#thelancetoncology #adénocarcinomedeloeusophage #trastuzumab Trastuzumab avec traitement trimodal de l'adénocarcinome de l'œsophage avec surexpression de HER2 (NRG Oncology/RTOG 1010) : un essai multicentrique, randomisé, de phase 3

Adénocarcinome de l'oesophage.L’image montre un épithélium squameux normal (à droite de l'image) et un adénocarcinome (à gauche de l'image). L'adénocarcinome a une morphologie typique ; il est composé d'amas cohésifs de cellules disposées en glandes et présente les caractéristiques cytologiques d'une tumeur maligne (taille nucléaire variable, coloration nucléaire et forme nucléaire). Les mitoses, dans les cellules, sont abondantes. 

Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Esophageal_adenocarcinoma_-_low_mag.jpg

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal dirigé contre HER2 (également appelé ERBB2). L'objectif principal de l'essai NRG* Oncology/RTOG-1010 était d'établir si le trastuzumab améliore la survie sans maladie lorsqu'il est associé à un traitement trimodal (paclitaxel plus carboplatine et radiothérapie, suivi d'une intervention chirurgicale) chez les patients atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage non traité surexprimant HER2.

NRG Oncology/RTOG-1010 était un essai ouvert, randomisé, de phase 3 dont les patients participants provenaient de 111 institutions affiliées au NRG aux États-Unis. Les patients éligibles étaient des adultes (âgés de ≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage confirmé pathologiquement récemment diagnostiqué, de stade T1N1–2 ou T2–3N0–2 selon l'American Joint Committee on Cancer 7e édition, et avec un indice de performance de Zubrod de 0–2. Les patients ont été stratifiés par adénopathie (non versus oui [absence de maladies cœliaque] versus oui [ maladie cœliaque présente ≤ 2 cm]) et répartis au hasard (1:1) pour recevoir du paclitaxel par voie intraveineuse hebdomadaire (50 mg/m² par voie intraveineuse pendant 1 h) et du carboplatine (zone sous la courbe 2, par voie intraveineuse en 30–60 min) pendant 6 semaines avec radiothérapie 50·4 Gy en 28 fractions (chimioradiothérapie) suivie d'une chirurgie, avec ou sans trastuzumab par voie intraveineuse (4 mg/kg la première semaine, 2 mg/kg par semaine pendant 5 semaines pendant la chimioradiothérapie, 6 mg/kg une fois avant la chirurgie et 6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 13 cycles de traitements commençant 21 à 56 jours après la chirurgie). Le critère d'évaluation principal, la survie sans maladie, a été défini comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès ou la première persistance ou récidive de la maladie locorégionale, les métastases à distance ou la deuxième tumeur maligne primaire. Les analyses ont été faites en intention de traiter modifiée. (…) Le recrutement des patients pour cet essai est maintenant terminé, le suivi est toujours en cours.

606 patients ont été convoqués pour l'évaluation HER2 du 30 décembre 2010 au 10 novembre 2015, et 203 patients éligibles HER2-positifs ont été recrutés et assignés au hasard à la chimioradiothérapie plus trastuzumab (n = 102) ou à la chimioradiothérapie seule (n = 101). La durée médiane de suivi était de 2,8 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 1,4–5,7). La survie médiane sans récidive était de 19,6 mois (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 13,5–26,2) avec la chimioradiothérapie plus le trastuzumab, contre 14,2 mois (10,5–23,0) pour la chimioradiothérapie seule (risque relatif 0,99 [IC 95 % 0·71–1·39], P_{test log rank} =0·97). Des événements indésirables de grade 3 liés au traitement sont survenus chez 41 (43 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab versus 52 (54 %) des 96 patients du groupe chimioradiothérapie et des événements de grade 4 sont survenus chez 20 (21 %) versus 21 (22 %). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquents pour les deux groupes étaient des troubles hématologiques (53 [56 %] des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab contre 55 [57 %] des 96 patients du groupe chimiothérapie) ou des troubles gastro-intestinaux (28 [29 %] contre 20 [21 %]). 34 (36 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab et 27 (28 %) des 96 patients du groupe chimioradiothérapie seule ont présenté des événements indésirables graves liés au traitement. Il y a eu huit décès liés au traitement : cinq (5 %) des 95 patients du groupe chimioradiothérapie plus trastuzumab (fistule bronchopleurale, fuite anastomotique œsophagienne, infection pulmonaire, mort subite et décès non spécifié) et trois (3 %) des 96 dans le groupe chimioradiothérapie (deux défaillances multiviscérales et une septicémie).

L'ajout du trastuzumab à la chimioradiothérapie néoadjuvante pour le cancer de l'œsophage surexprimant HER2 n'a pas été efficace. Le trastuzumab n'a pas entraîné d'augmentation des toxicités, ce qui suggère que de futures études le combinant avec ou utilisant d'autres agents ciblant HER2 dans le cancer de l'œsophage sont justifiées. Prof Howard P Safran, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne avant-première, 14 janvier 2022

*NRG=Nonprofit Research Group

Financement : National Cancer Institute et Genentech

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

 

 

#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #chimiothérapie Désescalade de la chimiothérapie à l'aide d'une stratégie adaptée à la réponse pathologique basée sur le 18F-FDG-PET chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce HER2 positif (PHERGain): un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, ouvert, non comparatif

Structure de HER2 et du Pertuzumab
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Pertuzumab

Plusieurs approches de désescalade sont à l'étude chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce HER2-positif. Nous avons évalué les réponses métaboliques précoces au trastuzumab et au pertuzumab néoadjuvants en utilisant la tomographie par émission de positons au ¹⁸F-fluorodésoxyglucose (¹⁸F-FDG-PET) et la possibilité de désescalade de la chimiothérapie en utilisant une stratégie adaptée à la réponse pathologique.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, ouvert, non comparatif, dans 45 hôpitaux situés en Espagne, en France, en Belgique, en Allemagne, au Royaume-Uni, en Italie et au Portugal. Les participants éligibles étaient des femmes âgées de 18 ans ou plus atteintes d'un cancer du sein invasif opérable de stade I-IIIA confirmé centralement, HER2-positif (taille de la tumeur ≥1,5 cm) avec au moins une lésion mammaire évaluable par ¹⁸F-FDG-PET, un état de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, et une fraction d'éjection ventriculaire gauche de référence d'au moins 55%. Nous avons assigné au hasard les participantes (1:4), à l’aide d’un système de réponse interactif utilisant la randomisation par bloc central avec des blocs de taille de cinq, stratifiées par statut des récepteurs hormonaux, soit au docétaxel (75 mg / m² par administré par voie intraveineuse), soit au carboplatine (aire sous la concentration-temps courbe 6 mg / mL par min administré par voie intraveineuse), trastuzumab (dose fixe sous-cutanée de 600 mg) et pertuzumab (dose de charge administrée par voie intraveineuse de 840 mg, doses d'entretien de 420 mg; groupe A); ou trastuzumab et pertuzumab (groupe B). Les patientes positives aux récepteurs hormonaux affectées au groupe B ont reçu en plus du létrozole en cas de ménopause (2,5 mg / jour par voie orale) ou du tamoxifène en cas de préménopause (20 mg / jour par voie orale). Des scans ¹⁸F-FDG-PET examinés de manière centrale ont été effectués avant la randomisation et après deux cycles de traitement. Les patientes affectées au groupe A ont terminé six cycles de traitement (toutes les 3 semaines) quels que soient les résultats ¹⁸F-FDG-PET. Toutes les patientes affectées au groupe B ont initialement reçu deux cycles de trastuzumab et de pertuzumab. Les patientes dont les réponses au traitement étaient perceptibles par ¹⁸F-FDG-PET du groupe B ont continué ce traitement pendant six cycles supplémentaires; les patientes dont les réponses étaient non perceptibles par ¹⁸F-FDG-PET de ce groupe ont été transférés à six cycles de docétaxel, carboplatine, trastuzumab et pertuzumab. La chirurgie a été réalisée 2 à 6 semaines après la dernière dose du traitement de l'étude. Le traitement adjuvant a été sélectionné en fonction du traitement néoadjuvant administré, de la réponse pathologique, du statut des récepteurs hormonaux et du stade clinique au moment du diagnostic. Les critères principaux étaient la proportion de patientes dont les réponses au traitement étaient perceptibles par ¹⁸F-FDG-TEP dans le groupe B avec une réponse pathologique complète au niveau du sein et de l'aisselle (ypT0 / est ypN0) telle que déterminée par un pathologiste local après la chirurgie réalisée après huit cycles de traitement, et la survie sans maladie invasive à 3 ans des patientes du groupe B, tous deux évalués en intention de traiter. L'évaluation définitive de la réponse pathologique complète a été effectuée lors de cette analyse primaire; le suivi pour évaluer la survie sans maladie invasive se poursuit, c'est pourquoi ces données ne sont pas incluses dans cet article. L'innocuité a été évaluée chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La qualité de vie liée à la santé a été évaluée avec les questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQ-BR23 au départ, après deux cycles de traitement et avant la chirurgie. (...).

Entre le 26 juin 2017 et le 24 avril 2019, nous avons réparti au hasard 71 patientes dans le groupe A et 285 dans le groupe B. Le suivi médian était de 5.7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5.3-6.0). 227 (80%) des 285 patientes du groupe B présentaient une réponse au traitement perceptible par ¹⁸F-FDG-PET, dont 86 (37,9%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.6–44.5; p <0.0001 par rapport au taux historique) sur 227 ont eu une réponse pathologique complète. Les événements indésirables hématologiques de grade 3-4 les plus courants étaient anémie (six [9%] des 68 patientes du groupe A vs quatre [1%] des 283 patientes du groupe B), neutropénie (16 [24%] vs dix [4%]) et neutropénie fébrile (14 [21%] vs 11 [4%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 20 (29%) des 68 patientes du groupe A contre 13 (5%) des 283 patientes du groupe B. Aucun décès n'a été rapporté au cours du traitement néoadjuvant. L'état de santé global a diminué d'au moins 10% chez 65.0% (IC 95% 46.5–72.4) et 35.5% (29.7–41.7) des patientes des groupes A et B, respectivement.

Le ¹⁸F-FDG-PET a identifié des patientes atteintes d'un cancer du sein de stade précoce HER2-positif susceptibles de bénéficier d'un double blocage HER2 sans chimiothérapie avec le trastuzumab et le pertuzumab, et d'un impact réduit sur l'état de santé global. En fonction des résultats à venir pour le critère de survie sans maladie invasive à 3 ans, cette stratégie pourrait être une approche valable pour sélectionner les patientes ne nécessitant pas de chimiothérapie. José Manuel Pérez-García, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 mai 2021 

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Préparation post: NZ

#thelancetoncology #cancercolorectal #HER2 #trastuzumabderexuctecan Trastuzumab deruxtecan (DS 8201) chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé exprimant HER2 (DESTINY CRC01): étude de phase 2 multicentrique, ouverte

Deux types de cancers colorectaux
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_colorectal#/media/

Une amplification de HER2 a été identifiée chez 2 à 3% des patients atteints d'un cancer colorectal, bien qu'il n'existe actuellement aucun traitement approuvé ciblant HER2 pour le traitement du cancer colorectal. Notre but était d’étudier l'activité antitumorale et l'innocuité du trastuzumab deruxtecan (un conjugué anticorps-médicament d'anticorps anti-HER2 humanisé avec des charges utiles d'inhibiteur de la topoisomérase I) chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant HER2.

DESTINY-CRC01 est une étude ouverte de phase 2 qui a recruté des patients dans 25 cliniques et hôpitaux en Italie, au Japon, en Espagne, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les patients éligibles avaient un cancer colorectal métastatique exprimant HER2 confirmé centralement qui avait progressé sous au moins deux lignes de traitements précédents (thérapies ciblées HER2 autres que le trastuzumab deruxtecan autorisées), étaient âgés de 18 ans ou plus (âge ≥ 20 ans au Japon), présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et étaient atteints par des tumeurs de type sauvage RAS et BRAF^V600E. Les patients ont été recrutés dans l'une des trois cohortes selon le niveau d'expression de HER2: cohorte A (HER2-positive, immunohistochimie [IHC] 3+ ou IHC2 + et hybridation in-situ [ISH] - positive), cohorte B (IHC2 + et ISH-négative), ou cohorte C (IHC1 +). Les patients ont reçu 6,4 mg / kg de trastuzumab deruxtecan par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, survenue d’événements indésirables inacceptables, retrait du consentement ou décès. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective confirmé dans la cohorte A par un examen effectué par un comité d’experts indépendant d’évaluation de la réponse sur l'ensemble d'analyse intégral ; et l'innocuité a été évaluée dans l'ensemble d'analyse de l'innocuité. L'ensemble d'analyse intégral et l'ensemble d'analyse de l’innocuité incluaient tous les patients ayant reçu une ou plusieurs doses de trastuzumab deruxtecan.

Entre le 23 février 2018 et le 3 juillet 2019, 78 patients ont été recrutés dans l'étude (53 dans la cohorte A, sept dans la cohorte B et 18 dans la cohorte C) ; tous reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Pour les 53 (68%) patients atteints de tumeurs HER2-positives (cohorte A), une réponse objective confirmée a été rapportée chez 24 (45 3%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.6–59.6) d’entre eux, après une période médiane de suivi de 27.1 semaines (Intervalle Interquartile [IQR] 19.3 – 40.1). Les événements indésirables de grade 3 ou plus, survenus pendant le traitement chez au moins 10% de tous les participants étaient diminution du nombre de neutrophiles (17 [22%] sur 78) et anémie (11 [14%]). Cinq patients (6%) ont présenté une pneumopathie interstitielle ou une pneumonie (deux de grade 2; un de grade 3; deux de grade 5, les seuls décès liés au traitement ayant été relevés).

Le trastuzumab deruxtecan a montré une activité prometteuse et durable dans le cancer colorectal métastatique HER2-positif réfractaire au traitement standard, avec un profil d'innocuité conforme à celui rapporté dans les essais précédents sur le trastuzumab deruxtecan. La pneumopathie interstitielle et la pneumopathie sont des risques importants nécessitant une surveillance attentive et une intervention rapide. Salvatore Siena, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 mai 2021

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancercolorectal Inhibition de la signalisation EGFR, HER2, et HER3 chez des patients atteints d’un cancer colorectal à gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage (FOCUS4-D) : essai randomisé de phase 2-3

Cellules de cancer colorectal
Source: https://www.flickr.com/photos/101755654@N08/9734833573/

Un changement substantiel dans la méthodologie des essais cliniques effectués chez des patients atteints de tumeurs solides est intervenu, du fait de la meilleure compréhension de la biologie du cancer. FOCUS4 est un programme d’essais de phase 2-3 testant des agents ciblés candidats chez des patients atteints de cancer colorectal avancé, en cohortes stratifiées sur le plan moléculaire. Ici, notre but était de tester l’hypothèse selon laquelle une inhibition combinée de la signalisation EFGR, HER2, et HER3 à l’aide de l’inhibiteur de la tyrosine kinase AZD8931 contrôlerait la croissance de toutes les tumeurs de type sauvage.

 Dans l’essai FOCUS4D, nous avons inclus des patients provenant de 18 hôpitaux situés au Royaume – Uni, nouvellement diagnostiqués d’un cancer colorectal avancé ou métastatique dont les tumeurs présentaient des tumeurs porteuses de gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage. Après 16 semaines de traitement de première ligne, des patients présentant des tumeurs stables ou répondantes étaient randomisés pour recevoir AZD8931 (40 mg deux fois par jour) ou le placebo. La randomisation était effectuée par minimisation avec composante aléatoire s’élevant à 20%, minimisation par site hospitalier, et type de chimiothérapie de première intention. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression. Les examens de tomodensitométrie étaient réalisés par des radiologues locaux selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les analyses intermédiaires préplanifiées étaient exprimées per protocole et selon une méthodologie d’essai clinique multibras (…) déclenchée par l’occurrence des événements de survie sans progression dans le groupe placebo. L’analyse finale était évaluée par intention de traiter.

Entre le 7 juillet 2014 et le 7 mars 2017, 32 patients ont été randomisés : 16 pour recevoir AZD8931 et 16 pour recevoir le placebo. A la première analyse intermédiaire préplanifiée (mars 2016), le Comité Indépendant de Contrôle des Données (IDMC) a recommandé la clôture de FOCUS4-D du fait d’un manque d’activité. A l’analyse finale (1^er août 2016), 31 patients avaient présenté un événement au cours de la survie sans progression (15 patients sous AZD8931 et 16 sous placebo). La médiane de survie sans progression était de 3.48 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.51-5.09) dans le groupe placebo et de 2.96 mois (1.94-5.62) dans le groupe AZD8931. Aucun bénéfice de survie sans progression n’a été relevé sous AZD8931 versus placebo (hazard ratio [HR] 1.10, IC 95% 0.47-3.57 ; p=0.95). L’événement indésirable de grade 3 le plus communément rencontré dans le groupe AZD8931 était éruption cutanée (trois [20%] sur 15 patients avec données disponibles versus aucun des 16 patients du groupe placebo) ; diarrhée était l’événement le plus communément rencontré dans le groupe placebo (un [7%] versus un [6%]). Aucun événement indésirable de grade 4 n’a été relevé au cours de cette étude et aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le schéma d’essai MAMS pour l’essai FOCUS4 a montré une efficacité et efficience sur le plan des résultats fournis, pourvoyeurs d’éléments d’aide à la décision de continuer ou de stopper l’évaluation d’un traitement ciblé au sein d’une cohorte de patients moléculairement définie. L’essai global FOCUS4 a maintenant pour but de constituer un nouveau groupe dans la cohorte constitué de toutes les tumeurs de type sauvage. Prof Richard Adams, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 15 décembre 2017

Financement: Medical Research Council (MRC) and National Institute for Health Research (NIHR) Efficacy and Mechanism Evaluation programme, Cancer Research UK, NIHR Clinical Trials Research Network, Health and Care Research Wales, and AstraZeneca.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #carcinome #trastuzumabderuxtecan #activitéantitumorale Innocuité, pharmacocinétique, et activité antitumorale du trastuzumab deruxtecan (DS-8201), un conjugué d’anticorps-médicament ciblant HER2, chez des patients atteints de tumeurs du sein et de l’estomac ou de tumeurs oeso-gastriques à un stade avancé : étude d’augmentation de dose phase 1

Carcinome à cellules squameuses de l'oesophage.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Esophageal_squamous_cell_carcinoma_-_a1_--_high_mag.jpg

Les conjugués d’anticorps-médicament apparaissent comme une stratégie efficace dans la thérapie du cancer, et combinent la capacité des anticorps monoclonaux à cibler spécifiquement les cellules tumorales avec des médicaments à forte capacité destructrice mais dont les doses utiles sont trop toxiques pour une administration par voie systémique. Le trastuzumab deruxtecan (appelé également DS-8201) est un conjugué d’anticorps-médicament composé d’un anticorps humanisé contre HER2, un groupe clivable par un enzyme, et un inhibiteur puissant de la topoisomérase I. Nous avons évalué son innocuité et sa tolérance chez des patients atteints de tumeurs du sein et de l’estomac ou de tumeurs oeso-gastriques avancées.

C’était un essai ouvert d’augmentation de dose de phase I effectué dans deux sites d’études au Japon. Les patients éligibles avaient âgés d’au moins 20 ans, atteints de carcinomes du sein, de l’estomac, ou de la jonction oeso-gastrique réfractaires aux thérapies standard, abstraction faite de leur statut HER2. Les participants ont reçu des doses initiales de trastuzumab deruxtecan par voie intraveineuse, s’échelonnant de 0.8 à 8.0 mg/kg, les toxicités doses-limitantes étant évaluées sur un cycle de 21 jours. Par la suite, les réductions de doses administrées étaient mises en place selon les besoins et les patients recevaient leur médicament une fois toutes les 3 semaines jusqu’à ce qu’ils ressentent des effets toxiques intolérables ou jusqu'à ce que leur maladie progresse. Les critères principaux de l’étude incluaient l’identification de l’innocuité et de la dose maximale tolérable ou de la dose recommandable pour application en étude de phase 2 ; l'analyse était effectuée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Cette étude d’augmentation de dose représente la première partie d’une étude, dont la deuxième phase dite d’expansion est en cours et en recrutement de patients à partir du 8 juillet 2017, au Japon et aux États-Unis d’Amérique. (…).

Entre le 28 août 2015 et le 26 août 2016, 24 patients ont été recrutés et ont reçu le trastuzumab deruxtecan (n=3 pour chaque dose de 0.8, 1.6, 3.2, et 8.0 mg/kg ; n=6 pour chacune des doses de 5.4 et 6.4 mg/kg). Jusqu’à la date de clôture de la base de données en date du 1^er février 2017, aucun effet toxique limitant la dose, effet toxique cardiovasculaire notoire, ou de décès, n’est survenu. Un patient a été retiré de l’analyse d’activité du fait d’une insuffisance de lésions cibles pour analyse. Les événements indésirables de grade 3 les plus courants étaient diminution des lymphocytes (n=3) et des neutrophiles (n=2) ; une anémie de grade 4 a par ailleurs été rapportée par un patient. Dans l’ensemble, sur 23 patients évaluables incluant six patients présentant des tumeurs à faible expression de HER2, dix patients ont obtenu une réponse objective (43%, Intervalle de Confiance [IC] 23.2-65.5). Le contrôle de la maladie était réalisé chez 21 patients (91% ; IC 95% 72.0-98.9) sur 23. La période médiane de suivi était de 6.7 mois (Intervalle Interquartile - IQR - 4.4-10.2), avec neuf réponses (90%) sur dix obtenues à des doses de 5.4 mg/kg ou plus.

La dose maximale tolérable de trastuzumab deruxtecan n’a pas été atteinte. Dans cette petite étude de population, dont les sujets ont déjà reçu de la chimiothérapie intensive, le trastuzumab deruxtecan a montré une activité antitumorale, même chez des patients dont les tumeurs n’exprimaient HER2 que faiblement. Sur la base de l’innocuité et de l’activité observées ici, la dose à recommander pour essai de phase 2 est de 5.4 ou 6.4 mg/kg. Dr Toshihiko Doi, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 octobre 2017

Financement : Daiichi Sankyo Co, Ltd.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Lapatinib comme élément d’une thérapie néoadjuvante pour le cancer du sein HER2-positif opérable (NSABP protocol B-41): une étude de phase 3 ouverte et randomisée

Statut HER2. a: immunohistochimie: Marquage membranaire circonférentiel et intense traduisant la surexpression de la protéine membranaire HER2 (Score 3+). Absence de marquage des canaux mammaires bénins (témoin interne de spécificité); b: FISH (hybridation in situ fluorescente) du même cas montrant une amplification du gène HER2 représenté par des spots rouges. Formation de clusters (amas) de plus de dix spots (copies de HER2) par noyau de cellule tumorale. In Journal de Radiologie Diagnostique et Interventionnelle, disponible en ligne 6 juin 2013, sous presse
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211570613001896

Pour cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, nous avons recruté des femmes âgées de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, atteintes d’un cancer du sein HER2-positif opérable. Chacune d’entre elles a reçu quatre cycles de doxorubicine standard à raison de 60 mg/m² et de cyclophosphamide à raison de 600 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 toutes les 3 semaines, suivis de quatre cycles hebdomadaires de paclitaxel (80 mg/m²) par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 toutes les 4 semaines. En addition du paclitaxel, les patientes ont reçu soit le trastuzumab (bolus de 4 mg / kg, puis 2 mg / kg, par voie intraveineuse) toutes les semaines jusqu’à l’intervention chirurgicale, le lapatinib (1 250 mg per os / jour) jusqu’à l’intervention chirurgicale, ou le trastuzumab hebdomadaire + lapatinib (750 mg per os / jour) jusqu’à chirurgie. Après la chirurgie, toutes les patientes ont reçu du trastuzumab pour achever les 52 semaines de thérapie ciblée HER2. La randomisation (1:1:1) a été effectuée centralement par stratification par taille de la tumeur, statut clinique ganglionnaire et hormone-récepteur, et l’âge. Le critère primaire mesuré était la réponse pathologique complète du sein ; l’analyse des résultats étant effectuée sur la population en intention de traiter. (…).

Le recrutement des patientes a commencé le 16 juillet 2007 pour s’achever le 30 juin 2001 ; 529 femmes ont été enrolées dans cet essai. 519 patientes ont pu se voir déterminer leur réponse pathologique. La réponse pathologique complète du sein a été notée chez 93 (52,2% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 44,9 – 59,5) des 177 patientes dans le groupe trastuzumab, 91 (53,2% ; 45,4 – 60,3) des 171 patientes du groupe lapatinib (p=0,9852) ; et 106 (62,0% ; 54,3 – 68,8) des 171 patientes du groupe combinaison (p=0,095). Les effets toxiques de grade 3 et 4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie ([29 [16%] patientes dans le groupe trastuzumab [de grade 4 chez cinq patientes (3%), 28 [16%] dans le groupe lapatinib, [de grade 4 chez huit patientes (5%), et 29 [17%] dans le groupe combinaison, [grade 4 chez neuf patientes (5%)]) et diarrhée de grade 3 (quatre [2%] patientes dans le groupe trastuzumab, 35 [20%] dans le groupe lapatinib, et 46 [27%] dans le groupe combinaison ; p<0,0001). Des événements d’insuffisance cardiaque congestive de classe III et de classe IV – définis selon les critères de la New York Heart Association – sont apparus chez sept (4%) patientes dans le groupe trastuzumab, sept (4%) dans le groupe lapatinib, et un (<1%) dans le groupe combinaison ; p=0,185).

Le remplacement du lapatinib par le trastuzumab, en combinaison avec la chimiothérapie, a eu pour résultats des pourcentages similaires en termes de réponse pathologique complète.  Une combinaison d’une thérapie ciblée HER2 a produit une réponse pathologique complète plus importante en pourcentages que la thérapie ciblée HER2 donnée en traitement unique – non significative toutefois - . Ces résultats vont de pair avec les résultats provenant d’autres études. Des essais sont en cours pour approfondir plus avant ces résultats obtenus sur traitement adjuvant. Prof André Robidoux MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 4 octobre 2013

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Lapatinib en traitement adjuvant destiné aux patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce : un essai randomisé, contrôlé, de phase 3

Principales voies métaboliques ciblées par les nouvelles molécules dans le cancer du sein. In Pathologie  Biologie Volume 60, Issue 4, August 2012, 254 - 263
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0369811412000934

Beaucoup de patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce ne se voient pas administrer du trastuzumab - aujourd’hui considéré comme traitement adjuvant standard dans le monde. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement au lapatinib comme traitement adjuvant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce ; et n’ayant pas reçu de trastuzumab, à aucun stade de traitement.

Cette étude était un essai multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo. Des patientes en ambulatoire provenant de 33 centres, avec pour diagnostic un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce ; qui avaient déjà reçu un traitement de chimiothérapie adjuvante mais pas trastuzumab, ont été réparties de manière aléatoire (1 :1) pour recevoir un traitement au lapatinib (1500 mg une fois/jour) ou le placebo (une fois/jour) pendant 12 mois. La randomisation a été effectuée par séquence générée par ordinateur ; et stratifiée selon la période de temps écoulée depuis le diagnostic, le status des ganglions lymphatiques au diagnostic, ainsi que le status hormones-récepteurs tumoraux. Ni les investigateurs, ni le personnel, ni les patients n’avaient accès au tableau de distribution des traitements (médicament à l’étude versus placebo). Le paramètre principal de mesure était la survie sans récidive, mesurée sur la population en intention de traiter. (…).

Entre Août 2006 et Mai 2008, 3161 femmes ont été recrutées, et 3 147 ont été incluses dans l’étude. 1 571 femmes ont reçu le lapatinib et 1 576 femmes ont reçu le placebo. Après une durée médiane de suivi de 47, 4 mois (durées de suivi  s’échelonnant entre 0,4 mois et 60.0 mois) dans le groupe lapatinib et de 48,3 mois (0,7 – 61,3) dans le groupe placebo, 210 (13%) survies sans récidive versus 264 (17%) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 0,83 ; Intervalle de Confiance - IC -  95% 0,70-1,00 ; p=0,053). Un compte rendu général du status HER2 a montré que 2 490 (79%) des femmes randomisées étaient HER2-positives. 157 (13%) des 1 230 patientes confirmées HER2-positives du groupe lapatinib et 208 (17%) des 1 260 patientes du groupe placebo se sont révélées sans récidive (HR 0,82 ; 95% 0,67-1,00 ; p=0,04). Des évènements indésirables graves sont apparus chez 99 (6%) des 1 573 patientes sous lapatinib et 77 (5%) des 1 574 patientes sous placebo, avec des incidences élevées de diarrhées de grade 3-4 (91[6%] versus neuf [<1%]), éruptions cutanées (72 [5%] versus trois [<1%], et troubles hépato-biliaires (36% [2%] versus un [<1%]).

Nos données montrent qu’il n’y a eu aucune différence significative en termes de survie sans récidive entre les groupes de patientes à l’analyse sur population de traiter. Cependant, des analyses exploratoires effectuées chez les patients HER2-positives seules, ont confirmé par hybridation in situ à fluorescence, un bénéfice marginal chez celles ayant reçu le lapatinib, en termes de survie sans récidive. Le lapatinib pourrait donc représenter une option thérapeutique chez les femmes atteintes de cancer du sein HER2-positif qui ne peuvent recevoir le trastuzumab comme traitement adjuvant.  Prof Paul E Goss MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 10 December 2012

Financement: Glaxosmithkline

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Efficacité et sécurité d'un traitement néoadjuvant au pertuzumab et au trastuzumab chez des femmes atteintes d'un cancer du sein avancé ou inflammatoire ou HER2-positif (NeoSphere): une étude de phase 2, multicentrique, ouverte et randomisée

"Chez environ 20% des patientes, les cellules cancéreuses mammaires montrent un excès de récepteurs à une protéine nommée HER2. Ce type de cancer est désigné HER2-positif, sa propagation est plus rapide que d'autres formes de cancer du sein". Source: www.healthymedia.net/2011/07/fast-growing-bre...

Des études réalisées avec le pertuzumab, un nouvel anticorps anti-HER2, a montré une efficacité améliorée quand son administration est combinée avec celle de l'anticorps HER2 dirigé trastuzumab dans la thérapie du cancer du sein. Nous avons testé la 1. combinaison du pertuzumab ou du trastuzumab ou des deux anticorps réunis avec le docetaxel, et 2. la combinaison pertuzumab et trastuzumab sans chimiothérapie (c.à.d sans docetaxel) dans une thérapie néoadjuvante.

Dans cette étude de phase 2, multicentrique et ouverte, des femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif et naïves aux traitements ont été réparties au hasard (1:1:1:1) de façon centralisée et stratifiée par cancer du sein localement avancé et opérable, et par expression des récepteurs aux hormones; pour recevoir 4 cycles de thérapie néoadjuvante de:

- trastuzumab (8mg/kg en dose de charge suivi de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) + docetaxel (75 mg/m2, en dose croissante selon tolérabilité jusqu'à 100 mg/m2 toutes les 3 semaines; groupe A), ou

- pertuzumab (840 mg en dose de charge suivi de 420 mg toutes les 3 semaines) et trastuzumab + docetaxel (groupe B), ou

- pertuzumab et trastuzumab (groupe C), ou

- pertuzumab + docetaxel (groupe D)

Le paramètre primaire mesuré, examiné sur une population en intention de traiter, était la réponse pathologique complète du sein. Les patientes et les investigateurs avaient accès complet au tableau de randomisation.

Sur 417 patientes éligibles,  107 ont été choisies au hasard pour intégrer le groupe A, 107 pour le groupe B, 107 pour le groupe C, et 97 pour le groupe D.

Les patientes recevant le pertuzumab et le trastuzumab + docetaxel (groupe B) ont montré un taux de réponse pathologique complète très significativement améliorée (49 patients sur 107; 45,8%), en comparaison de ceux recevant le trastuzumab + docetaxel (groupe A; 31 sur 107; 29%; p=0,0141).

23 des 96 femmes (24,0%) recevant le pertuzumab + docetaxel (groupe D) ont montré une réponse pathologique complète, de même que 18 des 107 femmes (16,0%) recevant le pertuzumab et le trastuzumab (groupe C).

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment relevés, étaient neutropénie (61 femmes sur les 107 du groupe A, 48 femmes sur 107 du groupe B, une femme sur 108 du groupe C et 52 femmes sur 94 du groupe D), neutropénie fébrile (huit, neuf, aucune, et sept respectivement), et leucopénie (treize, neuf, aucune, et sept, repectivement). Le nombre d'événements indésirables graves était similaire dans les groupes A, B et D (15-20 événements indésirables graves par groupe chez 10-17% des patientes) mais plus bas dans le groupe C (4 événements indésirables graves chez 4% des patients).

Les patients recevant le pertuzumab et le trastuzumab + docetaxel (groupe B) ont montré un taux de réponse pathologique complète significativement amélioré, en comparaison de ceux recevant le trastuzumab + docetaxel, sans différence notable en matière de tolérabilité. Le pertuzumab et le trastuzumab sans chimiothérapie a permis l'éradication de tumeurs chez une proportion notable de femmes, et a montré un profil de sécurité favorable. Ces résultats justifient de pousser plus loin les explorations sur des essais de thérapie adjuvante et soutiennent l'approche néoadjuvante dans l'évolution des médicaments pour traitement du cancer du sein à un stade précoce. Dr Lucca Gianni et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 7 December 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ

The Lancet Oncology - avril 2011

Carcinome épidermoïde. Source: Science Photo Library

Dans le numéro d'avril de la revue The Lancet Oncology, Machiels et al font état de l'efficacité et de la sécurité du zalutumumab sur la survie chez les patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou, une maladie contre laquelle il n'existe aucun traitement; Martin et al publient des données d'investigation pour savoir si l'addition de motesanib au paclitaxel pourrait améliorer le traitement du cancer du sein HER2 négatif - HER2: produit du proto-oncogène HER2/neu* -. Puis, Ansell et al publient l'évaluation d'un traitement combinant l'inhibiteur du mTOR - cible de la rapamycine chez les mammifères - mammalian Target of Rapamycin* -, le temsirolimus avec le rituximab dans le traitement du lymphome du manteau.

Sources: http://www.thelancet.com/ 4 avril 2011, *: Wikipédia / Traduction et adaptation: NZ