#trendsinneurosciences #signalisation #ectodomaine #synapse Signalisation intercellulaire par excrétion d'ectodomaine au niveau de la synapse

Excrétion d'ectodomaine synaptique (ES). (A) De nombreuses protéines transmembranaires et ancrées au glycosylphosphatidylinositol (GPI) subissent un traitement protéolytique, entraînant la libération d'un fragment extracellulaire soluble dans un processus appelé ES. (B – D) L'ES au niveau de la synapse peut être médiée par des métalloprotéases matricielles (MMP). (B) Une désintégrine et une métalloprotéase 10 (ADAM10) (C) et l'enzyme de clivage de la protéine précurseur amyloïde (APP) du site β 1 (BACE1), ADAM17, MT3-MMP et MT5-MMP (D). Les protéines clivées sont indiquées à côté de leur protéase principale ; cependant, chaque substrat peut être clivé par plusieurs protéases. Il est à noter que pour plusieurs protéines, on ne sait toujours pas si elles se trouvent d'un seul côté de la synapse ou des deux côtés. Abréviations : CAM, molécule d'adhésion cellulaire ; CNTN, contactin ; EFNA, éphrine-A ; EPHR, récepteur d'éphrine; ICAM, molécule d'adhésion intercellulaire ; LAR-RPTP, protéines tyrosine phosphatases de type récepteur lié à l'antigène leucocytaire; NLGN, neuroligine; NPTX, pentraxine neuronale ; NRXN, neurexine.

L'excrétion d'ectodomaine (ES) est un processus de modification post-traductionnelle des protéines qui joue un rôle clé dans la santé et la maladie. De nombreuses protéines des membranes neuronales et synaptiques sont connues pour subir une ES, mais la complexité des fonctions régulées par les peptides libérés commence seulement à être dévoilée. Ici, nous fournissons un aperçu des preuves émergentes démontrant que l'ES synaptique peut médier la signalisation autocrine et paracrine. Nous discutons également de la manière dont les progrès des analyses protéomiques à grande échelle conduisent à l'identification de nouvelles protéines synaptiques subissant une ES, ainsi que les cibles et les fonctions de leurs ectodomaines solubles. Enfin, nous donnons un aperçu de la façon dont les analyses du liquide céphalo-rachidien (LCR) des protéines libérées pourraient être utilisées comme source potentielle de nouveaux biomarqueurs pour les troubles neuropsychiatriques. M. Dolores-de-Saavedra, et al, dans Trends in Neurosciences, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2022

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#cell #protéinesendogènes #dégradation Une Méthode de Dégradation Rapide et Aigue des Protéines Endogènes

La méthode Trim-Away fonctionne sur le principe des réactions déclenchées par la liaison anticorps-antigène au niveau de la membrane cellulaire. 

Les méthodes pour une interruption ciblée de la fonction protéique ont révolutionné la science et accéléré la caractérisation systématique des gènes. Deux approches principales sont actuellement utilisées pour l’interruption de la fonction des protéines : l’invalidation génique de l’ADN (DNA knockout dans le texte) et l’interférence par ARN, agissant tous deux au niveau du génome et de l’ARN messager (ARNm) respectivement. Une méthode d’altération des protéines endogènes n’est actuellement pas disponible. Ici, nous présentons Trim-Away, une technique de dégradation aigue des protéines endogènes des cellules de mammifères SANS modification du génome ou de l’ARN au préalable. Trim-Away exploite la machinerie de dégradation de dégradation des protéines cellulaires avec pour but le retrait des protéines natives non modifiées, quelques minutes après son application. Cela minimise le risque de compensation phénotypique et d’accumulation de défauts non-spécifiques avec le temps. Du fait que la méthode Trim-Away utilise des anticorps, elle peut être appliquée à un large échantillon de protéines cibles (…). Trim-Away permet l’étude de la fonction protéique dans divers types cellulaires, incluant les cellules primaires ne se divisant pas, où les méthodes de ciblage du génome et de l’ARN sont limitées. Dean Clift, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2017

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #foie #métabolisme #insuline #glucose Mise en évidence de la régulation du métabolisme du foie par l’insuline

Mécanismes de signalisation, dépendant de l'insuline, du métabolisme hépatique du glucose et des lipides
Protein synthesis = synthèse des protéines
Glycogen synthesis = synthèse du glycolgène
Lipid synthesis = synthèse des lipides
Gluconeogenesis = gluconéogénèse
Insulin = Insuline

Au cours des états de résistance à l’insuline comme par exemple en cas de diabète de type 2 (DT2), l’insuline ne parvient pas à supprimer la production hépatique de glucose ; toutefois, elle stimule la synthèse des lipides menant à  l’hyperglycémie et l’hypertriglycéridémie. 

La mise en évidence des voies de signalisation descendantes sous-jacentes du contrôle du métabolisme hépatique par l’insuline est nécessaire à la compréhension de la physiologie à l’état normal et de la pathogénèse de la maladie métabolique. 

Nous faisons état de la littérature récente soulignant l’importance de la régulation du métabolisme hépatique du glucose et des lipides. Nous formulons l’hypothèse selon laquelle l’incapacité de l’insuline à soumettre le métabolisme du foie à régulation appropriée au cours du diabète de type 2 ne provient pas exclusivement d’un défaut inhérent aux voies de signalisation canoniques de l’insuline dans le foie ; mais qu’elle serait due à une combinaison de l’hyperinsulinémie, d’une altération à fournir le substrat, et de l’effet de plusieurs signaux extrahépatiques. Paul M. Titchenell et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 14 avril 2017

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#cell #protéines #pulsechase #cinétique #dégradation #spectrométriedemasse #vieillissement L’analyse cinétique de la stabilité des protéines révèle une dégradation dépendant de l’âge

La capacité de pister la cinétique de dégradation des protéines à travers le protéome mammifère révèle qu’un échantillon de protéines est de moins en moins susceptible d’être dégradé au fur et à mesure que le temps passe. Les effets d’une variation en nombre de copies de protéines en fonction de la génétique peuvent être prédits par les propriétés de ces protéines.

Les protéines récemment synthétisées présentent-elles la même probabilité d’être dégradées que les protéines anciennement synthétisées ? Nous nous sommes posés cette question en utilisant un marquage pulse-chase et la spectrométrie de masse quantitative pour obtenir des profils de dégradation pour des milliers de protéines. Nous trouvons que plus de 10% des protéines subissent une dégradation non-exponentielle. Plus spécifiquement, les protéines sont moins stables au cours des premières heures de leur vie, et se stabilisent avec l’âge. Les profils de dégradation sont conservés, et similaires dans deux types de cellules. Beaucoup de protéines non-exponentiellement dégradées (NED) sont des sous-unités de complexes qui sont produits en quantités super – stoechiométriques par rapport à leurs homologues exponentiellement dégradées (ED). Au sein des complexes, les protéines NED présentent des interfaces d’interaction et s’assemblent de manière plus précoce que les sous-unités ED. L’amplification des gènes codant pour les protéines NED accentue leur dégradation initiale. Les profils de dégradation peuvent toujours prédire l’atténuation des niveaux de protéines dans les cellules aneuploïdes. Prises dans leur ensemble, nos données montrent que la dégradation non exponentielle est commune, conservée, et a des conséquences importantes sur la formation des complexes et la régulation de l’abondance en protéines. Erik McShane, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 octobre 2016

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#trendsincellbiology #golgi #superhélice #golgine À la recherche de l’appareil de Golgi : Les protéines de la superhélice Golgine en montrent le chemin

L'appareil de Golgi comprend de multiples sacs aplatis qui forment des citernes. Il assure la réception , la modification, le triage, l'emballage, et l'expédition des protéines en provenance du réticulum endoplasmique rugueux vers les endroits désirés. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.lesbeauxjardins.com/cours/botanique/2-cytologie/cytoplasme.htm

L’appareil de Golgi se situe au centre la voie sécrétoire. Il est constitué d’une série de compartiments aplatis, empilés et connectés entre eux, arborant l’aspect de citernes enrubannées.  Le Golgi est responsable de la maturation et de la modification post-synthèse des protéines et des lipides, il importe et exporte provenant de et à destination de nombreuses destinations différentes au sein de la cellule. Ce complexe réseau de transport fonctionne de manière sélective : seules les vésicules appropriées fusionnent avec la membrane assurant un transfert vers la correcte destination.

Récemment, un groupe de protéines formant des superhélices appelées golgines ont montré leur capacité à non seulement capturer les vésicules entrantes, mais aussi à conférer une spécificité dans le déroulement de la phase de leur attacheme à la membrane cellulaire. Cela soulève beaucoup de questions intéressantes sur la manière d’interagir avec d’autres composantes du trafic membranaire, dont certaines contribuent également à la spécificité. Alison K. Gillingham, Sean Munro dans Trends in Cell Biology, Early Online publication, 11 mars 2016  

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

#trendsincellbiology #agrégatdeprotéines #prion #prinoide Biologie cellulaire des prions et des prinoides : état de l’art

L'alpha-synucléine s'assemble en deux types d'agrégats. (...). Ces deux formes diffèrent par leurs propriétés fonctionnelles (fixation aux cellules, toxicité, persistance et propagation).
Source iconographique et légendaire:  http://www2.cnrs.fr/presse/communique/3275.htm

La coalescence des protéines en agrégats hautement ordonnés est un signe de trouble lié au mauvais repliement des protéines, qui, lorsqu’il affecte le système nerveux central, mène à une neurodégénérescence progressive. Bien que l’identité chimique et la topologie de chaque protéine responsable soit unique, les principes présidant à leur agrégation et à leur propagation sont hautement stéréotypés. Il est maintenant clair que de tels agrégats de protéines peuvent se propager de cellule en cellule et affecter les principaux systèmes d’organes - de la même manière que les maladies à prions. Cependant, du fait que la plupart des agrégats ne se soient pas transmissibles entre individus, ils ne sont pas infectieux stricto sensu. Ainsi, ils se distinguent des prions et nous préférons les nommer « prionoides » Ici, nous passons en revue les avancées récentes dans la compréhension de la toxicité de l’agrégation des protéines affectant le cerveau. Adriano Aguzzi et Asvin K.K. Lakkaraju, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 9 octobre 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinbiochemicalsciences #cellule #génome #réplication #ADN #télomères #protéines #shelterine Réplication et télomères : une fin en soi ?

Les extrémités des chromosomes, appelées télomères, se raccourcissent à chaque cycle de réplication de l’ADN qui accompagne chaque division cellulaire. Julien Soudet et ses collègues ont découvert le mécanisme détaillé qui mène à ce raccourcissement tout en définissant les paramètres qui régissent le taux de raccourcissement. En effet, parce que les télomères ont une structure asymétrique, une extrémité 3’ sortante, leur réplication aboutit à la synthèse d’une molécule identique à la parentale (brin indirect) et une molécule raccourcie (brin direct). Des maturations additionnelles de cette dernière régénèrent la structure asymétrique originale. Ainsi, le taux de raccourcissement est égal à la moitié de la région simple brin télomérique. Lorsque les télomères atteignent une taille critique, les cellules s’arrêtent de proliférer et entrent en sénescence. Chez l’homme, ce phénomène a lieu dans la plupart des cellules somatiques et constitue une voie majeure de suppression de tumeurs. Cette découverte faite avec des cellules de levure permet donc de mieux comprendre comment ces voies sont régulées.

© Teixeira/CNRS

Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2014/m-teixiera.html

La réplication appropriée de l'ADN des télomères à l’extrémité des chromosomes est indispensable à la préservation de l’intégrité du génome. Toutefois, les télomères représentent des défis à relever pour la machinerie de réplication, comme par exemple leur nature répétitive et hétérochromatique, leur propension à former des structures non-Watson et Crick, ainsi que le fait qu’ils ne soient pas transcrits. De nombreuses protéines liées aux télomères sont requises pour permettre la progression de la fourchette de réplication le long de l’ADN du télomère. En particulier, la shelterine joue un rôle crucial dans la régulation de la longueur des télomères, dans la protection des télomères contre la dégradation par les nucléases, dans le contrôle de la réponse aux dommages de l’ADN au niveau des télomères, et dans le recrutement des facteurs associés requis pour le traitement de l’ADN et sa réplication. Dans cette revue de littérature, nous discutons des récentes découvertes relatives aux fonctions télomère-spécifiques chez les mammifères et aux protéines associées aux télomères, facilitatrices de la réplication adéquate des télomères. Paula Martinez et Maria A. Blasco et al, dans Trends in Biochemical Sciences, publication en ligne en avant-première,15 juillet 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#trendsinbiochemicalsciences #cellule #protéine #enzyme #substrat #protéolysemembranaire Comprendre la protéolyse membranaire : de la dynamique des protéines à la cinétique de réaction

Schéma général de la protéolyse intramembranaire régulée (RIP)
Source iconographique et légendaire: http://theses.ulaval.ca/archimede/fichiers/21080/ch01.html

La protéolyse membranaire - à savoir le clivage des protéines au niveau de la surface plane de la membrane - est un phénomène répandu qui contribue à l’activation fonctionnelle des substrats impliqués dans certaines maladies. Bien que différentes familles de protéases intramembranaires aient été découvertes et caractérisées, nous ne savons pas, actuellement, comment ces enzymes font la différence entre substrat et non-substrat, comment s’accomplit le clivage site-spécifique, ou quels sont les facteurs déterminant le taux de protéolyse. En mettant l’accent sur la gamma-secretase (Ƴ - secretase) et les protéases rhomboïdes, nous prétendons que les réponses à ces questions peuvent venir des données expérimentales comme celles des cinétiques de réaction ; ainsi que celles de la détermination des sites de clivage, jusqu’à celles relatives à la structure et la dynamique conformationnelle des substrats et enzymes. D. Langosh et al, dans Trends in Biochemical Sciences, publication en ligne en avant-première, 1^er mai 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinbiochemicalsciences #ARN #protéine #génomique Exploration des réseaux ARNs-Protéines : quand la biochimie rencontre la génomique

A chaque étape de leur maturation, les ARNs interagissent avec un peptide ou protéine (enzyme)
Source iconographique: http://svt.ac-creteil.fr/IMG/gif/arnschgeneral.gif

Les interactions entre ARN et protéines sont constantes. La spécificité de ces interactions détermine "telle protéine va contrôler tel ou tel ARNs. Ici, nous décrivons une classe nouvelle de méthodes permettant de visualiser de manière globale la spécificité de la liaison ARN-protéine in vitro, valables pour une seule molécule de protéine et pour les complexes multiprotéiques. Ces méthodes fournissent des informations sur les mécanismes centraux de régulation de l’ARN dans les cellules vivantes, et notamment une meilleure compréhension de l’équilibre entre les composantes libres et liées, de l’exclusion des sites de liaison, de la détection des événements de liaison en absence d’éléments de régulation identifiables, ainsi que de nouvelles approches de ciblage des transcrits endogènes. Les comparaisons des mécanismes de liaison in vitro et in vivo fournissent les fondements d’une compréhension exhaustive de la biochimie des réseaux de régulation des ARNs médiés par les protéines. Zachary T. Capbell, Marvin Vickens, dans Trends in Biochemical Sciences, publication en ligne en avant – première, 27 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#transcriptomique #protéomique #métabolomique #protéine "ARNm Utilité de la corrélation entre protéine et ARN messager

Exemple de transformation biologique Représentation schématique du double rôle de la protéine DprA chez le pneumocoque. A) Dans le contrôle de la compétence, DprA antagonise le régulateur de réponse ComE sous sa forme phosphorylée (ComE~P), bloquant ainsi l'expression des gènes com précoces, et en particulier le gène comX essentiel à l'expression des gènes com tardifs. Cette antagonisation ferait intervenir (a) la séquestration de ComE~P, empêchant sa fixation sur les promoteurs comprécoces, ou (b) la stimulation de sa déphosphorylation, le régulateur de réponse se retrouvant alors sous sa forme non-phosphorylée et agissant comme répresseur des promoteurs com précoces (6). B) Dans la transformation, DprA interagit avec l'ADN exogène internalisé sous forme simple brin (ssDNA) et avec la recombinase RecA pour favoriser le chargement de cette dernière sur l'ADN transformant, préalable requis à l'intégration physique de l'ADN internalisé dans le chromosome. © LMGM, Jean-Pierre Claverys

Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2013/jp-claverys2.html

Les mesures effectuées en transcriptomique, protéomique et métabolomique sont en passe de révolutionner la manière dont nous modélisons et prédisons les comportements cellulaires, ainsi que les comparaisons « multi-omiques » qui sont publiées avec une régularité croissante. Quelques-uns s’attendaient à une corrélation triviale et prévisible corrélation entre les ARN messagers (ARNm) protéines ; la complexité manifeste des régulations en biologie suggère en fait l’existence de relations plus en nuances. De fait, l’observation de ce manque de stricte corrélation fournit des indices pour de nouveaux thèmes de recherche, et fournit l'apport d’un éclairage nouveau des systèmes opérant en transformation biologique. Samuel H. Payne, dans Trends in Biochemical Sciences - 1103, publication en ligne en avant – première, 23 novembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ