#trendsincancer #cancer #macropinocytose Macropinocytose et Cancer : Un Réseau Complexe de Signalisation

Des moteurs clés contexte - spécifique de macropinocytose ont été identifiés dans des types multiples de cancers. L’activation de la voie de signalisation Ras, par mutation oncogénique, regroupement des intégrines, ou de récepteurs tyrosines kinases, EFGR et PDGFR inclus, active des effecteurs en aval come PI3K, Rac1, et Pak, qui sont des modulateurs bien connus de la macropinocytose. La perte de PTEN et l’activation de AMPK peut activer PI3K et Rac1 pour déclencher la macropinocytose indépendamment de KRas. De plus, l’activation des récepteurs Frizzled (Fz) et LRP5/6 activent la voie de signalisation canonique Wnt par accumulation de ß-catenin et sa translocation, ce qui, à son tour, active Pak d’une manière transcription-dépendante.

EFGR : Récepteur du Facteur de Croissance Epidermique

PDGFR : Récepteur du Facteur de Croissance des Fibroblastes

PTEN : Phosphatase et TENsin homolog

PI3K : PI3 Kinase

LRP5/6 : Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 5/6

Necrotic Cells Debris: Débris de Cellules Nécrotiques

La macropinocytose représente l’une des voies importantes de recherche de nutriments dans beaucoup de types de tumeurs malignes, dont les cancers du pancréas, du poumon, de la prostate, et de la vessie. Ce Forum met l’accent sur les résultats de récents travaux d’identification des régulateurs clé de macropinocytose qui soutiennent la santé des cellules tumorales dans différentes contextes, fournissant ce faisant un cadre unique de détermination de stratégies de ciblage de la pinocytose pour le traitement du cancer. Yijuan Zhang et Cosimo Commisso, dans Trends in Cancer,  publication en ligne en avant-première, 9 mai 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #nutriments #stress #cancer Privation de nourriture, résistance au stress, et cancer

Fasting = Jeune

FMD - fasting mimicking diet - = Régime alimentaire mimant le jeûne

Glucose = Glucose

Amino acids = Acides aminés

Other nutrients = Autres nutriments

Normal cell = Cellule normale

Cancer cell = Cellule cancéreuse

Other oncogenes = Autres oncogènes

Protection = Protection

Survival = Survie

Regeneration = Régénérescence

Oxydative stress = Stress oxydatif

DNA damage = dommage causé à l’ADN

Death = Mort

Représentation schématique des mécanismes de résistance différentielle au stress (DSR) et de la sensibilisation différentielle au stress (DSS) en réponse au jeune et aux régimes mimant le jeûne (FMDs). Dans les cellules normales, les protéines et enzymes en aval du glucose, d’IGF1, et d’autres voies de signalisation de facteurs de croissance, incluant TOR, PKA, et AKT, sont soumises à régulation négative en réponse au jeûne et aux FMDs. Cette régulation négative stoppe ou diminue la croissance et stimule l’activation des gènes de résistance au stress menant à une protection contre la chimiothérapie (DSR) et d’autres médicaments, la survie, et la régénérescence. En revanche, les cellules cancéreuses sont sensibilisées par les jeûnes/FMDs du fait de l’activité constitutive des oncoprotéines, qui exercent une régulation négative sur la résistance au stress et stimulent la génération de dérivés réactifs de l’oxygène, ainsi que la mort cellulaire (DSS). (…)      

Les cellules cancéreuses se caractérisent par une dérégulation des signaux de transduction et des voies métaboliques menant à une augmentation de la captation de glucose, une fonction mitochondriale altérée, et un échappement des signaux anti-promoteur. Les régimes de jeûne, ainsi que les régimes mimant le jeûne (FMDs), représentent des démarches particulièrement prometteuses de stimulation d’effets différentiels sur les cellules normales et sur les cellules malignes. Ces effets sont causés d’une part par la baisse en IFG-1, insuline, et glucose et par l’augmentation en IFGBP1 et en corps cétoniques, qui agissent sur le milieu en forçant les cellules cancéreuses à compter plus sur les métabolites et les facteurs qui sont limitants dans le sang, les conduisant ce faisant vers la mort cellulaire. Ici, nous discutons les expériences menées in vitro sur cellules en culture et in vivo sur des modèles animaux de laboratoire démontrant les effets différentiels du jeûne sur les cellules normales et sur les cellules cancéreuses, ainsi que les mécanismes responsables de ces effets. Roberta Buono et Valter D. Longo, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 17 janvier 2018

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #nutrients #stressoxydatif #vieillissement Détection des nutrients et Réponse au stress oxydatif

La restriction calorique déclenche un Programme de Défense Active pour Réduire le Stress Oxydatif et Agir Préventivement Contre le Vieillissement et les Maladies Associées au Vieillissement. SIRT1 et SIRT3 réduisent le stress oxydatif en soumettant à régulation l’expression transcriptionnelle et post-translationnelle des antioxydants. La protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) diminue la synthèse des acides gras et augmente les niveaux de NADPH pour combattre le stress oxydatif. L’inhibition de la kinase mTOR supprime la biogénèse mitochondriale. À la fois l’inhibition de   mTOR et l’activation du contrôle général des acides aminés par GCN2 facilitent la clairance des protéines oxydées et des mitochondries endommagées par autophagie.

La simplicité et l’efficacité de la restriction calorique (RC) au cours de la vie, et plus particulièrement dans son allongement, ont fasciné des générations d’êtres humains en recherche de la Fontaine de Jouvence. La RC diminue les niveaux de stress oxydatif et de dommages, dont on a postulé le rôle majeur dans le vieillissement et les maladies du vieillissement dans la théorie des radicaux libres. 

On a longtemps attribué cette diminution de stress oxydatif à un ralentissement passif du métabolisme. De récentes avancées dans la connaissance de la détection des nutrients ont fourni des éclairages sur la réponse au stress oxydatif et suggèrent que la RC déclenche un programme de défense active impliquant une cascade de régulateurs moléculaires réduisant le stress oxydatif. Des études physiologiques ont fourni de solides éléments attestant du rôle du stress oxydatif dans le développement d’états pathologiques et de maladies associés au vieillissement ; elles ont en revanche également révélé l’étonnante nécessité d’un stress oxydatif dans le maintien de certaines fonctions physiologiques, et même dans le ralentissement du vieillissement et de la progression du cancer. Le décryptage des mécanismes moléculaires et des implications physiologiques de la réponse au stress oxydatif au cours de la RC augmentera notre compréhension de la biologie à la base du vieillissement et ouvrira la voie dans la mise au point de la RC mimétique pour l’amplification du l'allongement de la vie. Luo Hanzhi, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 15 mars 2017

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #maladiesmétaboliques #nutriments #membranesassociéesauxmitochondries Liens entre nutriments, membranes associées aux mitochondries et maladies métaboliques

La mitochondrie et ses membranes
Source: https://lille2p1.wordpress.com/2015/08/08/ue2-mitochondries/

Les maladies métaboliques sont associées à un excès de nutriments et une inflexibilité métabolique. La mitochondrie et le réticulum endoplasmique sont d’importants organites et capteurs du statut des nutriments ; leurs dysfonctionnements ont été largement et indépendamment l’un et l’autre, impliqués dans les maladies métaboliques. Ces deux organites interagissent au niveau de sites reconnus comme membranes associées aux mitochondries (MAMs), dans le but d’échanger métabolites et calcium. De récentes données indiquent que les MAMs pourraient jouer un rôle de plaque tournante de la signalisation de l’insuline dans le foie et de la captation du statut des nutriments. Dans cette revue de littérature, nous discutons de la fonction des organites et de leur rôle dans la communication des statuts de disponibilité des nutriments, dans des états physiopathologiques, notamment en cas de troubles métaboliques. Nous soulignons comment la régulation dynamique des MAMs affecte la physiologie de la mitochondrie et l’adaptation du métabolisme cellulaire à la disponibilité en nutriments, et comment l’altération chronique des MAMs participe à l’inflexibilité métabolique associée aux troubles métaboliques. Pierre Theurey et Jennifer Rieusset, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 23 septembre 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#trendsinendocrinologyandmetabolism #mitochondrie #nutriments #métabolisme #BCL-2 Régulation des nutrients mitochondriaux et du métabolisme énergétique par les protéines de la famille BCL-2

Schéma décrivant le rôle des protéines de la famille Bcl-2 dans l'apoptose mitochondriale "intrinsèque" ou activée. La protéine "BH3-only" Bid établit le lien entre l'apoptose dont la signalisation est sous le contrôle du récepteur de la mort cellulaire ("extrinsèque") et l'apoptose mitochondriale "intrinsèque". Bid est activée par protéolyse par la caspase-8 au niveau de sa région intrinsèquement désordonnée ("Intrinsically disordered regions"). Extrait de Rautureau et al, 2010

Source iconographique et légendaire: http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/COURS/7RelStructFonction/7UnfoldedProtResp/1UnfoldedProtResp.htm

Les cellules ont développé un réseau hautement intégré de mécanismes pour coordonner la survie et la mort cellulaire, la prolifération, la différentiation et la réparation, à l’aide des différents états métaboliques. Il n’est donc pas surprenant que les protéines ayant un rôle canonique dans la survie et la mort cellulaires modulent également les nutriments et le métabolisme énergétique, et vice versa. La découverte selon laquelle de nombreuses protéines BCL-2 (lymphome B cellulaire 2) résident au niveau de la mitochondrie ou qu’elles ont la faculté de se diriger vers cet organite a longtemps motivé les investigations concernant leur implication dans les mécanismes physiologiques normaux et du métabolisme de la mitochondrie. Tous ces efforts ont conduit à la découverte des rôles des protéines BCL-2 dans l’homéostasie cellulaire, au-delà de l’apoptose. Nous mettons l’accent sur les récentes découvertes établissant un lien entre certaines protéines BCL-2 et l’utilisation de substrats carbonés comme carburants mitochondriaux  de choix, le transport des électrons, et l’importation de métabolites indépendamment de la mort cellulaire et des fonctions régulatrices. Alfredo Giménez-Cassina, Nika N. Danial et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism - 1014, publication en ligne en avant – première, 5 mars 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Sensibilité aux nutriments et horloge interne

Photo d'une cellule d'Ostréococcus de 1 micromètre obtenue en microscopie électronique à transmission. Les cellules expriment un gène (TOC1) de l'horologe circadienne, fusionné à la luciférase de ver luisant (courbe verte). L'expression rythmique de ce gène perdure en condition de jour continu (en jaune) après un entraînement en cycle jour/nuit (en jaune/noir): ceci indique qu'elle n'est plus contrôlée par l'alternance jour/nuit mais seulement par l'horloge biologique interne de la cellule.
Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2010/jy-bouget.htm

Le système circadien opère une sychronisation des processus comportementaux et physiologiques, avec des alternances du cycle jour-nuit, optimisant ainsi les cycles énergétiques avec le lever et le coucher du soleil. Les horloges moléculaires montrent une organisation hiérarchique; les horloges neurobiologiques orchestrant la bascule quotidienne entre les périodes d'alimentation et de jeûne, les horloges périphériques générant des oscillations de 24 h de stockage et d'utilisation de l'énergie. De récentes études indiquent que les horloges répondent aux signaux des nutriments et qu'un régime riche en graisses exerce un effet sur la période d'activité locomotrice libre, propriété propre à l'horloge. L'un des buts principaux est d'identifier la base moléculaire de la relation réciproque entre les voies de signalisation du métabolisme et des rythmes circadiens. Le rôle des hormones peptidiques et des macromolécules comme signaux des nutriments, intégrant les systèmes circadiens et métaboliques, sont également soulignés. Clara B. Peek et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 780, online 16 March 2012, in press

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ