#thelancet #lisocabtagenemaraleucel #autogreffe #cellulessouches #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel versus traitement standard avec chimiothérapie de rattrapage suivie d'une autogreffe de cellules souches comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (TRANSFORM) : résultats d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase 3 ouverte et randomisée essai

Micrographie de lymphome diffus à grandes cellules B
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_diffus_à_grandes_cellules_B 

 

Les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LBCL) primaire réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant le traitement de première ligne présentent un risque élevé de mauvais résultats avec la norme de soins actuelle, l'immunochimiothérapie de rattrapage à base de platine et de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH). Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel), une thérapie autologue par lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (CAR) dirigés contre CD19, a déjà démontré son efficacité et son innocuité gérable comme traitement de troisième intention ou ultérieur du LBCL. Dans cet article, nous rapportons une analyse intermédiaire prédéfinie de liso-cel par rapport à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention du LBCL primaire réfractaire ou en rechute précoce (dans les 12 mois suivant la réponse au traitement initial).

TRANSFORM est une étude mondiale de phase 3, menée dans 47 sites aux États-Unis, en Europe et au Japon, comparant le liso-cel à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un LBCL réfractaire primaire ou en rechute précoce (≤ 12 mois). Les adultes âgés de 18 à 75 ans, avec un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 1 ou moins, une fonction organique adéquate, une maladie TEP positive selon les critères de Lugano 2014 et des candidats à la GCSH autologue ont été assignés au hasard (1 : 1), à l'aide d’un système internet de réponse interactive, au liso-cel (100 × 10⁶ lymphocytes T CAR⁺ par voie intraveineuse) ou à la norme de soins. Le traitement standard consistait en trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage administrés par voie intraveineuse : R-DHAP (rituximab 375 mg/m² le jour 1, dexaméthasone 40 mg les jours 1 à 4, deux perfusions de cytarabine 2 000 mg/m² le jour 2 et cisplatine 100 mg/m² au jour 1), R-ICE (rituximab 375 mg/m² au jour 1, ifosfamide 5000 mg/m² au jour 2, étoposide 100 mg/m² aux jours 1 à 3 et carboplatine aire sous la courbe 5 [maximum dose de 800 mg] au jour 2), ou R-GDP (rituximab 375 mg/m² au jour 1, dexaméthasone 40 mg aux jours 1 à 4, gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1 et 8, et cisplatine 75 mg/m² le jour 1), suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une GCSH autologue chez les répondeurs. Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, avec des évaluations de la réponse par un comité d'examen indépendant selon les critères de Lugano 2014. L'efficacité a été évaluée en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard) et l'innocuité chez les patients ayant reçu un traitement. Cet essai (...) est toujours en cours.

Entre le 23 octobre 2018 et le 8 décembre 2020, 232 patients ont été dépistés et 184 ont été assignés aux groupes liso-cel (n = 92) ou standard de soins (n ​​= 92). À la date limite des données pour cette analyse intermédiaire, le 8 mars 2021, le suivi médian était de 6,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4,4–11,5). La médiane de survie sans événement a été significativement améliorée dans le groupe liso-cel (10,1 mois [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 6,1–non atteint]) par rapport au groupe de traitement standard (2,3 mois [2·2– 4·3] ; rapport de risque stratifié 0,35 ; IC à 95 % 0·23–0·53 ; modèle à risques proportionnels de Cox stratifié unilatéral p<0·0001). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient la neutropénie (74 [80 %] des 92 patients du groupe liso-cel contre 46 [51 %] des 91 patients du groupe de traitement standard), l'anémie (45 [49 %] contre 45 [49 %]), thrombocytopénie (45 [49 %] contre 58 [64 %]) et cytopénie prolongée (40 [43 %] contre trois [3 %]). Le syndrome de libération de cytokines de grade 3 et les événements neurologiques, qui sont associés à la thérapie CAR T-cell, sont survenus chez un (1 %) et quatre (4 %) des 92 patients du groupe liso-cel, respectivement (aucun événement de grade 4 ou 5). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 44 (48 %) patients du groupe liso-cel et 44 (48 %) du groupe de traitement standard. Aucun nouveau problème d'innocuité du liso-cel n'a été identifié dans le cadre de la deuxième intention. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans le groupe liso-cel et un décès lié au traitement dû à une septicémie dans le groupe de soins standard. 

Ces résultats soutiennent le liso-cel en tant que nouvelle recommandation de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un LBCL précoce en rechute ou réfractaire. Madali Kamdar, MD, et al, dans The Lancet, publié le 18 juin 2022

Financement : Celgène, une entreprise Bristol-Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #lymphomedehodgkin #TEP #BEACOOP #rituximab Survie sans progression chez des patients au déclarés TEP-positifs précoces atteints de lymphome de Hodgkin traités avec BEACOOPaugmentation de doses seul ou combiné avec rituximab (HD 18) : étude internationale ouverte randomisée de phase 3 par le Groupe Allemand d’Etude Hodgkin

Micrographie d'un lymphome de Hodgkin. (...). Cette micrographie montre des cellules fréquemment rencontrées dans le lymphome de Hodgkin: éosinophiles, cellules de Reed-Sternberg, cellules plasmatiques, histocytes.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_de_Hodgkin#/media/File:Hodgkin_lymphoma_cytology_large.jpg

Le lymphome de Hodgkin à un stade avancé représente un groupe de patients hétérogènes, à différents profils de risques. Ces données suggèrent qu’un examen intermédiaire par TEP au cours de la chimiothérapie est supérieur à l’évaluation du score IPSS (International Prognostic Scoring System) à la ligne de base en termes de prédiction du résultat d’un traitement à long terme, chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’une imagerie TEP intermédiaire précoce, effectuée après deux cycles de bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, et prednisone (BEACOPP) pourrait être appropriée pour guider le traitement chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin à un stade avancé. Notre but était d’évaluer si l’intensification de la chimiothérapie standard (BEACOPP_{augmentation des doses}) par ajout de rituximab était de nature à améliorer la survie sans progression chez les patients TEP-positifs après deux cycles de chimiothérapie.

Dans cette étude internationale ouverte randomisée de phase 3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans à 60 ans ayant nouvellement reçu le diagnostic de lymphome de Hodgkin avancé, admis dans 160 hôpitaux et 77 cliniques privées situés en Allemagne, Suisse, Autriche, Pays-Bas et République Tchèque. Un examen intermédiaire d’imagerie par TEP était réalisé après deux cycles de BEACOPP_{augmentation des doses} et analysé « centralement » par un comité d’experts.

Les patients TEP-positifs après deux cycles de chimiothérapie BEACOPP_{augmentation des doses} (PET-2) étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir six cycles supplémentaires de traitement, à savoir BEACOPP_{augmentation des doses} (Groupe BEACOPP_{augmentation des doses}) ou BEACOPP_{augmentation des doses} plus rituximab (Groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}). La PET-2 était effectuée à l’aide de la technique de captation du ¹⁸FDG avec évaluation sur une échelle à 5 points, et définie comme positive [patient TEP-positif] si ladite captation de ¹⁸FDG était plus élevée que dans le sang médiastinal (correspondant au niveau 3 de l’échelle de Deauville). Le BEACOPP_{augmentation des doses} a été administré comme précédemment décrit ; et le rituximab a été administré par voie intraveineuse à raison de 375 mg/m² (dose maximale 700 mg), la première administration commençant 24 h avant le début du quatrième cycle de BEACOPP_{augmentation des doses} (jour 0 et jour 3 du cycle 4, jour 1 des cycles 5 à 8). La randomisation était effectuée par une méthode de minimisation centralisée, stratifiée selon le centre, l’âge, le stade de la maladie, le score de pronostic, et le sexe. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression à 5 ans, analysée sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 14 mai 2008 et le 31 mai 2011, nous avons recruté 1 100 patients. 440 patients étaient TEP-2-positifs et ont été répartis de manière aléatoire dans le groupe BEACOPP_{augmentation des doses} (n=220) ou dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} (n=220). Avec une durée médiane de suivi de 33 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 25-42), la survie sans progression estimée était, à 3 ans, de 91.4% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 87.0-95.7) chez les patients du groupe BEACOPP_{augmentation des doses} et de 93.0% (IC 95% 89.4-96.6) chez les patients du groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} (différence 1.6%, IC 95% de -4.0 à 7.3 ; valeur p du test logarithmique par rangs = 0.99).

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient leucopénie (207 [95%] patients sur 218 dans le groupe BEACOPP_{augmentation des doses} versus 211 [96%] patients sur 220 dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}), et infections sévères (51 [23%] versus 43 [20%] patients). Sur la base d’une analyse de futilité, le comité de surveillance des données a recommandé la publication de cette seconde analyse intermédiaire comme résultats final de l’étude. 

Six (3%) patients sur 219 du groupe BEACOPP_{augmentation des doses} et dix (5%) patients sur 220 du groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} sont décédés ; des effets toxiques létaux liés au traitement survinrent chez un (<1%) patient du groupe BEACOPP_{agmentation de doses} et trois (1%) dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}, tous ces décès étant dus à des infections.

L’ajout du rituximab au BEACOPP_{augmentation des doses} n’a pas amélioré la survie sans progression chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin à un stade avancé TEP-2 positifs. Cependant, la survie sans progression TEP-2 positifs était nettement meilleure que ce à quoi on pouvait s’attendre, dépassant même le score de survie sans progression obtenu chez les patients TEP-2 positifs non sélectionnés de l’essai précédent HD15. Ainsi, TEP-2 ne peut identifier les patients à haut risque d’échec de traitement dans le contexte du très efficace traitement standard de la maladie de Hodgkin à un stade avancé du Groupe Allemand d’Étude Hodgkin. Prof Peter Borchmann, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 février 2017

Financement :  Deutsche Krebshilfe; Swiss State Secretariat for Education, Research and Innovation (SERI); et Roche Pharma.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ