#trendsinendocrinologyandmetabolism #syndromemétabolique #miARN #cellules #signalisation miARN endothélial comme messager cellulaire dans les maladies cardiométaboliques

Synthèse d'un miARN chez un animal, à partir de la transciption du gène, qui peut être situé dans un exon ou un intron.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Micro-ARN

Le syndrome métabolique est représente une constellation de facteurs de risque augmentant la susceptibilité aux complications cardiométaboliques graves, incluant diabète de type 2 et infarctus du myocarde. La compréhension des mécanismes sous-jacents permettra des avancées dans le développement d’approches diagnostiques et thérapeutiques. Une caractéristique commune à toutes les maladies cardiométaboliques est la dysfonction endothéliale. L’homéostasie des cellules endothéliales et la réponse aux stimuli pathologiques sont contrôlées par des réseaux de régulation génique au sein desquels le miARN joue un rôle cardinal. On a récemment attribué un rôle aux miARNs comme messagers de signalisation cellulaire pouvant influencer la fonction cellulaire. Cette revue de littérature présente les rôles connus ainsi que les rôles potentiels dans la communication entre cellules par le truchement des miARN, dans le contrôle de la santé cardiovasculaire et quantifie la valeur signifiante de l’identification des biomarqueurs miARN et du développement de thérapies exploitant ou antagonisant la communication liée aux miARN. Makon-Sébastien Njock et Jason E. Fish, Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant - première, 15 décembre 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #cancer #épigénomique L’extraordinaire épigénomique du cancer : penser autrement que codage classique et « promoteur box »

Source: http://www.hinnovic.org/epigenome-le-chef-dorchestre-de-notre-sante/

L’arrivée de la génomique fonctionnelle, stimulée par le séquençage à haut débit, a généré une appréciation nouvelle des séquences génomiques ne concernant pas les séquences codant pour le promoteur (« boîte ») canonique.

Ces régions présentent des éléments de régulation éloignés les uns des autres, des séquences régulatrices, des séquences super-régulatrices (enhancer, super-enhancer dans le texte), séquences isolatrices, des promoteurs alternatifs, et des séquences soumises à transcription comme ARN non codants (ARNnc) comme les ARNmi et les ARNnc longs. Ces études génomiques fonctionnelles ont aussi permis une compréhension meilleure du rôle des structures en 3D du génome dans la régulation épigénétique. Ici, nous passons en revue l’impact de ces changements épigénétiques - et plus spécialement la méthylation de l’ADN - sur ces extraordinaires séquences, forces motrices de la progression du cancer. Matthew Murtha and Manel Esteller, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant – première, 13 septembre 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #signaturegénétique #microARN #cancerépithélialovarien Développement et validation d’une signature microARN (MiROvaR) pour la prédiction de la rechute précoce ou de la progression du cancer éptithélial ovarien : une étude de cohorte

Schéma d'une coupe d'ovaire [...]
Source: http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_32.html

Le risque d’une rechute ou d’une progression reste élevé dans le traitement de la plupart des patients atteints de cancer épithélial ovarien, et le développement d’un marqueur moléculaire de pronostic pourrait être un outil valable de stratification des patients par type de risque. Notre but était de développer une méthode utilisant les microARNs (miARN) comme outils de classification par niveau de prédiction du risque de progression ou de récidive des patients atteints de cancer épithélial ovarien.

Nous avons analysé les profils d’expression des miARN chez trois cohortes d’échantillons collectés au diagnostic. Nous avons utilisé 179 échantillons provenant de l’Essai Italien Multicentrique du Cancer Ovarien (cohorte OC 179) pour développer le modèle et 263 échantillons provenant de deux centres de traitement du cancer (cohorte OC 263) et 452 échantillons de la collection de l’Atlas Génomique du cancer épithélial de l’ovaire (cohorte OC 452) pour valider le modèle. Le critère d’évaluation clinique principal était la survie sans progression de la maladie, et nous avons adapté une méthode prédictive préexistante au profil d’expression de miARN de OC179 pour identifier les miARNs qui prédisent le risque de progression. Nous avons évalué le role pronostic indépendant du modèle à l’aide d’une analyse multi-variables à l’aide d’un modèle de régression de Cox.

Nous avons identifié 35 miARNs qui prédisent le risque de progression ou de récidive de la maladie, et les avons utilisés pour créer un modèle pronostic, le miARN de 35 bases, prédicteur de Risque de Récidive ou de Progression du Cancer de l’Ovaire (MiROvaR). MiROvaR offrait la capacité de classer les patients OC179 dans un groupe haut risque (89 patients ; médiane de survie sans progression de la maladie 18 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 15-22]) et un groupe  risque réduit (89 patients ; médiane de survie sans progression 38 mois [24-non estimable] ; hazard ratio [HR] 1.85 [1.29-2.64], p=0.00082).

MiROvaR était un prédicteur significatif de progression dans les deux séries de validation (OC263 HR 3.16, IC 95% 2.33-4.29, p<0.0001 ; OC452 HR 1.39, IC 95% 1.11-1.74, p=0.0047) et sa significativité prédictive s’est maintenue lorsqu’il a été ajusté des variables cliniquement pertinentes à l’aide des analyses multivariables (OC 179 : HR ajusté 1.48, IC 95% 1.3-2.13, p=0.036 ; OC 263 : HR ajusté 3.09 [2.24-4.28], p<0.0001 ; et OC452 : HR 1.41 [1.11-1.79], p=0.0047).

MiROvaR est prédicteur potentiel de progression de cancer épithélial ovarien et il possède une valeur pronostique indépendante des variables cliniquement pertinentes. MiROvaR justifie de futures investigations pour le développement d’un test de valeur pronostique de niveau clinique. Marina Bagnoli, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 juillet 2016

Financement : Fondation AIRC et CARIPLO

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#cell #adénocarcinomecanalairepancréatique #SIRT6 #Lin28b SIRT6 supprime le cancer pancréatique par le contrôle de Lin28b

Un échantillon de carcinomes pancréatiques porteurs de la mutation KRAS dépendent de l’expression de Lin28b et du contrôle épigénétique de son expression par SIRT6, suggérant des avenues pour la stratification des patients atteints de ces malignités. 

Les protéines de remodelage de la chromatine sont fréquemment dérégulées dans les cancers humains, on ne connaît toutefois pas leur mode de contrôle de la tumorigénèse. Ici, nous révélons un programme épigénétique médié par l’histone désacétylase NAD⁺ dépendant Sirtuin6 (SIRT6) qui est essentielle à la suppression des adénocarcinomes canalaires pancréatiques (ACP), l’une des plus létales malignités. L’incativation de SIRT6 active la progression de l’ACP et sa métastatisation par régulation positive de lin28b, un régulateur négatif du microARN let-7. La perte de SIRT6 résulte en une hyperacétylation d’histone au niveau du promoteur de Lin28b, du recrutement de Myc, et de la forte induction de Lin28b et, en aval, du gène cible let-7, et de IGF2BP1, et de IGF2BP3. Ce programme épigénétique définit un échantillon distinct de mauvais pronostic d’environ 30%-40% des ACP, caractérisé par une expression réduite de SIRT6, et d’une croissance tumorale étroitement dépendante de Lin28b. Ainsi, pour nous, SIRT6 se révèle être un important suppresseur tumoral et dévoile la voie Lin28b comme cible thérapeutique potentielle pour un échantillon donné d’ACPs, moléculairement défini. Sita Kugel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 mai 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #DROSHA #MicroARN #RNAse #DICER Structure de l’enzyme DROSHA chez l’homme

La structure de DROSHA, jusqu'à présent insaisissable, fournit de nouveaux éclairages sur le mécanisme de reconnaissance et de clivage des microARNs naissants au cours des étapes précoces de leur maturation; et révèle une similarité inattendue entre DOSHA et DICER, l'enzyme responsable de la seconde étape de maturation des microARNs. 

La maturation des MicroARN est initiée par la RNAse DROSHA qui clive la structure tige-boucle des micro-ARN primaires. DROSHA fonctionne de concert avec son cofacteur DGCR8 sous la forme d’un complexe DGCR8-DROSHA hétérodimérique nommé Microprocesseur. Ici, nous faisons état de la structure rayons-X du complexe DROSHA en complexe avec l’hélice C-terminale de DGCR8. Nous révélons que DROSHA contient deux sites de liaison DGCR8, un sur chaque domaine RNAse III (RIIID), jouant le rôle de médiateur de l’assemblage du Microprocesseur. La structure globale de DROSHA est étonamment similaire à celle de DICER bien qu’aucune homologie de séquence hormis celle de la partie C-terminale n'apparaisse, suggérant que DROSHA pourrait avoir évolué à partir d’un homologue DICER. DROSHA montre des caractéristiques uniques, notamment des motifs en doigts de zinc non classiques, une insertion longue dans le premier RIIID, ce qui explique la fonction de règle graduée de mesure d’entités d’une longueur de 11 paires de bases de DROSHA. Notre étude implique l’origine évolutionnaire de DROSHA et permet d’élucider les bases moléculaires de l’assemblage du Microprocesseur et du processus de maturation  micro-ARN primaires. S. Chul Kwon et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 31 décembre 2015

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #microRNA #microARNsérique #carcinomehépatocellulaire Un classificateur de microARN sérique pour la détection du carcinome hépatocellulaire : une étude longitudinale, multicentrique et rétrospective d’identification de biomarqueur, avec étude cas – témoins emboîtés

Rosettes de podosome- Cellules de carcinome hépatocellulaire traitées avec de la TGFβ
Source iconographique et légendaire:http://www.inserm.fr/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/cirrhose 

Il n’a pas encore été fait été fait état de la capacité des microARNs (miARNs) à détecter le carcinome hépatocellulaire préclinique. Notre but était d’identifier et d’évaluer une combinaison de miARNs sériques pouvant détecter la présence sur le plan clinique d’un carcinome préclinique hépatocellulaire chez des patients à risque.

Nous avons effectué cette étude en trois étapes, incluant des sujets contrôles sains, des porteurs de HBsAg inactif, des sujets atteints d’hépatite B chronique, des sujets atteints de cirrhose du foie induite par l’hépatite B, et des patients atteints de carcinome hépatocellulaire diagnostiqué dans quatre hôpitaux situés en Chine. Nous avons fait usage d’une analyse à variables ordonnées et de la PCR quantitative pour l’identification de 19 miARNs sériques candidats qui étaient augmentés chez six patients atteints de carcinome hépatocellulaire, comparés avec huit patients contrôle atteints d’hépatite B chronique. À l’aide d’une cohorte d’entraînement de patients atteints de carcinome hépatocellulaire et des patients de contrôle, nous avons construit un classificateur de miARNs sériques pour détecter le carcinome hépatocellulaire. Nous avons ensuite validé la capacité du classificateur dans deux cohortes  indépendantes de patients et de contrôles. Nous avons également établi la capacité du classificateur de prédire le carcinome hépatocellulaire préclinique dans une étude cas-témoins emboîtés, où les sérums ont été recueillis prospectivement chez des sujets atteints de carcinome hépatocellulaire avant le diagnostic préclinique et chez des patients atteints d’hépatite B appariés qui n’ont pas développé de cancer, et issus de même programme de surveillance. Nous avons utilisé la sensibilité, spécificité, l’aire caractéristique sous la courbe ROC pour évaluer la performance diagnostique, et comparé le classificateur de miARN avec  l’α-fetoprotéine à un seuil de 20 ng/mL (AFP 20).

Entre le 1^er août 2009 et le 31 août 2013, nous avons recruté 257 participants pour établissement de la cohorte informée, et 352 et 139 participants aux deux cohortes de validation respectivement. Dans une troisième cohorte de validation, 27 patients atteints de carcinome hépatocellulaire et 135 contrôles appariés ont été inclus dans l’étude cas-témoins emboîtés qui a eu lieu entre le 1^er août 2009 et le 31 août 2014. Nous avons identifié un classificateur (C_mi) contenant sept miARNs exprimés différemment (miR-29a, miR-29c, miR-133a, miR-143, miR-145, miR-192, et miR-505) qui pourraient détecter le carcinome hépatocellulaire. C_mi s’est révélé plus précis que AFP20 dans la distinction des sujets atteints de carcinome hépatocellulaire des contrôles dans les cohortes de validation, mais pas dans la cohorte d’entraînement (AUC 0.826 [Intervalle de Confiance -IC-95% 0.771-0.880] versus 0.814 [0.756-0.872], p=0.72 dans la cohorte d’entraînement ; 0.817 [0.769-0.865] versus 0.709 [0.653-0.765], p=0.00076 dans la cohorte de validation 1 ; et 0.884 [0.818-0.951] versus 0.796 [0.706-0.886], p=0.042 pour la cohorte de validation 2). Dans toutes les quatre cohortes, C_mi a montré une plus grande sensibilité (de 70.4% à 85.7%) qu’AFP20 (40.7-69.4%) pour la détection du carcinome hépatocellulaire au moment du diagnostic, alors que sa spécificité (80.0-91.1%) dans la détection était similaire à celle d’AFP20 (84.9-1010%). Dans l’étude cas-témoins, la sensibilité de C_mi pour la détection du carcinome hépatocellulaire était de 29.6% (huit cas sur 27) 12 mois avant le diagnostic clinique, et de 48.1% (n=13) 9 mois avant le diagnostic clinique, 48.1% (n=13) 6 mois avant le diagnostic clinique, et 55.6% (n=15) 3 mois avant le diagnostic clinique, alors que la sensibilité de AFP20 était seulement de 7.4% (n=2), 11.1% (n=3), 18.5% (n=5), et 22.2% (n=6) aux temps correspondants (p=0.036, p=0.0030, p=0.021, p=0.012 respectivement). C_mi présentant une AUC plus grande que AFP20 pour l’identification des carcinomes hépatocellulaires de petite taille (AUC 0.833 [0.872-0.883] versus 0.727 [0.664-0.792], p=0.0018) et de stade précoce (AUC 0.824 [0.781-0.868] versus 0.754 [0.702-0.806], p=0.015) ; et était également capable de détecter le carcinome hépatocellulaire α-fetoprotéine négatif (AUC 0.825 [0.779-0.871]).

C_mi est un biomarqueur potentiel du carcinome hépatocellulaire, et est capable d’identifier les carcinomes hépatocellulaires de petite taille, de stade précoce, et α-fetoprotéine négatifs chez les patients à risque. Le classificateur miARN pourrait s’avérer utile dans la détection préclinique du carcinome hépatocellulaire, fournissant aux patients la chance d’une résection curative et une survie plus longue. Xue-Jia Lin, PhD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2015

Financement :    National Key Basic Research Program, National Science and Technology Major Project, National Natural Science Foundation of China.       

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#Cell #souristransgénique #pseudogène #oncogène #BRAF #BRAFP1 #MAPK #lymphomeB #LDGCB #microRNA #ceRNA Le pseudogène BRAF fonctionne comme ARN endogène « compétitif » et est inducteur de lymphome in vivo

L'évidence in vivo de l'activité régulatrice des pseudogènes reste manquante à ce jour, toutefois, il existerait toutefois une corrélation entre leur activité et la progression de la maladie (ci-dessus: lymphome et autres cancers). La présente étude (voir résumé ci-après) montre que l'expression transgénique du pseudogène BRAF induit une malignité chez la souris, semblable au lymphome à grandes cellules B chez l'homme, montrant ce faisant une fonction oncogénique.
 

La recherche effectuée au cours de la dernière décennie a suggéré des rôles importants pour les pseudogènes, à la fois en physiologie et en pathologie. Des expériences in vitro ont démontré que les pseudogènes contribuent à la transformation cellulaire par le truchement de plusieurs mécanismes. Cependant, les évidences in vivo relatives à un lien de cause à effet entre pseudogènes et cancer est encore manquant.

Ici, nous faisons le compte rendu d’expérimentations effectuées chez des souris transgéniques programmées pour surexprimer soit le pseudogène murin Braf-rs1 du gène B-Raf  ou son « pseudogène codant » ou « 3’ UTR » développent une malignité agressive semblable à un lymphome diffus à grandes cellules B. Nous montrons que Braf-rs1 et son orthologue humain, BRAFP1, provoquent leur activité  -tout du moins pour une certaine partie d’entre elle- par la génération d’un ARN endogène compétitif (ceRNA) qui élève l’expression de BRAF et l’activation de MAPK in vitro et in vivo.

Ce faisant, nous trouvons que les aberrations génomiques transcriptionnelles de BRAFP1 surviennent fréquemment dans de multiples cancers humains, dont les lymphomes à cellules B. Nos modèles de souris transgéniques démontrent le potentiel oncogénique des pseudogènes et indiquent que la séquestration de microARN, médiée par le ceARN pourrait contribuer au développement du cancer. Florian A. Karreth et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 avril 2015

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle originales: Science Direct / 

Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cancercolorectal #métastases #foie #miARN #miR-551a #miR-483 #SLC6A8 #CKB #phophocréatine L’énergie métabolique d’origine extracellulaire peut promouvoir la progression du cancer

Le microenvironnement tumoral représente une source riche de substrats métaboliques qui pourraient être utilisés par les cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses du colon sécrètent une kinase qui agit au niveau extracellulaire dans la génération d'un métabolite, la phophocréatine, qui alimente directement la croissance de la tumeur et sa métastatisation vers le foie.
Colon Cancer Cell: Cellule Cancéreuse du Colon
Liver microenvironment: Microenvironnement hépatique
Metastatic Survival and Organ Colonization: Survie des Métastases et Colonisation des Organes
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674 

Le cancer colorectal présente des métastases colonisant le foie ; c’est un cancer qui tue plus de 600 000 personnes par an. En effectuant le dépistage fonctionnel de 661 micro-ARNs (miARNs) en parallèle au cours de l’envahissement métastatique du foie, nous avons identifié miR-551a et miR-483, pourvus d’un puissant pouvoir autosuppresseur de la colonisation et de la métastatisation du foie. Ces miARNs ciblent la creatine kinase cérébrale (CKB), dont la fonction est de phosphoryler la créatine en phosphocréatine. La CKB est relâchée dans l’espace extracellulaire par les cellules métastasées faisant face à une hypoxie hépatique et catalyse la production de phosphocréatine, qui est importée par l’intermédiaire du transporteur SLC6A8 et utilisée pour la synthèse de l’ATP –; permettant ce faisant la survie métastatique. La combinaison thérapeutique consistant en l’utilisation d’un vecteur viral de miR-551a et de miR-483 par l’intermédiaire d’une dose unique de virus adéno-associé (VAA) a permis une suppression significative des métastases du colon, de la même façon que l’inhibition de la CKB par un inhibiteur à petites molécules. Il est important de noter que les métastases hépatiques humaines expriment des niveaux plus élevés de CKB et de SLC6A8 et des niveaux plus bas de miR-551a/miR-483, par rapport aux tumeurs primaires. Nous identifions l’espace extracellulaire comme un compartiment important où se côtoient catalyse énergétique maligne et ciblage thérapeutique. Jia Min Loo et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#microRNA Fonctions biologiques des microRNAs : leçons tirées d’études in vivo

Les micro-ARN (ou miARN) sont de courts acides ribonucléiques (ARN) simple-brin propres aux cellules eucaryotes. Ils possèdent en moyenne 22 nucléotides (en général de 21 à 24), soit beaucoup moins que les autres ARN. Ci-dessus, structure secondaire d'un précusrseur d'une séquence micro-ARN chez le chou commun (Brassica Oleracea), modélisée par le programme MFOLD.

Source iconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Micro-ARN

Malgré leur existence comme classe à part entière de molécules régulatrices, évaluer l’importance des microRNAs reste un défi. Les études portant sur les fonctions des microRNAs par la surexpression ou la réduction au silence de microRNAs spécifiques ont permis de recueillir des données qui sont souvent à l’opposé de celles recueillies sur des modèles de perte de fonction. De plus, les études d’inactivation suggèrent qu’un bon nombre de microRNAs qui sont conservés peuvent être utilisés pour le développement ou la viabilité des organismes dans le règne animal. Dans cet article de synthèse, nous discutons ces observations dans le contexte de la biologie des microRNAs et passons en revue les évidences indiquant la médiation de la régulation des mécanismes assurant la robustesse biologique. Joana A. Vidigal et Andrea Ventura, dans Trends in Cell Biology – 1 104, publication en ligne en avant – première, 4 décembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Régulation micro-environnementale des métastases par les miRNAs

Synthèse d'un micro-ARN (miARN). A. Dans le noyau, le gène codant un miARN est transcrit par une ARN polymérase II (parfois III) en pri-miARN. Ce dernier est ensuite scindé par un complexe protéique associant une RNase de type Drosha III, une protéine de fixation des ARN, la DGCR8 et un ensemble d'autres protéines. Un pré-miARN est obtenu. Celui ci traverse ensuite le pore nucléaire pour arriver dans le cytoplasme. DGCR8: Di George critical rregion gene 8 (Omim 609030); Drosha: ribonuclease III nuclear (Omim 608828). B. Dans le cytoplasme, le pré-miARN est ensuite débarrassé de sa boucle ARN par le complexe Dicer. Un des deux brins est alors sélectionné pour devenir le miARN mature. Celui-ci est incorporé dans le complexe protéique RISC qui va guider le miARN vers sa cible ARNm et réprimer l'expression de ce dernier. RISC: micoRNA induced silencing complex; Dicer: helicase with RNA motif (ou helicase - MOI) (Omim 606241); AAA..A: queue de poly (A) de la partie 3' non codante des ARNm (ARN messagers). Dans Immuno-analyse et Biologie Spécialisée Volume 25, Issues 5-6, October-December 2010, Pages 219 - 240
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253210001080

Les microARNs miARNs sont une classe d’ARNs non codants qui soumettent à régulation la progression du cancer, plus spécialement dans les cas invasifs, notamment avec présence de métastases. Bien que de précédentes études dans le domaine des métastases aient surtout porté sur l’évaluation de l’impact des miARNs sur les propriétés intrinsèques des cellules cancéreuses ; de récents comptes rendus révèlent que les miARNs ont aussi la propriété de façonner les interactions existant entre les cellules cancéreuses et leur stroma associé. Dans cette revue, nous discutons des mécanismes connus à l’heure actuelle, par lesquels les miARNs exercent leur action micro-environnementale de métastatisation du cancer : les miARNs soumettraient à régulation l’expression de protéines liées aux membranes cellulaires et des protéines vouées à  sécrétion, ou encore par transmission directe desdits miARNs matures entre différents types cellulaires. La puissance supposée des interactions entre stroma et tumeur, médiées par les miARNs qui président à la régulation des métastases, suggère que les miARNs pourraient représenter une cible sur le plan thérapeutique. Yun Zhang, Penguyan Tang and Xia-Fan Wang, dans Trends in Cell Biology-1005, publication en ligne en avant-première, 11 octobre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Régulation du développement des adipocytes bruns par les réseaux de microARNs

Graisse Brune, adipocytes multiloculaires.
Source iconographique et légendaire: http://www.tutorat-medecine-lille.com/forum/viewtopic.php?f=39&t=1521

Le tissu adipeux brun (BAT) est spécialisé dans la thermogénèse et la dépense énergétique comme défense contre le froid et l’obésité ; un tissu adipeux brun abondant est associé à un phénotype mince et une résistance au développement d’un syndrome métabolique et de ses complications, à la fois chez l’homme et la souris. Ici, nous résumons les récents résultats obtenus montrant que certains micro-ARNs (miARNs) jouent un rôle primordial dans la régulation de la différentiation et le métabolisme des adipocytes bruns et beiges ; nous discutions des cibles d’ARN messagers clés soumis à régulation négative par ces miARNs et montrons comment ces miARNs soumettent à régulation directe ou indirect les facteurs de transcription importants pour le développement du BAT. Nous suggérons que ces miARNs pourraient constituer des éléments thérapeutiques nouveaux pour augmenter les niveaux de BAT chez l’homme. Mirko Trajkovski, and Harvey Lodish, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 885, online 25 June 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

miARNs, reprogrammation métabolique, et oncogénèse

Structure en groupements de micro-ARNs (miARNs), ou cluster, et  localisation  des miARNs dans le genome humain. In  La Presse Médicale Volume 40, Issues 7-8, July-August 2011, Pages 683 - 689

Ce qui caractérise le plus fortement le phénotype biochimique des cellules cancéreuses est leur faculté à métaboliser le glucose en lactate, même sous conditions aérobies. Cette alternative aux circuits métaboliques communément rencontrés est suffisante pour subvenir aux besoins en biosysnthèse et en énergie propres à la prolifération et à la métastatisation des cellules cancéreuses.

Les altérations survenant au niveau des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs sont impliquées dans le passage des cellules à un régime métabolique de glycolyse aérobie, d’augmentation de la glutaminolyse et de la biosynthèse des acides gras.

Les miARNs opèrent une fine régulation de ces gènes impliqués dans le métabolisme du cancer, de manière directe ou indirecte. Dans cette revue de littérature, nous discutons du rôle de régulation des miARNs sur les enzymes, les voies de signalisation et les facteurs de transcription impliqués dans le métabolisme du glucose et des lipides. Nous montrons aussi le potentiel thérapeutique des métabolismes liés aux miARNs dans le cancer. Maria Hatziapostolou, Christos Polytarchou, and Dimitrios Lliopoulos, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 875, online 19 April 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ 

« Éribuline, MicroRna, Pancréas, les trois sujets les plus populaires du blog Actualités Scientifiques - Médicales… » Et c’est Google qui le dit… - Éditorial Spécial

L'éribuline Halaven vient d'être approuvé en Corée du Sud
Source: http://www.actualites-pharmacie.com/breves/eisai-halaven-approuve-en-coree-du-sud

Les trois sujets les plus populaires de ce blog sont Éribuline, MicroRna et Pancréas, d’après Google.

De fait l’Éribuline HALAVEN, de la société Eisaï est indiquée en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé après au moins deux protocoles de chimiothérapie, d’après un communiqué de la Haute Autorité de Santé (HAS) datant de juillet 2011. 

Et si, aujourd’hui, l’éribuline n’est pourvoyeuse que d’un « progrès thérapeutique mineur », elle reste le mot clé le plus utilisé pour  aboutir au blog Actualités Scientifiques – Médicales.

Les MicroRnas sont des brins courts d’acides nucléiques, propres aux eucaryotes. Ils font l’objet d’un intérêt certain depuis plusieurs années, car on leur attribue un rôle de relai dans bon nombre de pathologies graves ; dont certains types de cancer, de maladies orphelines, cardiovasculaires et diabète.

Quant au pancréas, glande annexée au système digestif (Wikipédia), il possède à la fois une fonction exocrine digestive et endocrine métabolique. De fait, c’est au niveau du pancréas endocrine où siègent la synthèse et la sécrétion de l’insuline, hormone cardinale du contrôle de la glycémie dans l’organisme. Le diabète est la pathologie classée N°1 comme affection de longue durée (ALD) par l’assurance maladie, et le cancer N°2 en termes de budget engagé par la sécurité sociale (Le Point, 29 juin 2011).

Ainsi donc, cancer, diabète et microrna(s) forment le trio phare de l’actualité médicale d’aujourd’hui.

Nicolas Zarjevski

MicroARNs et dégénérescence des neurones: rôle et impact

Exemple de fonction biologique des MiARNs: MiARN et Cancer. A. L'augmentation de synthèse d'un miARN oncogène aboutit à l'inhibition accrue d'un ARNm issu d'un gène codant pour un suppresseur de tumeur. B. La diminution ou la perte d'un miARN ayant une fonction de suppresseur de tumeur induit une augmentation de la traduction d'un oncogène et participe par l'augmentation de la synthèse protéique de cet oncogène à la cancérogénèse. In Immuno-Analyse & Biologie Spécialisée Volume 25, Issue 5-6, October-December 2010, Pages 219-240
Source inconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253210001080

Les maladies neurodénératives se caractérisent par des troubles d’apparition tardive et à développement progressif, affectant les neurones dans leur fonction et leur intégrité. Bien que beaucoup d’attention ait été portée sur les fondements génétiques de ces pathologies héréditaires, c’est aux formes sporadiques que ces fondements semblent s’appliquer ; influencées par l’âge, l’environnement et les intrants génétiques. De précédents travaux ont largement traité la question du rôle des gènes spécifiques codant pour des protéines, mais aussi sur les mécanismes de régulation médiés par les RNAs non codants, dont le nombre croît exponentiellement. Ici, nous nous concentrons sur les rôles nouvellement identifiés des miRNAs dans le domaine des événements associés à l’âge, montrant un impact sur l’intégrité du cerveau à long terme et sur le développement de maladies neurodénératives. Masashi Abe, Nancy M. Bonini, in Trends in Cell Biology, online 28 September 2012, in press  

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ

Renouvellement des micro-ARNs: quand, comment et pourquoi

Synthèse d'un miARN et mécanisme d'action. Transcrit dans le noyau, le précurseur du miARN (pri-miARN) adopte une structure en épingle à cheveux, qui satisfait à l'autocomplémentarité nucléotidique de la majeure partie de la séquence. Ce pri-miARN est immédiatement modifié en pré-miARN avant d'être exporté vers le cytoplasme. La structure du premier transcrit guide le "génomicien" dans sa prédiction de la séquence du gène qui transcrit un miARN. L'action ultérieure d'un enzyme, le Dicer, va entraîner la perte de la partie repliée non appariée et aboutir au miARN mature, dont un seul brin (rouge)est incorporé dans le RISC (RNA induced silencing complex), l'autre brin (bleu) étant dégradé. Un groupement monophosphate marque l'extrémité 5' de chaque fragment. La qualité de l'appariement entre miARN (rouge) et ARNm (noir) détermine le complexe à dégrader l'ARNm (bon appariement) ou bien à inhiber la traduction de l'ARNm cible (appariement imparfait). Jean Bénard, Sétha Douc-Rasy, in Bulletin du Cancer, Volume 92, N°9, 757-62, Sept. 2005
Source iconographique et légendaire:  http://www.jle.com/fr/revues/medecine/bdc/e-docs/00/04/11/E1/article.phtml?fichier=images.htm

Les micro-ARNs (miARNs) sont des ARNs courts (environ 22 nucléotides) qui sont importants dans de nombreux processus biologiques. Par conséquent, l'expression du miARN est étroitement contrôlée par des mécanismes agissant au niveau de la transcription, de même qu'au niveau des précurseurs des miARNs. Récemment, la dégradation active des miARNs matures a été identifiée comme importante pour l'homéostasie du miARN. Ici, nous passons en revue les facteurs moléculaires et l'environnement cellulaire agissant sur le renouvellement du miARN. Nous discutons également de la pertinence physiologique de la dégradation du miARN. Stefan Rüegger and Helge Grosshans, in Trends in Biochemical Sciences - 921, online 23 August 2012, in press

Sponsor de l'étude: Novartis

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ

Récentes avancées dans la compréhension de l'endocrinologie de la naissance humaine

La simple application d'un gel vaginal contenant de la progestérone  diminue le nombre de naissances prématurées chez les femmes enceintes présentant un fort risque d'accouchement avant terme, en raison d'un défaut du col de l'utérus, selon les résultats de recherches américaines, d'après une étude publiée dans la revue Ultrasound in Genetics & Gynecology
Source: http://www.radio-canada.ca/nouvelles/sante/2011/04/06/001-accouchements-prematures-progesterone.shtml

Le moment précis où une naissance humaine se produit a un impact crucial sur la survie du foetus. Les connaissances nouvelles, relatives à régulation du mécanisme de la naissance chez l'homme, incluent le rôle des rétrovirus endogènes dans la formation des cellules du syncytiotrophoblaste, et par conséquent leur rôle dans la sécrétion de l'hormone de libération de la corticotropine (CRH), liée à la détermination de la durée de gestation. 

Des miARN impliqués dans la médiation de l'effet du sevrage de la progestérone au moment du travail ont été identifiés, par le truchement de l'inhibition des facteurs de transcription induits par la progestérone. Des progrès ont également été accomplis dans la compréhension des mécanismes de stimulation de la contraction des myocytes utérins au moment du travail, et dans celle du rôle des protéines heat-shock dans ce processus. 

A partir de ces travaux, de nouvelles cibles thérapeutiques ont été identifiées, qui pourraient être utilisées dans la régulation du déclenchement du travail, en vue de diminuer de la mortalité néonatale. Roger Smith et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 802, online 6 June 2012, in press

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ 

Valeur de pronostic de la signature microARN dans le carcinome nasopharyngé: analyse de l'expression des microARNs

Structure secondaire d'un microARN (miARN ou miRNA). La détection d'une signature moléculaire spécifique, dans un tissu tumoral, comme par exemple certains miARN exprimés dans certains cancers ovariens; permet de définir une tumeur donnée sera sensible ou non à certaines chimiothérapies. Fatima Mechta-Grigoriou, unité INSERM U830.
Source:  http://www.questions-science.com/blog/?p=353    

Les microARNs (miRNAs) peuvent être utilisés comme biomarqueurs de pronostic dans beaucoup de types de cancers. Notre but était d'identifier les miARNs ayant valeur de pronostic chez des patients atteints de carcinome nasopharyngé.

Nous avons effectué une analyse rétrospective de profils d'expression de miARNs sur 312 échantillons inclus dans la paraffine de tissu de carcinome nasopharyngé, provenant de l'Unité Cancer de l'Université Sun Yat-sen (Guangshou, Chine) et 18 échantillons provenant de tissu de rhinopharyngite non cancéreuse. A l'aide de 873 microsondes, nous avons étudié les associations entre les signatures miARNs et les résultats cliniques sur 156 échantillons tirés au hasard (échantillonnage pilote) et validé les résultats sur les 156 échantillons restants (échantillonnage de validation). Nous avons confirmé la signature miARN par RT - PCR sur 153 échantillons dont l'échantillonnage était effectué par une deuxième randomisation des 312 échantillons initiaux; puis validé les signatures miARNs sur 153 échantillons de l'Hôpital West China de l'Université Sichuan de Chengdu, Chine (échantillonnage indépendant). Nous avons utilisé la méthode de Kaplan-Meier et des tests logarithmiques par rangs pour estimer la corrélation de la signature miARN avec la survie sans récidive (DFS), la survie sans métastases à distance (DMFS), et la survie globale.

41 miARNs se sont différemment exprimés, selon qu'ils provenaient de tissus de carcinomes nasopharyngés ou de tissus de rhinopharyngite non cancéreuse. Une signature de 5 miARNs, chacun d'entre eux étroitement associé à la DFS, a été identifiée dans l'échantillonnage pilote. Nous avons calculé un score de risque, à partir de la signature et classé les patients, soit à risque élevé, soit à risque faible. En comparaison des patients à risque faible, les patients à risque élevé provenant de l'échantillonnage pilote ont montré une DFS ("hazard ratio"[HR]2,73; p=0,0019), une DMFS(3,48; p=0,0020) et une survie globale (2,48; p=0,010) plus courtes. Nous avons noté des résultats équivalents sur l'échantillonnage de validation pour la DFS (2,47; p=0,0052), la DMFS (2,28; p=0,030) et la survie globale (2,87; p=0,0051) et pour l'échantillonnage indépendant pour la DFS (3,16; p=0,0011) la DMFS (2,39; p=0,037) et la survie globale (3,07; p=0,0082). La signature à 5 miARNs a représenté un facteur de pronostic indépendant. 

Une combinaison de cette signature avec la classification TNM* avait une meilleur valeur de pronostic que le stade TNM seul dans l'échantillon pilote (p=0,013), dans l'échantillonnage de validation (p=0,012) et dans l'échantillonnage indépendant (p=0,032).

L'identification des patients avec la signature à 5 miARNs pourrait avoir valeur de pronostic pour le système de stadification TNM et permettre d'orienter les décisions de traitements pour les patients à risque élevé de progression. Na Liu et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 3 May 2012

*Classification des cancers selon extension anatomique (Wikipedia).

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Micro-ARNs et action oestrogénique

Les micro-ARNs (miARNs) sont des petits ARNs en "épingle à cheveux" partiellement double-brin, codés par le génome. Il en est maintenant décrit plus d'une centaine, chez la drosophile comme chez les vertébrés. (...) Au lieu de provoquer la dégradation de leurs ARN messagers (ARNms) cibles, les micro-ARNs agissent en inhibant leur traduction. Il est récemment apparu que les micro-ARNs sont impliqués dans  les cascades de régulation génétiques contrôlant le développement, la prolifération cellulaire ou l'apoptose.  Christophe Antoniewski, Institut Pasteur.
Source iconographique et légendaire: http://www.pasteur.fr/recherche/RAR/RAR2003/Ged.html

Les micro-ARNs (miARNs) sont des ARNs courts, non codants, qui s'apparient généralement avec la région 3' non traduite des ARN messagers; causant ainsi des inhibitions de traduction et/ou la dégradation des ARNms. L'oestradiol (E2) et d'autres ligands des récepteurs aux oestrogènes suppriment ou stimulent l'expression des miARNs dans les cellules cancéreuses mammaires humaines, des cellules endométriales, de la glande mammaire de rat et de l'utérus de souris; et soumettent à régulation l'expression post-translationnelle des protéines.

L'expression aberrante des miARNs est impliquée dans les cancers du sein et de l'endomètre oestrogène-dépendants, et plusieurs miARNs soumettent à régulation négative les récepteurs alpha aux oestrogènes (ERalpha).

Le rôle de l'expression de miARNs contrôlée par les oestrogènes, les gènes cibles des ces miARNs, et le rôle des miARNs dans la santé et la maladie sont des domaines de recherche "chauds" qui apporteront des connaissances nouvelles des mécanismes moléculaires des actions des oestrogènes. Carolyn M. Klinge, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 788, online 11 April 2012, in press

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ 

microRNAs et métabolisme du cholestérol

Cellule et biosynthèse des protéines

Le métabolisme du cholestérol et soumis à une régulation très cadrée au niveau cellulaire. Outre sa régulation transcriptionnelle classique (SREBP et LXR par exemple), les membres de la classe des ARNs non codants, appelés microARNs (miARNs) ont récemment été identifiés et décrits comme des régulateurs post transcriptionnels puissants des gènes du métabolisme des lipides, homéostasie du cholestérol comprise (...). Ces données nouvelles suggèrent que les microARNs jouent un rôle important dans la régulation épigénétique du métabolisme du cholestérol , ouvrant ainsi des possibilités nouvelles de traitement des dyslipidémies. Kathryn J. Moore et al, in The Lancet, Volume 21, Issue 12, Pages 699-706 (www.thelancet.com)

Source iconographique: www.chattahbox.com / Traduction et adaptation: NZ