#trendsingenetics #ADAR1 #cancer ADAR1 et ses implications dans le développement et le traitement du cancer

Schéma de la structure de domaine de la famille des adénosine désaminases humaines agissant sur l'ARN (ADAR). ADAR1 est composé de deux isoformes, p150 et p110, qui partagent une séquence identique à l'exception d'une séquence N-terminale supplémentaire pour p150, y compris un domaine Zα supplémentaire et le NES qui permet à la fois la localisation cytoplasmique et nucléaire. Les deux contiennent trois dsRBD qui interviennent dans la liaison et l'homodimérisation de l'ARNdb, tous deux essentiels à l'activité enzymatique. La mutation du motif KKxxK dsRBD en EAxxA supprime la liaison de l'ARNdb et donc l'activité d'édition. La mutation ponctuelle E912A dans ADAR1p150 (E617A pour p110, E396A pour ADAR2) perturbe l'activité de la désaminase catalytique. On pense que ADAR3 est catalytiquement inactif et contient un domaine unique riche en arginine qui confère la capacité de se lier à l'ARN simple brin. Abréviations : NES, signal d'exportation nucléaire ; dsRBD, domaine de liaison d'ARNdb ; ARNdb, ARN double brin ; NLS, signal de localisation nucléaire ; R, domaine riche en arginine ; Zα/β, domaines de liaison Z-ADN/ARN 

La famille des adénosine désaminases agissant sur l'ARN (ADAR) régule la production globale d'expression génique en catalysant l'édition adénosine-inosine (A-to-I) de l'ARN double brin (ARNdb) et en interagissant avec l'ARN et d'autres protéines. Les ADAR jouent un rôle important dans le développement et la maladie, y compris un lien croissant avec la progression du cancer. ADAR1 a démontré un rôle largement pro-oncogène dans une liste croissante de types de cancer, et sa fonction dans le cancer a été attribuée à divers mécanismes. Ici, nous passons en revue la littérature existante sur la biologie et la fonction d'ADAR1, ses rôles dans les maladies humaines, y compris le cancer, et résumons les phénotypes et mécanismes connus associés au cancer. Enfin, nous discutons des implications et des questions en suspens dans le domaine, y compris les stratégies pour cibler ADAR1 dans le cancer. Allison R. Baker, Frank J. Slack, dans Trends in Genetics, publication en ligne en avant-première, 19 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#trendsincancer #cancer #silenceimmunitaire #ADAR ADAR et Réduction au Silence Immunitaire dans le Cancer

Metabolic reprogramming = Reprogrammation immunitaire
Immune silencing = Réduction au silence immunitaire
Immune editing = Révision immunitaire
Angiogenesis = Angiogénèse
Cytoskeleton remodeling = Remodelage du cytosquelette
Epigenetic mantle = Manteau épigénétique
Mutagenic core = Noyau mutagène
 Le Monde du Cancer. Chaque tumeur doit trouver une solution unique permettant sa propagation et son échappement aux mécanismes protecteurs de l’hôte. Les sept processus listés ci-dessus altèrent les interactions de cellules cancéreuses avec l’hôte, chacun fournissant des cibles thérapeutiques uniques, leur nature dynamique indiquée par des flèches. Alors que l’accumulation des mutations définit le stade de la tumeur, la variation de la lecture épigénétique des gènes favorise la mise en place d’une niche pour sa croissance et sa propagation. Les cellules cancéreuses établissent un cycle par le truchement de beaucoup de permutations permettant de trouver la combinaison qui leur assurera leur survie. Ces résultats menant à la réduction au silence immunitaire et à la progression tumorale permettent l’échappement de l’immunité de l’hôte. Les tumeurs « froides » restent cachées par des signaux de désarmement qui alertent l’hôte de leur nature aberrante. Les tumeurs « chaudes » activent le système immunitaire de l’hôte et utilisent la réponse de l’hôte pour mener à bien leur propre croissance (…).  

La régulation des réponses immunitaires des tumeurs est capitale pour leur survie. Par la diminution de la production d’interféron (IFN) et d’autres médiateurs de l’inflammation, les tumeurs amplifient l’évasion immunitaire. Les réponses initiées par les acides nucléiques détecteurs et déclenchées par la transcription dérégulée d’ARN et d’ADN cytoplasmique subissent une modulation négative des tumeurs. Une protéine hub impliquant l’enzyme adénosine désaminase correcteur de synthèse de l'ARN double – brin (ARNdb) spécifique de l’ARN (ADAR), la ribonucléase DICER1, et la protéine kinase activatrice de PKR (protéine kinase R) - PACT - par l’ARNdb contrôle beaucoup de ces réponses intrinsèques de tumeurs, sous dépendance de ADAR, in vitro, dépendance variant en amplitude selon type de tumeur (de 11% à 80%). Le rôle central joué par ADAR, à la fois comme enzyme et comme protéine d’échafaudage, la place comme cible pour l’immunothérapie du cancer. Les approches thérapeutiques dont l’attention est plus particulièrement portée sur l’isoforme p150 de ADAR et son Z-ADN et le domaine Zα Z-ARN-spécifique trouvent leur soutien auprès d’études récentes réalisées chez la souris et chez l’homme. Alan Herbert, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 3 mai 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #enzymed’éditiondel’arn #protéinedeliaisonàl’arn #TRIBE : Détournement d’un Enzyme d’édition de l’ARN pour l’identification de cibles cellulaires spécifiques des protéines de liaison à l’ARN

Une technique appelée TRIBE identifie les cibles cellulaires spécifiques des protéines de liaison à l’ARN, même sur une petite population de cellules, par la détection d’événements d’édition d’ARN conférés par la fusion enzymatique d’une protéine de liaison à l’ARN spécifique. 

Les transcrits ARN sont liés et soumis à régulation par des protéines de liaison à l’ARN [(-RBPs -), de RNA-binding proteins dans le texte]. Les méthodes d’identification actuelles de cibles in vivo d’une RBP sont imparfaites et non adaptables pour l’examen d’un petit nombre de cellules. Afin de répondre à ces questionnements, nous avons développé la méthode TRIBE (Cibles des protéines de liaison à l’ARN identifiées par édition [targets of RNA-binding proteins identified by editing dans le texte]), une technique qui couple une RBP au domaine catalytique de l’enzyme d’édition de l’ARN ADAR chez Drosophila et exprime la protéine de fusion in vivo. Les cibles de RBP sont matérialisées par de nouveaux évènements d’édition d’ARN et identifiées par séquençage ARN. Nous avons fait usage de TRIBE pour identifier les cibles de trois RBPs (Hrp48, DFMR1, et NonA). La méthode TRIBE peut être avantageusement comparée à d’autres méthodes (…), et nous avons pu identifier les cibles RBPs à partir d’une très faible quantité de matériel biologique, à savoir 150 neurones spécifiques de mouche. La méthode TRIBE peut être utilisée sans anticorps et sur de très petites quantités de cellules spécifiques. Aoife C. McMahon, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 31 mars 2016

Source : Science Direct  / Traduction et adaptation : NZ