#trendsinpharmacologicalsciences #cellules #véhiculededélivrancedunmédicament Cellules Biologiques comme Véhicules de Délivrance d’un Médicament

Cellules Biologiques comme Véhicules de Délivrance de Traitements. Divers types cellulaires peuvent être utilisés pour la délivrance de traitements. Le choix du type cellulaire est important pour différentes applications. Les cellules anucléées (en rouge) incluent les globules rouges du sang et les plaquettes. Ces cellules ne possèdent pas de noyau et présentent une biodistribution étendue (aspects favorables) ; cependant, ce sont des cellules ne faisant pas de mitoses, ce qui les rend inapte à leur expansion in vitro sans manipulation (aspects défavorables). Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) (en bleu) possèdent une capacité innée de régénération, d’immunomodulation, et de ciblage d’un tissu lésé (aspects favorables) ; cependant, lorsque les MSCs sont injectées dans l’organisme, elles sont rapidement évacuées et les cellules cancéreuses ont la capacité de les « kidnapper » pour leur bénéfice propre (aspects défavorables). Les bactéries (en vert) sont faciles à manipuler, leur effectif double toutes les 45 minutes, et elles peuvent pénétrer les tumeurs (aspects favorables) ; cependant, elles peuvent aussi détruire le microbiome natif et déclencher des réponses immunitaires (aspects défavorables). Les neutrophiles (en violet) sont des intervenants naturels des sites inflammatoires et comptent parmi les premières cellules à être présentes sur site pour la réparation cellulaire (aspects favorables) ; cependant, les neutrophiles ont une courte durée de vie et survivent peu après isolation, empêchant leur expansion in vitro (aspects défavorables).

L’un des défis majeurs subsistant dans le domaine de la délivrance d’un médicament est le manque ont été de cibles au niveau des tissus ou cellules malades. Alors que les efforts accomplis pour la délivrance ciblée de médicament par des nanoparticules élaborées pour ce faire ont été en partie fructueux, il reste des obstacles relevant du ciblage, de la toxicité et de l’immunogénicité à franchir. En revanche, les cellules vivantes possèdent, par essence, des mécanismes innés de ciblage, et peuvent donc être utilisées comme véhicules de délivrance d’un médicament pur augmenter l’efficacité avec laquelle un médicament s’accumule pour agir vers le tissu visé. Dans certains cas, lorsqu’aucun type cellulaire natif ne présente le phénotype thérapeutique souhaité, de meilleurs résultats peuvent être obtenus en modifiant génétiquement et en reprogrammant les circuits géniques. Cette revue de littérature souligne les récentes avancées dans l’utilisation des cellules pour la délivrance de traitements. Plus précisément, nous discutons la manière dont les globules rouges (RBCs), les plaquettes, les neutrophiles, et les cellules mésenchymateuses (MSCs), et les bactéries utilisées pour avancer dans le domaine de la délivrance d’un médicament. Lucas M. Bush, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 17 décembre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #thrombocytopénieimmune #plaquettes #romiplostim Romiplostim chez des enfants atteints de thrombocytopénie immune : étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo

Les plaquettes sanguines sont des cellules sans noyau formées dans la moelle osseuse. Elles jouent un rôle essentiel dans la coagulation car elles forment des agrégats qui vont "boucher" une blessure juste après qu'elle se produise avant que les autres facteurs de la coagulation ne se déclenchent. Leur durée de vie moyenne est de 9 jours.

Source iconographique et légendaire: http://www.doctissimo.fr/html/sante/analyses/sa_1052_plaquettes.htm

L’agoniste du récepteur de la thromboietine, le romiplostim, pourrait être un traitement efficace chez les enfants symptomatiques atteints de thrombocytopénie immune chronique. Notre but était de d’étudier si l’administration du romiplostim est sûre et efficace chez les enfants atteints de thrombocytopénie immune sur une durée de plus de six mois.

Dans cette étude de phase 3 en double-aveugle, les participants éligibles étaient des enfants atteints de thrombocytopénie immune âgés de 1 an à 17 ans, avec une numération plaquettaire de 30 x 10⁹/L (moyenne de deux mesures effectuées pendant la période d’examen préliminaire) excluant tout échantillon discret présentant une numération supérieure à 35 x 10⁹; recrutés dans 27 sites situés aux USA, Canada, et Australie. Les participants étaient répartis de manière aléatoire (2:1) à l’aide d’un système de réponse vocale interactive, pour recevoir le romiplostim ou le placebo toutes les semaines pendant 24 semaines, stratifiés par âge (de 1 an à <6 ans, de 6 ans à 12 ans, de 12 ans à <18 ans), en ajustant la dose hebdomadaire de 1 μg/kg à 10 μg/kg de manière à cibler des numérations de plaquettes à un niveau se situant de 50 à 200 x 10⁹/L. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. L’analyse primaire a inclus tous les patients randomisés et l’analyse de sécurité a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du produit à l’étude. Le critère principal de mesure, à savoir une réponse plaquettaire durable, était définie comme l’atteinte d’une réponse plaquettaire sur une base hebdomadaire régulière (numération plaquettaire ≥ 50 x 10⁹/L sans recours à un médicament de secours au cours des 4 semaines précédentes) au cours des 6 ou 8 semaines précédant la fin de l’étude (semaines 18-25). (…).

Entre le 24 janvier 2012 et le 3 septembre 2014, 62 patients ont été répartis de manière aléatoire ; 42 pour recevoir le romiplostim et 20 pour recevoir le placebo. Une réponse plaquettaire durable était observée chez 22 (52%) patients du groupe romiplostim et deux (10%) du groupe placebo (p=0.002, odds ratio 9.1 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.9-43.2]). Des niveaux de réponse plaquettaire durable obtenus avec romiplostim exprimés par âge étaient de 38% (3/8) pour le sous-groupe de 1 an à <6 ans, 56% (10/18) pour le sous-groupe de  6 ans à <12 ans, et 56% (9/16) de 12 ans à <18 ans. Un (5%) patient sur 19 du groupe placebo a présenté des évènements indésirables graves en comparaison des 10 (24%) comptabilisés dans le groupe romiplostim. De ces évènements indésirables graves, maux de tête et thrombocytose, chez un (2%) patient sur 42 du groupe romiplostim, ont été considérés comme liés au traitement. Aucun patient n’est sorti d’étude du fait d’évènements indésirables.

Chez les enfants atteints de thrombocytopénie immune chronique, le romiplostim a induit un niveau élevé de réponse plaquettaire, sans nouveaux signaux d’alerte d’innocuité. Des études romiplostim en cours fourniront des données complémentaires comme l’efficacité à long terme, la sécurité, et la rémission chez les enfants atteints de thrombocytopénie immunitaire. Prof Michael D Tarantino MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 18 avril 2016

Financement : Amgen Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #TMAO microbesintestinaux #plaquettes #thrombose Le métabolite microbien intestinal TMAO augmente l’hyperréactivité plaquettaire et le risque de thrombose

Le métabolite microbe-dépendant de l’intestin TMAO agit directement sur l’augmentation de l’hyperréactivité plaquettaire et le potentiel de thrombose in vivo, qui sont tous deux des facteurs de risque importants de développement de complications cardiométaboliques, comme l’AVC et l’infarctus du myocarde.   

Une fonction plaquettaire normale est indispensable à l’homéostasie du sang et au maintien d’un système circulatoire fermé. Une activité plaquettaire augmentée, cependant, reste associée à l’émergence de maladies cardiométaboliques et un potentiel accru de d’évènements thrombotiques. Nous montrons maintenant que les microbes intestinaux, par la génération de trimethylamine N-oxide (TMAO), contribuent directement à l’hyperréactivité plaquettaire et un potentiel accru de thrombose. Les niveaux de TMAO plasmatiques mesurés chez des sujets (n>4 000) ont permis la prédiction du risque d’incident thrombotique (infarctus du myocarde, AVC) sur une période de trois ans. L’exposition directe des plaquettes au TMAO a amplifié l’activation plaquettaire sousmaximale stimulus-dépendante due à des multiples agonistes, par l’augmentation du relâchement des réserves intracellulaire de Ca². 

Les modèles animaux employant la choline en supplémentation diététique ou le TMAO, des souris élevées en milieu sans germe, et la transplantation microbienne, confirment de concert le rôle du microbiote de l’intestin et du TMAO dans la modulation de l’hyperréponse plaquettaire et du potentiel de thrombose; et identifient différents taxons microbiens associés avec TMAO plasmatique et potentiel de thrombose. 

Les présents résultats révèlent un lien mécanistique précédemment inconnu entre nutriments diététiques spécifiques, microbes intestinaux, fonction plaquettaire, et risque de thrombose.  Weifei Zhu et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ