#trendsincellbiology #chromatine #sénescence Contribution de la chromatine au phénotype sécrétoire associé à la sénescence

Fonctions multiformes du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).

Les rôles bénéfiques (en vert) et néfastes (en violet) du SASP sont résumés. Les facteurs SASP spécifiques qui fonctionnent dans ces processus sont indiqués. Notez que les rôles bénéfiques et néfastes joués par les facteurs SASP spécifiques dépendent du contexte. Par exemple, l'IL6 est essentielle pour la reprogrammation cellulaire associée à la sénescence pendant le développement de l'embryon, tout en contribuant à la rechute et à la souche cancéreuse pendant la sénescence induite par la thérapie.

Les rôles bénéfiques (en vert) et néfastes (en violet) du SASP sont résumés. Les facteurs SASP spécifiques qui fonctionnent dans ces processus sont indiqués. Notez que les rôles bénéfiques et néfastes joués par les facteurs SASP spécifiques dépendent du contexte. Par exemple, l'IL6 est essentielle pour la reprogrammation cellulaire associée à la sénescence pendant le développement de l'embryon, tout en contribuant à la rechute et à la souche cancéreuse pendant la sénescence induite par la thérapie.

La sénescence cellulaire est un arrêt de croissance cellulaire stable. Les cellules sénescentes sont métaboliquement actives, comme en témoigne la sécrétion de cytokines inflammatoires, de chimiokines et de facteurs de croissance; c'est ce qu'on appelle le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le SASP exerce une gamme de fonctions à la fois dans des états sains et dans des états pathologiques, ce qui est peut-être le mieux caractérisé dans les cancers et le vieillissement physique. Des études récentes ont démontré que la chromatine joue un rôle déterminant dans la régulation de la SASP à la fois par la transcription nucléaire et via la voie immunitaire innée cyclique GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulateur des gènes de l'interféron (STING) dans le cytoplasme. Ici, nous passons en revue ces mécanismes de régulation, en mettant l'accent sur les développements les plus récents dans le domaine. Nous soulignons les défis et les opportunités dans le développement d'approches d'intervention, telles que le ciblage des mécanismes de régulation de la chromatine, pour modifier le SASP en tant qu'approche émergente pour lutter contre les cancers et atteindre un âge avancé en bonne santé. Xue Hao, Chen Wang, Rugang Zhang, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne an avant-première, 7 janvier 2022

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#Cell #génome #chromatine Lecture du génome chromatinisé

Architecture fondamentale de l'ADN eucaryote
(A) Organisation du nucléosome
(B) Modèle atomique de l'architecture canonique des particules du noyau du nucléosome (PDB: 3LZ0). Deux exemples de registres de l'ADN sont indiqués par des sphères. Le brin antérieur situé dans l'emplacement de la superhélice (SHL) +5 et SHL +6 est surligné en rouge
(C) Vue latérale de l'architecture du nucléosome, mettant en évidence les deux gyres d'ADN
(D) Lorsqu'un motif ou une lésion travers le registre d'ADN A (sphère jaune) à B (sphère bleue), il subit un mouvement de rotation/translation, indiqué par des flèches

Les protéines de liaison à l'ADN eucaryotes opèrent dans le contexte de la chromatine, où les nucléosomes sont les éléments constitutifs élémentaires. L'ADN nucléosomique est enroulé autour d'un noyau d'histone, rendant ainsi une grande partie de la surface de l'ADN inaccessible aux protéines de liaison à l'ADN. Néanmoins, les premiers intervenants dans la réparation de l'ADN et les facteurs de transcription spécifiques à la séquence se lient aux sites cibles de l'ADN obstrués par la chromatine. Alors que les premières études examinaient la liaison des protéines à l'ADN sans histone, on commence seulement maintenant à voir comment les séquences d'ADN sont interrogées sur les nucléosomes. Ces stratégies de lecture vont de la libération d'ADN nucléosomique à partir des histones, aux changements de registre de rotation/traduction du motif d'ADN et aux modes de liaison à l'ADN spécifiques aux nucléosomes qui diffèrent de ceux observés sur l'ADN nu. Puisque l'engagement des motifs d'ADN sur les nucléosomes dépend fortement de la position et de l'orientation, nous soutenons que l'emplacement des motifs et le positionnement des nucléosomes co-déterminent l'accès des protéines à l'ADN dans la transcription et la réparation de l'ADN. Alicia K. Michael, Nicolas H. Thomä, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2021

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#cell #cellule #chromatine #loci #génomique Imagerie de l’Organisation 3D et de l’Activité Transcriptionnelle de la Chromatine à l’Échelle Génomique

 Multiplexed chromatin tracing = Repérage de la chromatine multiplexé
High resolution chromosome traces = Empreintes de chromatine à haute résolution
Multiplexed RNA imaging = Imagerie de l'ARN multiplexée
Protein imaging = Imagerie des protéines
Genome-scale chromatin traces = Empreintes de chromatine à l'échelle du génome
transciption & nuclear organization = organisation transcriptionnelle et nucléaire
Single-cell domains = Domaines chromatiniens de cellules uniques
Nascent RNA = ARN naissant (transcrit)
Speckles = Mouchetures d'épissage

L’organisation tridimensionnelle (3D) de la chromatine soumet à régulation un grand nombre de fonctions génomiques. Notre compréhension de l’organisation 3D du génome nécessite des outils pour visualiser directement la conformation chromatinienne dans son contexte physiologique normal. Ici, nous faisons le compte rendu d’une technique de visualisation de l’organisation de la chromatine à divers niveaux au niveau d’une cellule unique à l’aide de techniques génomiques à haute capacité. Tout d’abord, nous dévoilons l’imagerie multiplexée des centaines de loci génomiques par hybridation séquentielle, qui permet une visualisation à haute définition des chromosomes entiers. Ensuite, nous rendons compte d’une méthode d’hybridation in situ par fluorescence (MERFISH) pour le suivi de la chromatine et réalisons l’imagerie simultanée de plus de 1000 loci génomiques et transcrits naissants (d’ARN)* de plus de 1000 gènes ainsi que leur délimitation nucléaire associée. À l’aide de cette technologie, nous caractérisons les domaines chromatiniens, les compartiments et les interactions trans-chromosomiques ainsi que leurs liens fonctionnels avec la transcription au niveau des cellules uniques. Nous envisageons une application étendue et différentes échelles de cette technologie d’imagerie multimodale à haute capacité ; qui fournit une vision intégrée de l’organisation de la chromatine dans son environnement structurel et fonctionnel natif. Jun-Han Su, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 20 août 2020

*rajout de l'éditeur (NZ) du présent post de blog

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#trendsincellbiology #cancer #hétérogénéité #cellules Hétérogénéité intratumorale : plus que de simples mutations

Cancer cell = Cellule cancéreuse
Drug-tolerant persister = Persistance de la tolérance au médicament

Hétérogénéité Cellulaire sur le Plan Génétique et Persistance de la Tolérance aux Médicaments  

Les tumeurs humaines montrent souvent une hétérogénéité pour ce qui est de bon nombre de leurs caractéristiques biologiques. L’hétérogénéité intratumorale peut être due à la présence de sous-clones multiples génétiquement distincts au sein d’une tumeur unique (gauche). La persistance d’une tolérance à un médicament constitue une sous-population de cellules tumorales génétiquement homogènes (droite). Des sous-populations de cellules tumorales, distinctes sur le plan épigénétique, permettent des transitions réversibles ; passant d’un stade de sensibilité à un médicament à un stade de tolérance à un médicament et vice versa.  

La plupart des tumeurs humaines sont composées de populations hétérogènes de cellules cancéreuses, sur le plans génétiques et phénotypiques à la fois, posant d’importants défis à relever pour la gestion clinique des patients cancéreux. Les récentes avancées des techniques au niveau de la cellule unique ont permis le profilage des tumeurs d’un niveau jamais atteint jusqu’à présent, qui ; en combinaison avec les outils informatiques nouvellement développés, permet la dissection de l’évolution tumorale avec une croissante précision. Cependant, notre compréhension des mécanismes soumettant à régulation l’hétérogénéité intratumorale ainsi que notre capacité à la moduler est à la traîne. De récentes données démontrent que des régulateurs épigénétiques comme les histones déméthylases, peuvent contrôler la variabilité intercellulaire des transcriptomes et de profils chromatiniens et elles peuvent moduler les réponses thérapeutiques par le truchement de cette fonction régulatrice. Ainsi, le ciblage thérapeutique des enzymes épigénétiques peut être utilisé pour diminuer l’hétérogénéité cellulaire intratumorale et ; ce faisant, diminuer la résistance aux traitements lors qu’il est utilisé avec d’autres types de médicaments. Kunihiko Hinohara, Kornelia Polyak, et al, dans Trends in Cell Biology, 12 avril 2019

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#trendsincellbiology #cancer #thérapieépigénétique Ciblage du Cancer à l’Aide des Caractéristiques Épigénétiques des Régions Télomériques

Functional telomere = Télomère fonctionnel
Sustained cell proliferation = Prolifération cellulaire soutenue

Le paysage épigénétique des Régions Télomériques Humaines Influence la Fonction des Télomères et la Prolifération Cellulaire. (A) Marques épigénétiques des régions télomériques des cellules humaines en prolifération. La plupart des lignées cellulaires humaines communément étudiées présentent des subtélomères hétérochromatiques et sont étiquetées H4K20me1 et H3K27ac au niveau des télomères. Alors que SET8 est à l’origine de H4K20me1, c’est p300 qui devrait être à l’origine de H3K27ac, et qui fait le lien avec les télomères et acétyle TRF2ac . (B) Influence du paysage épigénétique des régions télomériques sur la prolifération cellulaire. L’interruption de l’hétérochromatine subtélomérique par mutation de la machinerie d’assemblage de l’hétérochromatine ou le traitement avec des inhibiteurs de la méthylation de l’ADN ou de l’acétylation des histones ; mène à des télomères dysfonctionnels et une altération de la prolifération cellulaire. De la même façon, l’interruption ou l’inhibition de p300 et SET8 à la fois mène à une altération de la prolifération cellulaire, qui pourrait être influencée par leur contribution à l’établissement de marques télomériques (indiquée par des flèches discontinues). Dans le cas de p300, la dysfonction télomérique contribue à une prolifération cellulaire due, au moins en partie, à un défaut d’acétylation TRF2.  

L’intégrité de la chromatine associée aux régions télomériques, qui incluent les télomères et les subtélomères, est essentielle à la fonction des télomères et de la viabilité cellulaire. Alors que les subtélomères humains sont hétérochromatiques, les télomères sont étiquetés par des régions euchromatiques comme HK20me1 et H3K27ac dans la plupart des lignées cellulaires communément étudiées. Les marques épigénétiques des régions télomériques humaines agissent sur les processus oncogéniques. En effet, différents médicaments qui font baisser les taux au niveau du génome entier sont actuellement utilisés ou testés comme thérapies spécifiques contre le cancer. Ces médicaments défient le cancer en altérant la fonction des protéines cellulaires clé. Cependant, ils pourraient avoir aussi pour effet d'entraver les processus oncogéniques en modifiant le paysage épigénétique des régions télomériques. Nous pensons que les études sur la structure de la chromatine télomérique et sur le dysfonctionnement des télomères devrait aider à la mise au point de thérapies épigénétiques pour le traitement du cancer. Maria Isabel Vaquero-Sedas, et Miguel Àngel Vega-Palas, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 16 janvier 2019

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#trendsingenetics #génome #nyctémère #dynamiques Rythmes du Génome : Dynamiques Circadiennes de la Topologie de la Chromatine de l’Expression Génique Tissu-Spécifique de la Génération de Rythmes Tissus-Spécifiques, aux Comportements

(A)  Modèle du mode d’action des modulations des rythmes externes d’entraînement des rythmes circadiens selon les tissus. L’horloge centrale, logée dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus, absorbe la lumière de l’environnement et synchronise les horloges dans les tissus périphériques par la régulation de l’activité locomotrice et des rythmes de prise alimentaire de même que par le truchement des signaux systémiques comme les hormones et les métabolites. Les tissus périphériques, comme les reins, le cœur, le foie, orchestrent les rythmes physiologiques des tissus, comme l’homéostasie du sodium, la pression sanguine et le métabolisme des hydrates de carbone, respectivement. (B et C) Exemples de des mécanismes de génération de la régulation du rythme de l’expression génique tissu-spécifique. (B) Les interactions entre les facteurs de transcription (TFs) tissu-spécifiques et spécifiques à l’horloge biologique peuvent générer une expression génique tissu-spécifique. Par exemple, un gène peut être transcrit de manière rythmique dans un tissu mais pas dans d’autres par la présence ou l’absence de TF tissu-spécifique, ce qui rend accessible un site de liaison à un TF de l’horloge circadienne situé à proximité. (C) Différents tissus peuvent soumettre à régulation la transcription rythmée d’un gène utilisant différents promoteurs alternatifs. Dans cet exemple, le promoteur rythmiquement transcrit est utilisé dans le foie, mais pas dans d’autres tissus. Un gène rythmiquement transcrit est indiqué par une sinusoïde. Une transcription à vitesse constante est indiquée par une ligne plate horizontale. H=Cœur, K=Rein, L=Foie. 

Les rythmes circadiens en physiologie et comportement ont évolué pour entrer en résonnance avec les rythmes quotidiens dans l’environnement externe. Chez les mammifères, les organes orchestrent la physiologie en fonction du temps sur un rythme quotidien, ce qui requière une expression génique rythmée et ciblée vers le tissu correspondant. Bien qu’un ensemble commun de produits de gènes fait un va et vient entre tous les types cellulaires, le profilage d’expression génique sur 24 h dans l’ensemble des tissus a montré que les schémas d’expression génique rythmée sont tissus – spécifiques. Nous soulignons les récents progrès dévoilant comment l’horloge circadienne interagit avec les réseaux régulateurs des gènes, impliquant des fonctions telles que le métabolisme xénobiotique, l’homéostasie du glucose, et le sommeil. Ce progrès dépend non seulement des approches expérimentales complètes, mais aussi des méthodes informatiques d’analyse multivariée des données de génomique périodique fonctionnelle. Nous insistons sur la dynamique des interactions chromatiniennes comme facteur de régulation des rythmes circadiens de transcription génique, des fonctions de l'horloge biologique centrale; et, finalement, du comportement. Finalement, nous discutons des perspectives d'enrichissement des connaissances de l'horloge circadienne chez les animaux à la chronobiologie humaine. Jake Yeung et Felix Naef, dans Trends in Genetics, publication en ligne en avant-première, 8 octobre 2018

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#trendsingenetics #chromatine #expressiongénique #développementembryonnaire La Naissance du Génome en 3D au cours du Développement Embryonnaire Précoce

Schéma illustrant la structure hiérarchique 3D* de la chromatine. Le noyau est divisé en territoires occupés par des chromosomes seuls, qui ne se chevauchent ni ne s’entremêlent de manière significative, sauf pour ce qui est des associations compartimentales aux interfaces. Il existe deux compartiments actifs, le compartiment A et le compartiment B. Beaucoup de groupes d’interactions coexistent, distribués dans tout le noyau, où la chromatine appartenant à un même type de compartiment s’associe. Localement, la chromatine s’assemble en domaines d’association topologiques (TADS). Deux modèles différents de TAD sont décrits : ceux propres à la souris (haut) et ceux propres à Drosophila (bas). Les flèches oranges indiquent le mouvement de la cohésine pendant l’extrusion de boucle. Abréviations : CTCF : facteur de liaison au CCCTF ; RNA Pol II, ARN polymérase II.

La structure 3D* de la chromatine du noyau est importante pour la régulation de l’expression génique et le correct déploiement des programmes de développement. La différenciation des cellules germinales ainsi que le développement embryonnaire précoce (lorsque le génome zygotique est activé et que la transcription a lieu pour la première fois) sont accompagnés par des changements spectaculaires de l’expression des gènes et du paysage épigénétique. De récentes études ont fait usage de la High Chromosome Contact map (Hi C) afin de poursuivre des investigations sur l’organisation en 3D de la chromatine pendant les transitions développementales, découvrant le remarquable remodelage 3D du génome. Ici, nous soulignons les changements décrits jusqu’à présent et discutons certaines implications que ces découvertes ont sur notre compréhension des mécanismes et la fonctionnalité de l’architecture 3D de la chromatine. Clemens B. Hug and Juan M. Vaquerizas, et al, dans Trends in Genetics, publication en ligne en avant-première, 4 octobre 2018

*= tridimensionnelle

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#Cell #chromatine #embryons Paysage de l’Accessibilité de la Chromatine chez des Embryons Humains à un Stade Précoce et son Association avec l’Évolution

Older genes with promoter DHSs are expressed at earlier stages = Les gènes plus anciens avec des promoteurs DHSs sont exprimés à des stades plus précoces

Younger genes with promoter DHSs are expressed at later stages = Les gènes plus récents avec des promoteurs DHSs sont exprimés à des stades plus tardifs

La dynamique du paysage de régulation de la chromatine au cours des stades précoces de l’embryogénèse humaine reste inconnue. À l’aide de la méthode de séquençage des sites hypersensibles à la DNase I (DHS), nous rendons compte du fait que le paysage de l’accessibilité à la chromatine s’établit graduellement au cours des phases précoces de l’embryogénèse chez l’homme. Curieusement, les DHSs arborant des motifs de liaison OCT4 sont enrichis au moment de l’activation du génome zygotique (ZGA) chez l’homme, mais pas chez la souris. OCT4 contribue systématiquement à la ZGA chez l’homme mais pas chez la souris. Nous montrons par ailleurs que des promoteurs minimaux établissent habituellement des DHSs à des stades plus tardifs. De la même façon, des gènes plus jeunes tendent à établir des promoteurs de DHSs et sont exprimés à des stades embryonnaires plus tardifs, alors que les gènes plus âgés présentent ces caractéristiques à des stades plus précoces. De plus, nos données montrent que les transposons actifs SVA et HERV-K arborent des DHSs et sont hautement exprimés chez les embryons à un stade précoce de développement, mais pas dans les tissus différenciés. En résumé, nos données fournissent un point de vue développemental évolutionnaire pour la compréhension de la régulation génique et de l’expression des transposons. Lei Gao, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2018

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#cell #thermogénèse #dépenseénergétique #IL-10 #chromatine La signalisation IL-10 remodèle l’architecture de la chromatine afin de limiter la thermogénèse et la dépense énergétique

Beige Adipocytes = Adipocytes Beiges
Adipocyte de droite: Augmentation de la thermogénèse
Augmentation de la dépense énergétique
Baisse de l'obésité induite par l'alimentation

Les voies de signalisation qui stimulent la thermogénèse du tissu adipeux sont bien caractérisées ; toutefois, les facteurs limitant la dépense énergétique restent largement inconnus. Ici, nous montrons que l’élimination de la cytokine IL-10 anti-inflammatoire améliore la sensibilité à l’insuline, protège contre l’obésité induite par l’alimentation et déclenche le brunissement du tissu adipeux blanc. Des études mécanistiques définissent la moëlle osseuse comme la source de la signalisation IL-10 et les adipocytes comme la type de cellules cibles relayant ces effets. Les adipocytes matures sont très riches en récepteurs IL-10 à sous-unités alpha, qui sont stimulés en réponse à la différenciation, l’obésité et au vieillissement. Une technique de séquençage de la chromatine accessible par les transposases (ATAC-seq), ChlP-seq, et RNA-seq révèlent que IL-10 réprime la transcription des gènes thermogéniques dans les adipocytes en altérant l’accessibilité à la chromatine et en inhibant le recrutement de ATF et C/EBPβ auprès des régions enhancer.  Ces résultats amplifient notre compréhension de la relation existante entre les voies de signalisation de l’inflammation et la fonction du tissu adipeux ; et fournissent un éclairage dans le contrôle physiologique de la thermogénèse et indiquent la voie vers de nouveaux traitements. Prashant Rajbhandari, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 décembre 2017

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Le grand effilochage: la chromatine comme modulateur du processus de vieillissement

Formation d'une fibre de chromatine. Source: Lavelle, Escudé et Lellouch, CNRS UMR7196 / INSERM U565  http://www.mnhn.fr/usm503/spip.php?rubrique112

Le développement de la chromatine au cours de l'embryogénèse permet l'implémentation de programmes génétiques ouvrant au développement fidèle de l'organisme. Cependant, ces états ne sont pas pérennes, et il existe de nombreuses évidences de la détérioration stochastique ou chronique de l'architecture chromatinienne, en rapport avec les altérations transcriptionnelles et l'accumulation des dommages subis par l'ADN cellulaire survenant au cours de la vie entière d'un individu.

Qu'il s'agisse de la cause ou de la conséquence de la dégradation macromoléculaire, ces changements d'états de la chromatine sont apparus comme des pistes potentiellement cardinales pour ce qui est du processus de vieillissement chez les mammifères. Cette revue de littérature explore l'état actuel de notre compréhension des liens entre l'architecture chromatinienne et le vieillissement. Roderick O'Sullivan and Jan Karlseder, in Trends in Biochemical Sciences - 928, online 5 September 2012, in press

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ   

Génération de boucles de chromatine dirigée par les récepteurs aux androgènes

Formation de boucles de chromatine stimulée par les hormones. La liaison du récepteur aux androgènes (RA) aux zones enhancer et promoter du gène spécifique aux antigènes de la prostate sert de relai au repliage de l'ADN, à l'assemblage des cofacteurs (dessins ovales non - légendés), et à la traque du site de démarrage de la transcription du gène (TATA) par l'ARN polymerase (Pol II). Source: archives.focus.hms.harvard.edu/2005/Sep30_200...

Le récepteur aux androgènes (RA) est important pour le développement et la progression du cancer de la prostate. La cartographie au niveau du génome entier des RA dans le cancer de la prostate montre que la majorité des sites de liaison aux RA sont localisés dans les régions non promotrices. Ces régions distales des sites de liaison des RA soumettent à régulation les gènes cibles des RA (par exemple UBE2C), impliqués dans le développement du cancer de la prostate par l'intermédiaire du développement en boucles de la chromatine. En plus de la régulation génique à longue distance, le phénomène des boucles de chromatine induit une proximité spatiale de 2 gènes, qui seraient autrement physiquement éloignés l'un de l'autre sur le plan de la séquence génomique; et d'induire la formation de cassures de l'ADN double - brin, résultant en des fusions erratiques de gènes (par exemple TMPRSS2-ERG), qui contribuent aussi au développement des tumeurs de la prostate.

L'élucidation des mécanismes qui président à la formation des boucles de chromatine par les RA améliorera considérablement notre compréhension de la carcinogénèse au niveau de la prostate, et pourrait aboutir à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Dayong Wu et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 749, online 31 August 2011, in press.

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ