#Cell #tumeur #évolutiontumorale #plasticité Le traçage de la lignée révèle la phylodynamique, la plasticité et les voies d'évolution de la tumeur

 

Le traçage (technique de suivi) d'une lignée cellulaire transformée révèle différentes destinées des cellules transformées.

L'évolution tumorale est entraînée par l'acquisition progressive d'altérations génétiques et épigénétiques qui permettent une croissance et une expansion incontrôlées vers les tissus voisins et distaux. L'étude des relations phylogénétiques entre les cellules cancéreuses fournit des informations clés sur ces processus. Ici, nous avons introduit un système de traçage de lignée en évolution avec la lecture d’une séquence d’ARN unicellulaire dans un modèle murin d'adénocarcinome pulmonaire induit par Kras; Trp53 (KP) et suivi l'évolution de la tumeur des cellules transformées uniques aux tumeurs métastatiques à une résolution sans précédent. Nous avons constaté que la perte de l'état initial stable de type alvéolaire de type 2 s'accompagnait d'une augmentation transitoire de la plasticité. Cela a été suivi par l'adoption de programmes de transcription distincts qui permettent une expansion rapide et, finalement, un balayage clonal de sous-clones stables capables de métastaser. Enfin, les tumeurs se développent selon des trajectoires évolutives stéréotypées ; la perturbation des suppresseurs de tumeurs supplémentaires accélère leur progression en créant de nouvelles trajectoires. Notre étude élucide la nature hiérarchique de l'évolution tumorale et, plus largement, permet des études approfondies de la progression tumorale. Dian Yang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2022 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #adénocarcinomepancréatique #obésité #signalisation Une Signalisation Endocrine-Exocrine Propulse l’Adénocarcinome Canalaire du Pancréas Associé à l’Obésité

Rapid and reversible weight modification in mice = Modification de poids rapide et réversible chez la souris
Tumor formation following pancreas-specific Kras mutation = Formation de tumeurs suivant l'apparition de la mutation Kras pancréas-spécifique
Obesity-associated hormonal adaptations in pancreatic islets = Adaptations hormonales dans les îlots du pancréas associée à l'obésité
PDAC development = Développement d'un ACP

L’obésité est un facteur de risque majeur modifiable de l’adénocarcinome canalaire du pancréas (ACP) ; toutefois, on ne sait ni comment ni quand l’obésité contribue à l’ACP. Grâce à l’utilisation d’un modèle de souris autochtone, nous démontrons un lien causal et réversible entre obésité et ACP précoce en progression, montrant que l’obésité amplifie fortement la tumorigénèse, alors qu’une perte de poids induite génétiquement ou par un régime alimentaire spécifique freine le développement du cancer. Des analyses moléculaires d’échantillons humains et murins définissent les conséquences micro-environnementales de l’obésité qui favorisent la tumorigénèse plutôt que d’indiquer de nouveaux agents mutagènes, y compris les significatives adaptations cellulaires des îlots pancréatiques en présence de tumeurs associées à l’obésité. Plus précisément, nous identifions ici l’expression aberrante de l’hormone peptidique cholécystokinine (CCK) en réponse à l’obésité et montrons que la CCK des îlots stimule la tumorigénèse des canaux pancréatiques alimentée par l’oncogène Kras. Nos études fournissent des arguments en faveur du fait que la progression de l’ACP est alimentée par les changements localisés dans le microenvironnement tumoral, associés à l’obésité, sous influence de la signalisation endocrine-exocrine au-delà de celle de l’insuline, dans le développement de l’ATC. Katherine Minjee Chung, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 17 avril 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancercolorectal Inhibition de la signalisation EGFR, HER2, et HER3 chez des patients atteints d’un cancer colorectal à gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage (FOCUS4-D) : essai randomisé de phase 2-3

Cellules de cancer colorectal
Source: https://www.flickr.com/photos/101755654@N08/9734833573/

Un changement substantiel dans la méthodologie des essais cliniques effectués chez des patients atteints de tumeurs solides est intervenu, du fait de la meilleure compréhension de la biologie du cancer. FOCUS4 est un programme d’essais de phase 2-3 testant des agents ciblés candidats chez des patients atteints de cancer colorectal avancé, en cohortes stratifiées sur le plan moléculaire. Ici, notre but était de tester l’hypothèse selon laquelle une inhibition combinée de la signalisation EFGR, HER2, et HER3 à l’aide de l’inhibiteur de la tyrosine kinase AZD8931 contrôlerait la croissance de toutes les tumeurs de type sauvage.

 Dans l’essai FOCUS4D, nous avons inclus des patients provenant de 18 hôpitaux situés au Royaume – Uni, nouvellement diagnostiqués d’un cancer colorectal avancé ou métastatique dont les tumeurs présentaient des tumeurs porteuses de gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage. Après 16 semaines de traitement de première ligne, des patients présentant des tumeurs stables ou répondantes étaient randomisés pour recevoir AZD8931 (40 mg deux fois par jour) ou le placebo. La randomisation était effectuée par minimisation avec composante aléatoire s’élevant à 20%, minimisation par site hospitalier, et type de chimiothérapie de première intention. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression. Les examens de tomodensitométrie étaient réalisés par des radiologues locaux selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les analyses intermédiaires préplanifiées étaient exprimées per protocole et selon une méthodologie d’essai clinique multibras (…) déclenchée par l’occurrence des événements de survie sans progression dans le groupe placebo. L’analyse finale était évaluée par intention de traiter.

Entre le 7 juillet 2014 et le 7 mars 2017, 32 patients ont été randomisés : 16 pour recevoir AZD8931 et 16 pour recevoir le placebo. A la première analyse intermédiaire préplanifiée (mars 2016), le Comité Indépendant de Contrôle des Données (IDMC) a recommandé la clôture de FOCUS4-D du fait d’un manque d’activité. A l’analyse finale (1^er août 2016), 31 patients avaient présenté un événement au cours de la survie sans progression (15 patients sous AZD8931 et 16 sous placebo). La médiane de survie sans progression était de 3.48 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.51-5.09) dans le groupe placebo et de 2.96 mois (1.94-5.62) dans le groupe AZD8931. Aucun bénéfice de survie sans progression n’a été relevé sous AZD8931 versus placebo (hazard ratio [HR] 1.10, IC 95% 0.47-3.57 ; p=0.95). L’événement indésirable de grade 3 le plus communément rencontré dans le groupe AZD8931 était éruption cutanée (trois [20%] sur 15 patients avec données disponibles versus aucun des 16 patients du groupe placebo) ; diarrhée était l’événement le plus communément rencontré dans le groupe placebo (un [7%] versus un [6%]). Aucun événement indésirable de grade 4 n’a été relevé au cours de cette étude et aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le schéma d’essai MAMS pour l’essai FOCUS4 a montré une efficacité et efficience sur le plan des résultats fournis, pourvoyeurs d’éléments d’aide à la décision de continuer ou de stopper l’évaluation d’un traitement ciblé au sein d’une cohorte de patients moléculairement définie. L’essai global FOCUS4 a maintenant pour but de constituer un nouveau groupe dans la cohorte constitué de toutes les tumeurs de type sauvage. Prof Richard Adams, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 15 décembre 2017

Financement: Medical Research Council (MRC) and National Institute for Health Research (NIHR) Efficacy and Mechanism Evaluation programme, Cancer Research UK, NIHR Clinical Trials Research Network, Health and Care Research Wales, and AstraZeneca.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ