#thelancetoncology #lymphomefolliculaire #immunochimiothérapie Valeur pronostique de la réponse de fin d’induction mesurée par TEP après immunochimiothérapie de première ligne pour traitement d’un lymphome folliculaire (GALLIUM) : analyse secondaire d’un essai de phase 3 randomisé

Lymphome Folliculaire (Fort Grossissement)
Source iconograhique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma_--_very_high_mag.jpg

Les résultats initiaux de l’essai GALLIUM en cours ont montré que les patients atteints de lymphome folliculaire présentent une survie sans progression plus longue après une immunochimiothérapie de première intention avec obinutuzumab qu’avec rituximab. Le but de cette analyse secondaire était d’évaluer la valeur pronostique des réponse TEP-CT (tomographie par émission de positons et tomodensitométrie) après une immunochimiothérapie de première intention dans l’étude GALLIUM.

GALLIUM est un essai ouvert à groupes parallèles, randomisé, de phase de phase 3, où des patients atteints de lymphome folliculaire CD20-positif (de grade 1 à 3 ; maladie de stade III/IV, ou stade II avec la tumeur au diamètre le plus grand ≥7 cm) étaient âgés de 18 ans ou plus et satisfaisaient aux critères leur permettant de subir un traitement; et ils n’avaient pas subi de traitement au préalable pour leur présente pathologie. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir l’obinutuzumab par voie intraveineuse (1 000 mg aux jours 1, 8, et 15 du cycle 1, puis au jour 1 des cycles suivants) ou le rituximab (375 mg/m² au jour 1 de chaque cycle), au cours de six cycles de 21 jours avec cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone (cocktail CHOP administré per os) suivis de deux cycles de 21 jours avec administration de l’anticorps seul, ou  huit cycles de 21 jours avec cyclophosphamide, vincristine, et prednisone (cocktail CVP administré per os), ou six cycles de 28 jours avec bendamustine, suivis de l’administration d’anticorps de maintien tous les deux mois sur une période de 2 ans au plus.

Le critère principal de cet essai, la survie sans progression évaluée par l’investigateur, a déjà été l’objet d’un compte – rendu. Cette analyse secondaire fait état des réponses TEP-CT à l’issue de la période de thérapie induction et explique le rapport qu’il y a avec les résultats de survie sans progression et de survie globale chez les patients chez qui les données d’imagerie étaient disponibles. (…) Les patients évaluables per protocole (dont les examens de TEP étaient disponibles) ont subi toutes les observations et mesures prospectives par les investigateurs et un comité d’examen indépendant (IRC) selon les critères de réponse de l’International Harmonisation Project (IHP) de 2007, puis retrospectivement par l’IRC seul en appliquant les critères de réponse Lugano 2014 actuels. Contrairement aux investigateurs, les membres de l’IRC n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Les analyses cardinales ont exclu les patients décédés ou en progression (…) avant la fin de la période d’induction ou en fin de période d’induction. (…).

1 202 patients ont été recrutés dans l’étude GALLIUM entre le 6 juillet 2011 et le 4 février 2014, dont 595 ont été inclus dans la population TEP ; 533 ont pu être évalués en analyse prospective (IHP 2007) et 508 en analyse rétrospective (Lugano 2014) pour ce qui est de la survie sans progression (analyse cardinale). En fin de période d’induction, 390 patients sur 595 (65.5% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 61.6-69.4]) ont présenté une réponse TEP complète selon les critères IHP 2007 et 450 (75.6% [IC 95% 72.0-79.0]) ont présenté une réponse métabolique complète selon les critères Lugano 2014. Avec une période médiane de 43.3 mois d’observation (Intervalle Interquartile [IQR] 36.2-51.8), la survie sans progression sur 2.5 ans à partir de la fin de période d’induction était réalisée chez 87.8% (IC 95% 83.9-90.8) des patients à réponse TEP complète et chez 72.0% (63.1-79.0) des patients à réponse TEP incomplète selon les critères IHP 2007 évalués par l’IRC (hazard ratio [HR] 0.4, IC 95% 0.3-0.6, p<0.0001). Selon les critères Lugano 2014, le taux de survie sans progression à 2.5 ans des patients présentant une réponse métabolique complète était de 87.4% (IC 95% 83.7-90.2) et de 54.9% (40.5-67.3 ; HR 0.2, IC 95% 0.1-0.3, p<0.0001) chez les patients présentant une réponse métabolique incomplète.

Nos résultats suggèrent que la TEP représente une meilleure modalité d’imagerie que la CT, pour ce qui est de l’évaluation de la réponse à une immunochimiothérapie de première intention chez les patients atteints de lymphome folliculaire. L’évaluation TEP selon les critères de réponse Lugano 2014 fournit une plateforme d’investigation d’approches thérapeutiques adaptées aux réponses. Des données additionnelles seront les bienvenues. Prof Judith Trotman, MBChB, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 octobre 2018

Financement : F Hoffmann La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancethaematology #lymphomefolliculaire #rituximab Efficacité et innocuité du rituximab administré par voie sous-cutanée versus administré par voie intraveineuse comme traitement de première ligne du lymphome folliculaire (SABRINA) : étude de phase 3 randomisée, ouverte

Micrographie à fort grossissement d'un lymphome folliculaire (néphron).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma_--_very_low_mag.jpg#/media/File:Follicular_lymphoma_--_very_high_mag.jpg

Le rituximab administré par voie intraveineuse représente la norme en matière de traitement du lymphome non-Hodgkinien à cellules B, et il est administré sur une durée de 1.5h-6h. Une formulation sous-cutanée pourrait réduire le fardeau du traitement subi par les patients et d'améliorer la gestion des ressources en soins de santé. Notre but était de montrer la non-infériorité pharmacocinétique du rituximab administré en sous-cutané versus celle du rituximab administré en intraveineuse dans le traitement du lymphome folliculaire et de fournir des données d’efficacité et d’innocuité.

SABRINA était une étude de phase 3, ouverte, effectuée dans 113 centres de soins situés dans 30 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, et présentaient tous un lymphome folliculaire CD 20 positif de grade 1, 2, ou 3a ; un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 ; une pathologie mesurable par TDM ou IRM ; une espérance de vie évaluée à 6 mois ou plus ; une fonction hématologique adéquate sur 28 jours ou plus ; et un ou plusieurs symptômes requérant traitement selon les critères du Groupe d’Études des Lymphomes Folliculaires. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) par les investigateurs ou les membres de l’équipe de recherche à l’aide d’un algorithme de randomisation dynamique à 375 mg / m² de rituximab par voie intraveineuse ou 1 400 mg de rituximab par voie sous-cutanée + chimiothérapie (six à huit cycles de cyclophosphamide, doxorubicine, vincritstine, et prednisone [CHOP] ou huit cycles de cyclophosphamide, vincristine, et prednisone [CVP]), toutes les 3 semaines pendant la phase d’induction, puis un traitement de maintien avec rituximab toutes les 8 semaines. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie sélectionnée, l’Index de Pronostic International Lymphome, et la région. Le critère principal pour le stade 2 était la réponse globale (c’est – à – dire une réponse confirmée complète, réponse complète non confirmée, et réponse partielle) en fin de période d’induction. Les analyses d’efficacité ont été effectuées dans la population en intention de traiter. Les données mutualisées des stades 1 et 2 sont rapportées sur la base de la date limite de rendu des données du dernier patient ayant terminé la phase de maintien de l’étude. (…). Le recrutement est maintenant terminé ; toutefois, quelques patients sont encore suivis.

Entre le 15 février 2011 et le 15 mai 2013, 410 patients ont été répartis; 205 pour recevoir le rituximab par voie intraveineuse et, 205 pour recevoir le rituximab par voie sous-cutanée. La réponse globale, évaluée par l’investigateur en fin de période d’induction était de 84.9% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 79.2-89.5) dans le groupe administration par voie intraveineuse, et de 84.4% (78.7-89.1) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. 

La fréquence des événements indésirables était similaire dans les deux groupes (199 [95%] sur 210 dans le groupe administration par voie intraveineuse versus 189 [96%] sur 197 dans le groupe administration par voie sous-cutanée) ; la fréquence des événements indésirables de grade 3 ou plus était également similaire (116 [55%] versus 111 [56%]). L’événement indésirable de grade 3 ou plus était neutropénie, survenu chez 44 patients (21%) du groupe administration par voie intraveineuse et 52 (26%) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. Des événements indésirables graves ont été relevés chez 72 patients (34%) dans le groupe administration par voie intraveineuse et 73 (37%) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. 

Des réactions liées à l’administration du médicament sont survenues chez 73 patients (37%) du groupe administration par voie intraveineuse et chez 95 (48%) patients du groupe administration par voie sous-cutanée (principalement des réactions locales de grade 1 ou 2 au niveau du site d’injection).

Le rituximab administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée ont présenté des profils d’efficacité et d’innocuité similaires; aucun autre problème d’innocuité n’a été relevé. L’administration par voie sous – cutanée ne compromet pas l’activité anti-lymphomateuse du rituximab lors de son administration avec chimiothérapie concomitante. Dr Andrew Davies, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 2 mai 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ