#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #palbociclib #fulvestrant Traitement néoadjuvant avec trastuzumab et pertuzumab + palbociclib et fulvestrant chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif, ER-positif (NA-PHER2) : étude exploratoire ouverte de phase 2

Mammographie présentant un sein sain (à gauche) et un sein atteint de cancer (à droite, les flèches blanches indiquent la localisation de la tumeur)
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Dans un contexte néoadjuvant, le blocage de HER2 plus utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et positifs pour les récepteurs aux oestrogènes mène à une réponse pathologique complète chez 21% des patientes. La convergence des signaux HER2 et ER au niveau du gène RB1 suggère qu’une intervention pharmacologique combinée dirigée contre ces cibles pourrait fonctionner de manière synergique. Afin de tester cette approche, nous avons combiné palbociclib pour bloquer RB1, fulvestrant pour bloquer ER, et trastuzumab avec pertuzumab pour bloquer HER2 chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et ER-positif.

NA-PHER2 est une étude exploratoire ouverte multicohorte de phase 2, effectuée dans sept sites en Italie. Les patientes étaient éligibles pour inclusion dans la première cohorte si elles présentaient un cancer du sein unilatéral invasif, HER2-positif, ER-positif, non précédemment traité ; et chez lesquelles la thérapie néoadjuvante pouvait être préconisée. Les patientes recevaient du trastuzumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines (dose de charge de 8 mg/kg suivi d’une dose de 6 mg/kg) et du pertuzumab par voie intraveineuse (dose de charge 840 mg au cours du premier cycle puis dose de 420 mg) durant six cycles + palbociclib per os (125 mg une fois par jour pendant 21 jours au cours d’un cycle de 4 semaines) et fulvestrant (500 mg) toutes les 4 semaines sur une durée de cinq cycles. Les critères d’évaluation primaires étaient le changement de niveau d’expression de Ki67 à partir de la ligne de base à 2 semaines de traitement et au moment de la chirurgie (16 semaines après traitement) et les changements dans les taux d’apoptose, de la ligne de base à la chirurgie. Les critères d’évaluation secondaires étaient la réponse clinique objective (selon les critères d’évaluation RECIST de réponse des tumeurs solides aux traitements) et la réponse pathologique complète. Toutes les patientes répondant aux critères d’éligibilité étaient évaluées pour ce qui est des critères primaires et des critères secondaires. Toutes les patientes qui avaient reçu les médicaments sur un cycle de traitement étaient évaluées pour ce qui est de l’innocuité. (…). Cet essai est toujours en cours et deux cohortes supplémentaires sont en recrutement.

Entre le 20 mai 2015 et le 8 février 2016, nous avons recruté 36 patientes, dont l’une a été jugée inéligible pour l’étude et cinq testées HER2-négatives par analyse rétrospective. Ainsi, 35 patientes ont été incluses dans l’analyse d’innocuité et 30 analysées pour ce qui est des critères primaires et secondaires d’évaluation d’étude.

À la ligne de base, la moyenne géométrique de l’expression de Ki67 était de 31.9 (Erreur Standard -ES-  15.7), versus 4.3 (15.0) à la semaine 2 (n=25 ; p<0.0001) et de 12.1 (20.0) au moment de la chirurgie (n=22 ; p=0.013). La moyenne géométrique du taux d’apoptose était de 1.2 (ES 0.3) à la ligne de base versus 0.4 (0.4 ; p=0.019) au moment de la chirurgie. Une réponse clinique objective a été obtenue immédiatement avant la chirurgie chez 29 (97% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) patientes sur 30. Au moment de la chirurgie, huit (27%, IC 95% 12-46) patientes présentaient une réponse pathologique complète au niveau du sein et au niveau des ganglions axillaires.

Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient neutropénie (dix [29%]), diarrhée (cinq [14%]) et stomatite, augmentation des taux d’alanine aminotransférase, et réactions d’hypersensibilité (chez une patiente [3%] pour chaque évènement). Aucun événement indésirable de grade 4 ou d’événement indésirable grave n’a été enregistré dans l’étude et il n’y a eu aucun décès à comptabiliser.

La combinaison de palbociclib, fulvestrant, trastuzumab et pertuzumab a eu un effet significatif sur l’expression de Ki67 à 2 semaines et au moment de la chirurgie. Le triple ciblage de ER, HER2, et RB1 dans les cancers du sein HER2-positifs et ER-positifs pourrait se révéler efficace pour leur traitement. Une poursuite des investigations cliniques, ainsi qu’une caractérisation moléculaire additionnelle est nécessaire, non seulement pour ce qui est des tumeurs récepteur-positives, mais aussi pour ce qui est des tumeurs sans amplification HER2. Luca Gianni, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2018

Financement : Pfizer et Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Caractérisation de rétinoblastomes sans mutations RB1: génomique, expression génique et études cliniques

Modalités des études génétiques chez les patients atteints de rétinoblastome et leurs apparentés.  L'identification d'une mutation chez l'enfant atteint permet de faire des tests chez les apparentés et de lever la surveillance en cas d'absence de mutation chez ces derniers ou au contraire de la renforcer en cas de présence de mutation. In Archives de Pédiatrie Volume 13, Issue 10, October 2006, Pages 1329 - 1337
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0929693X06003721

Le rétinoblastome est le cancer de la rétine de l’enfant à partir duquel  les premiers gènes suppresseurs de tumeurs ont été identifiés. De précédents travaux montrent que la mutation des deux allèles du gène suppresseur de tumeur du rétinoblastome RB1 provoque le déclenchement de la maladie. Notre but était de caractériser le rétinoblastome sans antécédent familial et sans mutations détectables du gène RB1.

A partir de 1 068 cas de rétinoblastome unilatéral sans antécédent familial, nous avons comparé les cas ne montrant pas d’évidence de mutations RB1 (RB1^+/+)  avec des tumeurs porteuses de mutations au niveau des deux allèles (RB1^-/-). Nous avons analysé le nombre de copies du génome, l’expression du gène et la fonction de la protéine RB1, l’expression des gènes rétiniens, les caractéristiques histologiques et les données cliniques associées.

29 (2,7%) cas exempts de mutation RB1 (RB1^+/+) sur 1 068 rétinoblastomes recensés, ont été rapportés. 15 des 29 tumeurs RB1^+/+ ont montré un niveau élevé d’amplification de l’oncogène MYCN (28-121 copies ; RB1^+/+MYCN^A), alors qu’aucune des 93 tumeurs primaires RB1^-/- testées ne montrait d’amplification de l’oncogène MYCN (p<0,0001). Les tumeurs RB1^+/+MYCN^A ont exprimé une protéine RB1 fonctionnelle, et ont globalement montré de moindres changements en termes de nombre de copies de gènes caractéristiques du rétinoblastome que les tumeurs RB1^-/- ; et ont montré des caractéristiques d’agressivité distinctes, sur le plan histologique. L’amplification de MYCN a été l’unique changement en termes de nombre de copies de génome relevé, sur un rétinoblastome RB1^+/+MYCN^A. Une tumeur supplémentaire MYCN^A a été découverte après que les fréquences initiales de prévalence pour chacun des types identifiés aient été déterminées, et incluse dans les analyses subséquentes. L’âge médian du diagnostic des 17 enfants porteurs de tumeurs  RB1^+/+MYCN^A était de 4-5 mois (Intervalle Interquartile 3,5 – 10), en comparaison de l’âge médian de 24 mois (15 – 37) observé chez les 79 enfants atteints de rétinoblastome  RB1^-/- unilatéral sans antécédent familial.

Une amplification de l’oncogène MYCN pourrait être à l’origine du déclenchement du rétinoblastome dans les cas de non-mutation du gène RB1. Ces rétinoblastomes RB1^+/+MYCN^A sont caractérisés par des données histologiques distinctes, de rares changements en termes de nombre de copies du génome, caractéristiques du rétinoblastome, et un âge très précoce au diagnostic. Diane E Rushlow BSc et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 13 March 2013

Financement: National Cancer Institute – National Institute of Health, Canadian Institutes of Health Research, German Research Foundation, Canadian Retinoblastoma Society, Hyland Foundation, Toronto Netralaya and Doctors Lions Club, Ontario Ministry of Health and Long Term Care, UK-Essen, and Foundations Avanti-STR and Kika

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ