisé. Nous avons utilisé la méthode de minimisation afin de stratifier la randomisation par pays, indice fonctionnel de l’ECOG, nombre de sites métastatiques, traitement préalable à l’oxaliplatine, et traitement concomitant au bevacizumab. À fois les patients et les cliniciens avaient accès au tableau de randomisation.  Le critère principal de l’étude était la survie globale, analysée sur la population en intention de traiter avec une marge supérieure de non-infériorité de 1.30 pour le hazard ratio (HR). Cette étude est toujours en cours, mais le recrutement des participants est terminé.

Entre le 2 décembre 2013, et le 13 août 2015, 650 patients ont été recrutés et répartis dans les groupes de manière aléatoire pour recevoir mXELIRI avec ou sans bevacizumab (n=326) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (n=324). À la suite d’une période médiane de suivi de 15.8 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8.7-24.9), un total de 490 patients étaient décédés (242 patients du groupe mXELIRI avec ou sans bevacizumab et 248 patients du groupe FOLFRI avec ou sans bevacizumab). La durée médiane de survie globale était de 16.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.3-19.1) dans le groupe mXELIRI et de 15.4 mois (13.0-17.7) dans le groupe FOLFRI (HR 0.85, IC 95% 0.71-1.02 ; P_{non-infériorité}<0.0001). Dans la population évaluable sur le plan de l’innocuité, l’événement indésirable de grade 3-4 le plus communément rencontré était neutropénie (affectant 52 [17%] patients sur 310 du groupe mXELIRI et 133 [43%] patients sur 310 du groupe FOLFRI). L’incidence des diarrhées de grade 3-4 était supérieure dans le groupe mXELIRI (22[7%]) que dans le groupe FOLFRI (10 [3%]). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 46 (15%) patients sur 310 du groupe mXELIRI et chez 63 (20%) sur 310 du groupe FOLFRI. Deux décès liés au traitement (une pneumonie et une infection pulmonaire) ont été observés dans le groupe mXELIRI et il y a eu un décès lié au traitement (infection pulmonaire) dans le groupe FOLFRI.

mXELIRI avec ou sans bevacizumab a présenté un profil de tolérance acceptable et s'est montré non-inférieur à FOLFRI avec ou sans bevacizumab en termes de survie globale. mXELIRI pourrait représenter une alternative à FOLFRI comme traitement de seconde intention de référence du traitement du cancer colorectal métastatique, au moins pour les populations de patients Asiatiques. Prof Rui-Hua Xu, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2018

Financement :  Chugai Pharmaceutical et F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancercolorectal #chimiothérapie #capecitabine #oxaliplatine #bevacizumab Traitement d’entretien avec capecitabine et bevacizumab dans le cancer colorectal métastatique (CAIRO3) : étude de phase 3 du Dutch Colorectal Cancer Group randomisée et contrôlée

Source iconographique: http://www.creapharma.fr/N43209/cancer-colorectal.html

La durée optimale d’un traitement de première intention de chimiothérapie en combinaison avec le bévacizumab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique est inconnu. L’étude CAIRO3 visait à déterminer l’efficacité d’un traitement d’entretien avec capecitabine plus bevacizumab versus observation.

Dans cette étude de phase 3, randomisée en ouvert et contrôlée, nous avons recruté des patients admis dans 64 hôpitaux situés aux Pays-Bas. Nous avons inclus des patients âgés de plus de 18 ans atteints de cancer colorectal métastatique non préalablement traité, dont la maladie était stable ou améliorée après traitement d’induction comprenant six cycles de 3 semaines de capecitabine, oxaliplatine et bevacizumab (CAPOX-B), avec indice de performance de 0 ou 1 selon l’échelle de l’OMS, et dont les fonctions médullaire, hépatique et rénale étaient normales. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le traitement de maintien avec capecitabine et bevacizumab (groupe de maintien) ou être en observation (groupe observation). La randomisation, stratifiée par minimisation, a été générée de manière centralisée, selon les précédentes chimiothérapies adjuvantes, la réponse au traitement d’induction, l’indice de performance selon l’échelle de l’OMS, la concentration sérique en lactate déhydrogénase, et le centre de traitement. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès ouvert au tableau de randomisation. Le stade de la maladie était réévalué toutes les 9 semaines. Dès la première progression mesurable (définie comme PFS1), les patients des deux groupes ont reçu le traitement d’induction de CAPOX-B jusqu’à la seconde progression (PFS2) ; représentant le critère principal d’évaluation de l’étude. Tous les critères ont été calculés à partir du moment de la randomisation. Les analyses ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 30 mai 2007 et le 15 octobre 2012, nous avons réparti 558 patients en deux groupes : ils étaient inclus au groupe de maintien (n=279) ou au groupe d’observation (n=279). La médiane de suivi était de 48 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 36-57). Le critère principal d’évaluation (médiane de la PFS2) était significativement amélioré chez les patients du groupe de maintien, s’établissant à 8.5 mois dans le groupe d’observation et à 11.7 mois dans le groupe de maintien (Hazard Ratio [HR] 0.67, Intervalle de Confiance [IC] 0.56-0.81, p<0.0001). Cette différence est restée significative pour tout traitement pris en considération après la PFS1. Le traitement de maintien a été bien toléré, bien que l’incidence du syndrome main-pied fût augmentée (64 [23%] patients ont présenté des réactions cutanées au cours du traitement de maintien). La qualité de vie ne s’est pas détériorée au cours du traitement de maintien et n’était pas cliniquement différente entre les groupes de traitement.

Le traitement de maintien avec capecitabine plus bevacizumab après six cycles de CAPOX-B chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique est efficace et ne compromet pas la qualité de vie. Lieke H J Simkens, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 7 avril 2015

Financement :   Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). The DCCG received financial support for the study from the Commissie Klinische Studies (CKS) of the Dutch Cancer Foundation (KWF), Roche, and Sanofi-Aventis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#capecitabine #fluorouracile #oxaliplatine #leucovorine #cancerducôlon Effet de la capecitabine et/ou fluorouracile administré en adjuvant avec ou sans oxaliplatine, sur les taux de survie chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III et sur l’effet de l’oxaliplatine sur la survie après récidive : analyse de données de patients individuelles mutualisées à partir de quatre essais contrôlés randomisés

Sur ces images de villosités intestinales de souris, le marquage vert permet de visualiser l'expression de l'oncogène Myc (acteur précoce du développement du cancer du côlon). Dans les deux cas, une copie du gène APC est inactivée. En l'absence d'une pression mécanique (image de gauche), l'oncogène Myc est peu exprimé, alors que lorsque les intestins sont comprimés (image de droite), ce gène est fortement exprimé. Les résultats sont identiques avec le gène Twist.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1424.htm?&theme1=7

La thérapie adjuvante à base d’oxaliplatine est le traitement standard du cancer du colon de stade III. La capecitabine administrée en traitement adjuvant avec ou sans oxaliplatine versus leucovorine et fluorouracile avec ou sans oxaliplatine n’a jamais été directement comparée ; ainsi, notre but était d’analyser l’efficacité et l’innocuité de ces traitements à l’aide de données individuelles de patients mutualisées extraites de quatre essais randomisés contrôlés. Nous avons aussi évalué la survie après récidive, à propos de laquelle il a été postulé qu’elle était moins longue chez les patients recevant l’oxaliplatine en traitement adjuvant.

Les patients atteints d’un cancer du côlon réséqué âgés de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, à partir de quatre essais randomisés contrôlés (NSABP C-08, XELOXA, X-ACT, et AVANT ; 8734 patients au total) ont été mutualisés et analysés. Les régimes de traitements inclus dans nos analyses étaient : XELOX (oxaliplatine et capecitabine) ; leucovorine et fluroruracile ; capecitabine ; FOLFOX-4 (leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine) ; ainsi que FOLFOX-6 modifié (mFOLFOX-6). La survie sans récidive de la maladie était le critère principal d’évaluation extrait de tous les essais cliniques ayant fourni les patients pour cette analyse. Ici, nous comparons  la survie sans récidive, la survie sans rechute, et la survie globale entre les groupes de patients qui avaient reçu la capecitabine avec ou sans oxaliplatine et ceux qui recevaient la leucovorine et le fluorouracile avec ou sans oxaliplatine. La survie après récidive était comparée entre les groupes de combinaison de traitements XELOX et FOLFOX, ainsi qu’entre les groupes leucovorine et fluorouracile. La survie après récidive était aussi comparée entre les groupes capecitabine avec ou sans oxaliplatine et leucovorine et fluorouracile avec ou sans oxaliplatine.

La survie sans progression de la maladie n’a pas différé de manière significative entre les patients qui recevaient leucovorine et fluorouracile versus ceux qui recevaient la capecitabine dans les analyses ajustées (hazard ratio [HR] 1.02 [0.93-1.11 ; p=0.72]) ou analyses non-ajustées (HR 1.01 [Intervalle de Confiance -IC- 0.92-1.10 ; p=0.86]). La survie sans récidive était similaire (HR ajusté 1.02 [0.93-1.12 ; p=0.72] et HR non ajusté [0.92-1.14] ; p=0.65). 

Pour la survie globale, une interaction significative entre entre oxaliplatine et fluoropyrimidine était enregistrée dans l’analyse régression multivariée de Cox (p=0.014). 

La survie sans récidive était similaire entre les analyses ajustées (p=0.23) et non-ajustées (p=0.33) pour la comparaison de XELOX et FOLFOX versus leucovorine et fluorouracile; elle était également similaire concernant les traitements à base de capecitabine versus leucovorine et les traitements à base de fluorouracile (p non ajusté = 0.26).

Les thérapies de combinaison avec l’oxaliplatine ont fourni de meilleurs résultats sans affecter la survie sans récidive du traitement adjuvant du cancer du côlon de stade 3, abstraction faite de savoir si la nature de l’épine dorsale fluoropyrimidine était capecitabine -ou- leucovorine et fluorouracile. Ces données sont à ajouter aux données déjà existantes montrant qu’oxaliplatine + capecitabine ou leucovorine + fluorouracile représentent les traitements adjuvants standard du cancer du colon de stade III, et offrent aux médecins une flexibilité dans la prescription des traitements selon l’état et/ou la préférence des patients. Prof Hans-Joachim Schmoll MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 12 novembre 2014

Financement : Genentech Inc.

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ

Rilotumumab en combinaison avec epirubicine, cisplatine, et capecitabine comme traitement de première ligne de l’adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique : étude de phase 1b ouverte à dose décroissante, et étude de phase 2 randomisée en double aveugle

Vue, par microscopie électronique à balayage, de bactéries Helicobacter pylori sur la paroi d'un estomac humain. (...) Dès 1994, Helicobacter pylori a été classé par l'Agence internationale de recherche sur le cancer comme carcinogène de classe I, c'est à dire directement associée au développement du cancer gastrique chez l'homme. On estime que l'infection par Helicobacter pylori est responsable à de 60 à 90% des cas de cancer gastrique.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2013/03/15/20073-cancers-lestomac-causes-par-bacterie

La dysrégulation de la voie de signalisation du facteur de croissance hépatocytaire (HGF)/MET provoque stimulation de la croissance tumorale et métastatisation. Le rilotumumab est un anticorps monoclonal 100% humain qui neutralise l’HGF. Notre but était l’évaluation de la sécurité, l’efficacité, des biomarqueurs, et de la pharmacocinétique du rilotomumab en combinaison avec epirubicine, cisplatine, et capecitabine (ECX) chez des patients atteints de cancer gastrique avancé ou cancer de la jonction oeso-gastrique.

Nous avons recruté des patients (≥ 18 ans) atteints d’adénocarcinome gastrique localement avancé ou métastatique, ou adénocarcinome de la jonction oeso-gastrique, montrant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, qui n’avaient pas reçu de traitement systémique au préalable, et qui étaient répertoriés dans 43 sites dans le monde. La phase 1b était une étude ouverte à dose décroissante pour identification la dose de rilotumumab offrant la meilleure sécurité (dose initiale de 15 mg/kg par voie intraveineuse au jour 1) + ECX (epirubicine 50 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1, cisplatine 60 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1, capecitabine 625 mg/m² per os deux fois par jour les jours 1-21, repectivement), administré toutes les trois semaines. Le critère principal d’évaluation de cette étude de phase 1b était l’incidence de l’émergence d’évènements toxiques chez tous les patients de phase 1b qui avaient reçu au moins une dose de rilotumumab et avaient participé à l’étude d’évaluation de la dose limite administrable pour détermination de la fenêtre de toxicité, jusqu’à son terme (premier cycle de la thérapie). 

La phase 2 était une étude en double – aveugle affectant les patients de manière aléatoire (1:1:1) à l’aide d’un système vocal interactif pour recevoir rilotumumab 15 mg/kg, rilotomumab 7.5 mg/kg, ou le placebo, + ECX (doses administrées comme indiqué ci-dessus), stratifiés selon leur statut de rendement ECOG et l’étendue de la maladie. Le critère principal d’évaluation de la phase 2 était la survie sans progression de la maladie (PFS), analysée sur population en intention de traiter. (…).

Sept des neuf patients recrutés dans l'étude de phase 1b ont reçu au moins une dose de 15 mg/kg de rilotumumab, seulement deux d’entre eux ont montré trois facteurs limitant la dose attribuable à la toxicité : lérythrodysesthésie palmo-plantaire, ischémie cérébrale, thrombose veineuse profonde. 

Pour ce qui est de la phase 2, 121 patients ont été répartis de manière aléatoire (40 au rilotomumab 15 mg/kg ; 42 au rilotumumab 7.5 mg/kg ; 39 au placebo). La PFS médiane était de 5.1 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95% 2.9-7.0) dans le groupe rilotumumab 15 mg/kg, de 6.8 mois (4.5-7.5) dans le groupe rilotumumab 7.5 mg/kg, de 5.7 mois (4.5-7.0) en combinant les deux groupes rilotumumab (groupe combiné = groupe constitué des deux groupes de patients sous rilotumumab mis en commun), et de 4.2 mois (2.9-4.9) dans le groupe placebo. Le hazard ratio des évènements notés au cours de la PFS en comparaison du placebo était de 0.69 (IC 80% 0.49-0.97, p=0.164) pour le rilotumumab 15 mg/kg, 0.53 (IC 80% 0.38-0.73 ; p=0.009) pour le rilotumumab 7.5 mg/kg, et de 0.60 (IC 80% 0.45-0.79 ; p=0.016) pour le rilotumumab combiné. Les évènements indésirables - tous grades confondus - étaient plus  fréquent dans le groupe rilotumumab combiné que dans le groupe placebo et incluaient évènements indésirables hématologiques (neutropénie chez 44 [54%] patients sur 81 versus 13 [33%] patients sur 39 ; anémie chez 32 [40%] versus 11 [28%] ; et thrombocytopénie chez neuf [11%] versus aucun), œdème périphérique (22 [27%] versus trois [8%]), et thromboembolisme veineux (16 [20%] versus cinq [13%]). Les évènements indésirables de grade 3-4 étaient plus fréquents avec le rilotomumab et incluaient neutropénie (36 [44%] versus 11 [28%] et thromboembolisme veineux (16 [20% versus quatre [10%]). Les évènements indésirables graves s’équilibraient entre les groupes, sauf pour l’anémie, qui est survenue plus fréquemment dans le groupe rilotumumab combiné  (dix versus aucun).

Le rilotumumab associé à l’ECX (rilotumumab + ECX) n’a montré aucun signal inattendu relevant de la sécurité et a montré une activité supérieure à ECX + placebo. Une étude de phase 3 de combinaison sur le cancer de la jonction oeso-gastrique MET-positif est un cours à l’heure actuelle. Dr Thimothy Iveson MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 23 juin 2014

Financement : Amgen Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Administration de bevacizumab + capecitabine versus capecitabine seule chez des patients âgés atteints d’un cancer colorectal métastatique non préalablement traité (AVEX) : un essai de phase 3, ouvert et randomisé de phase 3

Tumeur colorectal et infiltration lymphocytaire.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-colorectal

Les sujets âgés sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques effectués chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Notre but était d’étudier l’efficacité et la sécurité de l’administration de bevacizumab + capecitabine en comparaison de l’administration de capecitabine seule chez des patients âgés atteints de cancer colorectal métastatique.

Dans cet essai de phase 3, ouvert et randomisé, des patients âgés de 70 ans et plus atteints de cancer colorectal métastatique non résécable et non préalablement traité, ne pouvant être intégrés dans des protocoles de chimiothérapie à base d’oxaliplatine ou d’irinotecan, étaient répartis de manière aléatoire sous ratio 1:1 par un système vocal intéractif de collecte de réponses, stratifiés selon leur indice de performance et leur région géographique d’origine. Le traitement comprenait capecitabine (1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1-14) seule ou avec bevacizumab (7,5 mg/kg par voie intraveineuse au jour 1), administré toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie, effets toxiques intolérables, ou retrait de consentement. Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter. Le critère principal d’efficacité relevé était la survie sans progression de la maladie. (…)

Du 9 juillet 2007 au 14 décembre 2010, 280 patients de 76 ans d’âge médian (écart : 70 – 87) ont été recrutés sur 40 sites situés dans dix pays. Les patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir bevacizumab + capecitabine (n=140) ou capecitabine seule (n=140). La survie sans progression de la maladie était significativement plus longue avec le traitement bevacizumab + capecitabine qu’avec capecitabine seule (survie médiane : 9,1 mois [Intervalle de Confiance – IC – 95% 7,3 – 11,4] versus 5,1 mois [4,2 – 6,3] ; hazard ratio 0,53 [0,41 – 0,69] ; p<0,0001). Les événements indésirables de grade 3 ou plus liés aux traitements sont survenus chez 53 (40%) patients dans le groupe cocktail* et 30 (22%) patients dans le groupe capecitabine ; le nombre d’événements indésirables graves liés aux traitements s’élevant à 19 (14%) et 11 (8%) respectivement. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés reliés au bevacizumab ou chimiothérapie étaient syndrome main-pied (21 [16%] versus neuf [7%]), diarrhée, (neuf [7%] versus neuf [7%]) et événements thromboemboliques (11 [8%] versus 6 [4%]). Les décès liés aux traitements sont survenus chez cinq patients du groupe cocktail et chez quatre patients du groupe capecitabine. L’événement indésirable le plus communément observé, indépendamment du grade, relié au bevacizumab était hémorragie (34 [25%] versus neuf [7%]).

Le cocktail bevacizumab + capecitabine est un protocole efficace et bien toléré chez les patients âgés atteints d’un cancer colorectal métastatique. Prof David Cunningham MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 10 September 2013

*cocktail= bevacizumab + capecitabine

Financement: Hoffmann-La Roche

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Chimiothérapie avec ou sans cetuximab chez des patients atteints de cancer de l’œsophage (SCOPE1) : une étude multicentrique, de phase 2/3, randomisée

Le cancer de l'oesophage est un cancer peu fréquent en France, 5 000 cas par an.
Source iconographique et légendaire: http://www.radiotherapie-hegp.fr/artec/cancer-de-l-oesophage

La chimiothérapie définitive (CRT) est une alternative à la chirurgie pour le traitement du carcinome de l’œsophage. L’essai SCOPE1 avait pour but l’étude de l’addition de cetuximab à la cisplatine et à la CRT à base de fluoropyrimidine chez des patients atteints de carcinome squameux localisé de l’œsophage et d’adénocarcinomes et d’évaluer l’activité, la sécurité et la faisabilité de son utilisation.

Dans cette étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase 2/3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, dans des centres de radiothérapie situés au Royaume – Uni, atteints de carcinome non métastasé de l’œsophage confirmé par histologie (adénocarcinome, à cellules squameuses ou non différenciées ; de niveau 0-1 selon l’échelle de l’OMS ; pathologie de stade I-III) et qui avaient été sélectionnés pour recevoir une CRT définitive. Les patients ont été répartis (ratio 1:1) par randomisation stratifiée par minimisation à l’aide d’un système informatique centralisé (avec un élément de randomisation  80:20) pour recevoir la CRT seule ou la CRT + cetuximab (400 mg/m² au jour 1, suivi par 250 mg/m² par semaine), stratifiés par hôpital recruteur, raison principale pour ne pas avoir subi d’opération chirurgicale, histologie de la tumeur, et stade de la tumeur. La CRT était composée de cisplatine 60 mg/m² (jour 1) et capecitabine 625 mg/m² deux fois par jour (jours 1-21) sur quatre cycles ; au cours des cycles trois et quatre a été simultanément administrée une dose de 50 Gy en 25 fractions de radiothérapie. Le paramètre principal mesuré était la proportion de patients sans échec thérapeutique à semaine 24 pour l’essai de phase 2 et la survie globale pou l’essai de phase 3, tous deux mesurés sur population randomisée. L’analyse des données a été effectuée en intention de traiter. (…).

258 patients (129 sujets par groupe de traitements), provenant de 36 centres situés au Royaume – Uni, ont été recrutés entre le 7 février 2008 et le 22 février 2012. Le recrutement a été interrompu en phase 3 (…), le suivi des patients recrutés ayant toutefois été poursuivi jusqu'au moins 24 mois de suivi (la durée médiane de suivi pour les patients survivants était de 16,8 mois [Intervalle Interquartile 11,2-24,5]). Moins de patients  étaient sans échec de traitement à 24 semaines dans le groupe CRT + cetuximab (79 patients sur 119 [66,4%, Intervalle de Confiance – IC – 90% 58,6-73,6]) par rapport aux patients du groupe CRT seule (93 patients sur 121 [76,9%, 69,7-83,0]). Le groupe CRT + cetuximab a également montré une survie médiane globale inférieure (22.1 mois [IC 95% 15,1-24,5] versus 25,4 mois [20,5-37,9] ; HR ajusté 1,53 [IC 95% 1,03-2,27] ; p=0,035). Les patients qui ont reçu CRT + cetuximab ont montré plus de toxicités non – hématologiques de grade 3 ou 4 (102 [79%] sur 129 patients versus 81 [63%] sur 129 patients ; p=0,004). Les toxicités de grade 3 ou 4 les plus fréquentes étaient un nombre de leucocytes faible (14 [11%] dans le groupe CRT + cetuximab versus 21 [16%] dans le groupe CRT seule), un nombre absolu de neutrophiles faible (15 [12%] versus 24 [19%]), fatigue (26 [20%] versus 25 [19%]), et dysphagie (35 [27%] versus 37 [29%]).

L’adjonction de cetuximab à une chimiothérapie et une radiothérapie standards ne peut pas être recommandée chez des patients atteints de cancer de l’œsophage compatible au traitement par CRT définitive. Thomas Crosby FRCR et la, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 25 April 2013

Financement : Cancer Research UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Epirubicine, oxaliplatine et capecitabine avec ou sans panitumumab pour des patients non préalablement traités pour un cancer oesophago-gastrique (REAL 3) : une étude randomisée, ouverte de phase 3

Dessin humoristique illustrant les différents choix thérapeutiques dans les adénocarcinomes de la jonction oesogastrique. In Journal de Chirurgie Viscérale, Volume 149, Issue 1, February 2012, Pages 25 - 35
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878786X12000034

La surexpression d’EGFR survient dans 27 à 55% des adénocarcinomes oesophago-gastriques, et est associée à un mauvais pronostic. Notre but était d’étudier l’effet de l’adjonction de l’anticorps anti-EGFR panitumumab à epirubicine, oxaliplatine et capecitabine (EOC) chez des patients atteints d’adénocarcinome oesophago-gastrique avancé.

Dans cet essai randomisé et ouvert de phase 3 (REAL 3), nous avons recruté des patients atteints d’un adénocarcinome oesophago-gastrique dans 63 centres (centres spécialisés tertiaires, unités hospitalo-universitaires et hôpitaux généraux de district) situés au Royaume-Uni. Les patients éligibles ont été distribués de manière aléatoire (1:1) pour recevoir jusqu’à huit cycles de 21 jours de EOC en ouvert (epirubicine 50 mg/m² et oxaliplatine 130 mg/m² au jour 1 ; et capecitabine 1 250 mg/m² par jour aux jours 1-21) ou le cocktail EOC à dose modifiée + panitumumab (mEOC+P ; epirubicine 50 mg/m² et oxaliplatine 100 mg/m² au jour 1, capecitabine 1 000 mg/m² par jour aux jours 1-21, et panitumumab 9 mg/m² au jour 1). La randomisation a été effectuée par blocs et stratifiée par région d’origine des centres, étendue et évolution de la maladie. Le critère d’évaluation principal était la survie globale mesurée sur la population en intention de traiter. Nous avons étudié la sécurité de l’essai chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. A la suite de l’examen des données recueillies, planifié à l’avance par un comité externe indépendant en date d’Octobre 2011, le recrutement a été interrompu sur cet essai et le panitumumab retiré du protocole. La consignation des données a été stoppée à ce stade de l’essai. (…)

Entre le 2 juin 2008 et le 17 octobre 2011,  nous avons recruté 553 patients éligibles. La survie globale médiane était de 11,3 mois (Intervalle de Confiance – IC – 95% 9,6 – 13,0) chez les 275 patients recevant EOC, en comparaison des 8,8 mois de survie globale médiane (7,7 – 9,8) mesurée chez les 278 patients recevant mEOC+P (hazard ratio [HR] 1,37 ; IC 95% 1,07 – 1,76 ; p=0,013). mEOC était associé à une augmentation de l’incidence des diarrhées de grade 3-4 (48 [17%] sur 276 patients recevant mEOC + P versus 29 [11%] des 266 patients recevant EOC), éruptions cutanées (29 [11%] versus deux [1%]), inflammation des muqueuses (14 [5%] versus aucun), hypomagnésémie (13 [5%] versus aucun) ; mais associée à une diminution de l’incidence des toxicités hématologiques (neutropénie de grade ≥ 3 : 35 [13%] versus 74 [28%]).

L’adjonction de panitumumab à la chimiothérapie EOC n’augmente pas la survie globale, et ne peut donc pas être recommandée sur une population de patients non sélectionnée, atteinte d’un adénocarcinome oesophago-gastrique avancé. Tom Waddell MBBCh et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 15 April 2013

Financement: Amgen, Centre de Recherche Biomédicale de l’Institut National de la Santé du Royaume – Uni

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

Radio-chimiothérapie à base de gemcitabine ou à base de capecitabine pour le cancer du pancréas localement avancé (SCALOP) : une étude de phase 2, randomisée et multicentrique

Voies de signalisation et mécanismes cellulaires génétiquement altérés dans la majorité des cancers du pancréas. In Cancer Radiothérapie Volume 15, Issue 15, August 2011, Pages 365-375
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321811000631

Au Royaume – Uni, la chimiothérapie est le traitement standard pour le cancer du pancréas non métastatique, localement avancé et inopérable. La radio-chimiothérapie est une option acceptable, pour lesquels gemcitabine, fluorouracile, ou capecitabine peuvent être utilisés comme produits concomitants de chimiothérapie. Notre but était d’étudier l’activité, la sécurité et la faisabilité de traitements à base de gemcitabine et à base de capecitabine après chimiothérapie d’induction  chez des patients atteints de cancer du pancréas localement avancé.

Dans cette étude de phase 2 à 2 bras, ouverte, randomisée,  des patients âgés de 18 ans et plus, atteints d’un cancer du pancréas localement avancé histologiquement prouvé (tumeur de diamètre ≤7 cm), ont été recrutés dans 28 centres entre le 24 décembre 2009 et le 25 octobre 2011. Après 12 semaines d’induction, les chimiothérapies à base de gemcitabine et de capecitabine (trois cycles de gemcitabine [1000 mg/m² aux jours 1, 8, 15 sur un cycle de 28 jours] et de capecitabine [830 mg/m² aux jours 1-21 sur un cycle de 28 jours]), les patients dont la pathologie était stable ou répondante aux traitements*, avec une tumeur de diamètre ≤ 6 cm et avec un indice de performance de 0-1 selon l’échelle de l’OMS, ont été répartis de manière aléatoire pour être soumis à un cycle complémentaire de chimiothérapie gemcitabine ou capecitabine; suivi par l’administration soit de gemcitabine (300 mg/m² une fois par semaine) ou de capecitabine (830 mg/m² deux fois dans la journée, du Lundi au Vendredi) combinée à de la radiothérapie (50,4 Gy en 28 fractions). La randomisation (1:1) était réalisée à l’aide d’un système informatique et stratifiée par minimisation. Le critère principal d’évaluation était la survie à 9 mois sans progression de la maladie, analysée par intention de traiter incluant uniquement les patients validés par tomographie. (…).

114 patients ont été enregistrés et 74 ont été répartis au hasard : 38 ont été assignés au groupe gemcitabine et 36 au groupe capecitabine.  Après 9 mois, 22 des 35 patients évaluables (62,9% ; Intervalle de Confiance [IC] 80% 50,6-73,9) du groupe capecitabine et 18 des 35 patients évaluables (51,4% ; 39,4-63,4) du groupe gemcitabine n’ont pas montré de progression. La médiane de survie globale était de 15,2 mois (IC 95% 13,9-19,2) dans le groupe capecitabine et de 13,4 mois (IC 95% 11,0-15,7) dans le groupe gemcitabine (Hazard Ratio [HR] ajusté 0,39 ; IC 95% 0,18-0,81 ; p=0,012). La survie globale à 12 mois était de 79,2% (IC  95% 61,1-89,5) dans le groupe capecitabine et de 64,2% (46,4-77,5) dans le groupe gemcitabine. La survie sans progression de la maladie était de 12,0 mois (IC 95% 10,2-14,6) dans le groupe capecitabine et de 10,4 mois (IC 95% 8,9-12,5) dans le groupe gemcitabine (HR ajusté 0,60 ; IC 95% 0,32-1,12 ; p=0,11). Huit patients du groupe capecitabine ont montré une réponse objective à 26 semaines, de même que sept patients du groupe gemcitabine. 

Des patients plus nombreux dans le groupe gemcitabine que dans le groupe capecitabine ont montré des effets toxiques hématologiques de grade 3-4 (sept [18%] versus aucun ; p=0,008) et des effets toxiques non-hématologiques (dix [26%] versus quatre [12%] ; p=0,12) pendant le traitement de radio-chimiothérapie ; les évènements indésirables les plus fréquents étant leucopénie, neutropénie et fatigue. Deux patients du groupe capecitabine ont montré une progression au cours du quatrième cycle de chimiothérapie d’induction. Des 34 patients du groupe capecitabine soumis au traitement de chimio-radiothérapie, 25 (74%) ont suivi le protocole de radiothérapie en intégralité, en comparaison des 26 (68%) des 38 patients du groupe gemcitabine. Les scores de qualité de vie n’ont pas montré de différence entre les deux groupes de traitements.

Nos résultats suggèrent que le régime de traitement à base de capecitabine pourrait être préférable au régime de traitement à base de gemcitabine dans le contexte d’une radio-chimiothérapie de consolidation après une session de chimiothérapie d’induction pour le cancer du pancréas localement avancé. Cependant, ces constatations doivent être interprétées avec précaution ; du fait que la différence intergroupe mesurée pour ce qui est du critère principal mesuré était non – significative et aussi du fait du nombre réduit de patients ayant participé à l’essai. Dr Somnat Mukherjee FRCP et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 6 March 2013

*: interprétation du traducteur

Financement: Cancer Research UK (Royaume – Uni)

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

Bevacizumab + paclitaxel versus bevacizumab + capecitabine comme traitements de première ligne dans le cancer du sein métastatique HER2-négatif : résultats intermédiaires d’efficacité de l’essai de phase 3 de non - infériorité randomisé, ouvert TURANDOT

Cancer du sein métastatique. La scintigraphie osseuse a montré de multiples métastases disséminées sur le squelette axial. Une fixation viscérale inhabituelle a été notée intéressant les poumons, le myocarde, l'estomac et les reins. In Médecine Nucleaire Volume 35, Issue 10, Octobre 2011, Pages 596-598
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125811002014

Les essais randomisés de phase 3 dans le cancer du sein métastatique ont montré que la combinaison bevacizumab + (paclitaxel ou capecitabine) améliore de manière significative la survie sans progression de la maladie et le taux de réponse en comparaison de la seule chimiothérapie ; mais l’efficacité relative de (bevacizumab + paclitaxel) versus (bevacizumab + capecitabine) n’avait pas été sujette à investigation. Nous avons comparé les deux régimes de traitement.

Dans cet essai de phase 3 de non – infériorité, ouvert, des patientes atteintes de cancer du sein métastatique HER2-négatif qui n’avaient pas reçu au préalable de chimiothérapie pour traitement de leur pathologie à un stade avancé ont été randomisées (à l’aide d’une séquence généré par ordinateur ; ratio 1:1 ; en blocs de six ; stratifiées selon le statut des récepteurs hormonaux, le pays, et le statut ménopausique) pour recevoir soit bevacizumab par voie intraveineuse (10 mg/kg aux jours 1 et 15) + paclitaxel par voie intraveineuse (90 mg / m² aux jours 1, 8, et 15), en cycles répétés toutes les 4 semaines (groupe paclitaxel) ou bevacizumab par voie intraveineuse (15 mg / kg au jour 1) + capecitabine per os (1000 mg /m² deux fois par jour aux jours 1 – 14), en cycles répétés toutes les 3 semaines (groupe capecitabine) ; jusqu’à progression de la maladie ou apparence d’effets toxiques non – acceptables. L’allocation des traitements était visible par tous, du fait des différentes voies d’administration et longueurs de cycles. L’objectif principal était de montrer la non – infériorité en matière de survie globale avec bevacizumab + capecitabine versus bevacizumab + paclitaxel. Nous rapportons les résultats intermédiaires de l’analyse globale de survie, planifiée après 175 décès dans la population per-protocole. (…).

Entre le 10 septembre 2008 et le 30 août 2010, nous avons randomisé 564 patientes (groupe paclitaxel n=285 ; groupe capecitabine n=279) dans 51 centres situés dans 12 pays. La population per-protocole était constituée de 533 patientes (groupe paclitaxel n=268 ; groupe capecitabine n=265). Après un suivi médian de 18,6 mois (Intervalle Interquartile – IQR – [14,9-24,7]), 181 patientes de la population per – protocole étaient décédées (89 [33%] dans le groupe paclitaxel ; 92 [35%] dans le groupe capecitabine). Le hazard ratio [HR] relatif à la survie globale était de 1,0 (Intervalle de Confiance – IC – répété 97,5%, de - ∞ à 1,69 ; p=0,059) ; le critère de non – infériorité n’était pas été réalisé dans l’analyse intermédiaire (α intermédiaire = 0,00105). Un nombre plus élevé de patientes recevant bevacizumab + palclitaxel ont montré une réponse objective au traitement que les patients recevant bevacizumab + capecitabine (125 [44%] des 285 patientes versus 76 [27%] des 279 patientes ; p<0,0001). De la même façon, la survie sans progression de la maladie était plus élevée dans le groupe paclitaxel que dans le groupe capecitabine (survie médiane sans progression 11,0 mois [IC 95% 10,4-12,9] versus 8,1 mois [7,1-9,2] ; HR 1,36 [IC 95% 1,09-1,68] ; p=0,0052). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus communs étaient neutropénie (51 [18%]), neuropathie périphérique (39 [6%]), et leucopénie (20 [7%] ) dans le groupe paclitaxel ; syndrome pied – main (44 [16%]), hypertension (16 [6%]), et diarrhée (15 [5%] dans le groupe capecitabine. Un décès lié au traitement est survenu dans le groupe paclitaxel, aucun décès lié au traitement n’a été relevé dans le groupe capecitabine.

Dans cette analyse intermédiaire planifiée, le critère de non – infériorité n’a pas été satisfait et les résultats de survie globale ne sont pas concluants. Les résultats finaux sont attendus pour 2014. La durée de survie sans progression de la maladie a montré de meilleurs résultats, et plus des patientes ont montré une réponse objective aux traitements avec bevacizumab + paclitaxel qu’avec bevacizumab + capecitabine. Les résultats d’efficacité dans les deux groupes étaient en rapport avec les données précédentes. Prof Istvan Lang MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 10 January 2013

Financement: Central European Cooperative Oncology Group, Roche

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Capecitabine + oxaliplatine comme traitement adjuvant du cancer de l'estomac après gastrectomie D2 (CLASSIC): une étude ouverte de phase 3, randomisée et contrôlée

Napoléon est mort en exil le 5 mai 1821 sur l'île de Sainte - Hélène des suites d'un cancer de l'estomac (...). Source iconographique et légendaire: www.armees.com/Napoleon-est-mort-d-un-cancer-...

La gastrectomie D2 est recommandée par les directives officielles aux Etats-Unis et en Europe; c'est le traitement de choix du cancer gastrique résecable en Asie de l'Est. La chimiothérapie adjuvante améliore les résultats chez les patients après chirurgie, mais les bénéfices post - résection D2 n'ont jamais été  quantifiés  sur des essais cliniques à grande échelle. Nous avons étudié l'effet d'une chimiothérapie adjuvante à base de capecitabine + oxaliplatine sur la survie sans rechute après gastrectomie D2; chez des patients atteints d'un cancer gastrique de stade II-IIIB.

L'étude de chimiothérapie adjuvante capecitabine + oxaliplatine chez des patients atteints d'un cancer de l'estomac (CLASSIC) était une étude ouverte à groupes parallèles, de phase 3, randomisée et contrôlée, mise en place dans 37 centres en Corée du Sud, Chine, et Taïwan. Des patients, atteints d'un cancer gastrique de stade II-IIIB, ayant préalablement subi une gastrectomie thérapeutique D2, ont été répartis au hasard pour:

1. administration d'une chimiothérapie adjuvante de 8 cycles de 3 semaines de [capecitabine per os (1000 mg/m2 deux fois par jour, les jours 1 et 14 de chaque cycle)] + [oxaliplatine par voie intraveineuse (130 mg/m2 les jours 1 de chaque cycle] pendant 6 mois, après gastrectomie,  ou

2. pas de chimiothérapie adjuvante après gastrectomie

La randomisation par blocs a été effectuée par informatique (logiciel interactif), et stratifiée par pays et stade de la maladie. Les patients et les investigateurs intervenant, l'évaluation des résultats et l'analyse des données étaient accessibles et ouverts à tous. Le paramètre primaire mesuré était la survie à 3 ans sans rechute, analysé en intention de traiter. Cette étude représente le rapport intermédiaire des résultats d'analyse d'efficacité, suite à quoi l'étude a été stoppée sur recommandation du comité de surveillance des données. (...).

1035 patients ont été randomisés (520 pour chimiothérapie et chirurgie; 515 pour chirurgie seule). La durée moyenne de suivi était de 34,2 mois (25,6-41,7) dans le groupe chimiothérapie et chirurgie, et de 34,3 mois (25,6-41,9) dans le groupe chirurgie seule. La survie à 3 ans sans rechute était de 74% dans le groupe chimiothérapie et chirurgie et de 59% dans le groupe chirurgie seule (p<0,0001).

Les événements indésirables les plus communs étaitent nausée (n=326), neutropénie (n=300) et baisse d'appétit (n=294).

La combinaison capecitabine + oxaliplatine comme traitement adjuvant après gastrectomie D2 thérapeutique devrait être considéré comme une option de traitement chez les patients atteints d'un cancer gastrique opérable. Prof Yung-Jue Bang MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 7 January 2012

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ