#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #tazemetostat Tazemetostat, inhibiteur d'EZH2, chez des patients atteints d'un mésothéliome pleural malin inactivé par BAP1, récidivant ou réfractaire : une étude multicentrique, ouverte, de phase 2

 

Mésothéliome détecté dans la partie basse du poumon gauche.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Mesothelioma#/media/

Les options de traitement pour le mésothéliome pleural malin sont rares. Le tazemetostat, un activateur oral sélectif de l'inhibiteur de l'homologue 2 de Zeste 2 (EZH2), a montré une activité antitumorale dans plusieurs cancers hématologiques et tumeurs solides. Notre objectif était d'évaluer l'activité antitumorale et l'innocuité du tazemetostat chez les patients atteints d'un mésothéliome pleural malin récidivant ou réfractaire mesurable. 

Nous avons mené une étude ouverte de phase 2 à un seul bras dans 16 hôpitaux en France, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient un mésothéliome pleural malin de toute histologie en rechute ou réfractaire après un traitement avec au moins un régime contenant du pemetrexed, un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 et une espérance de vie supérieure à 3 mois. Dans la partie 1 de l'étude, les participants ont reçu 800 mg de tazemetostat par voie orale une fois le jour 1, puis deux fois par jour à partir du jour 2. Dans la partie 2, les participants ont reçu du tazemetostat oral 800 mg deux fois par jour à partir du jour 1 du cycle 1, en utilisant un plan de Green-Dahlberg en deux étapes. Le tazémétostat a été administré en cycles de 21 jours pendant environ 17 cycles. Le critère d'évaluation principal de la partie 1 était la pharmacocinétique du tazemetostat et de son métabolite au jour 15 après l'administration de 800 mg de tazemetostat, mesurée par la concentration sérique maximale (C_max), le temps jusqu'à la C_max (T_max), l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) au jour 15 (ASC_0–t), l'aire sous la courbe du temps 0 extrapolée à l'infini (ASC_0–∞) et la demi-vie (t_1/2) du tazemetostat, évaluées chez tous les patients inclus dans la partie 1. Le critère d'évaluation de la partie 2 était le taux de contrôle de la maladie (la proportion de patients avec une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable) à la semaine 12 chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin selon le protocole avec inactivation de BAP1 déterminée par immunohistochimie. La population de tolérance incluait tous les patients ayant eu au moins une évaluation de tolérance post-dose. Cet essai est maintenant terminé. (…).

Entre le 29 juillet 2016 et le 2 juin 2017, 74 patients ont été recrutés (13 dans la partie 1 et 61 dans la partie 2) et ont reçu du tazemetostat, dont 73 (99 %) avaient des tumeurs inactivées par BAP1. Dans la partie 1, après administration répétée de tazemetostat à l'état d'équilibre, au jour 15 du cycle 1, la C_max moyenne était de 829 ng/mL (coefficient de variation de 56,3 %), la T_max médiane était de 2 h (intervalle 1 à 4), l'ASC_0–t moyenne était de 3310 h·ng/mL (coefficient de variation 50,4 %), l'ASC_0–∞ moyenne était de 3180 h·ng/mL (46,6 %) et la moyenne géométrique t_1/2 était de 3,1 h (13,9%). Après un suivi médian de 35,9 semaines (Intervalle InterquartiIe [IQR] 20,6–85,9), le taux de contrôle de la maladie dans la partie 2 chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin inactivé par BAP1 était de 54 % (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 42–67 ; 33 de 61 patients) à la semaine 12. Aucun patient n'a eu de réponse complète confirmée. Deux patients ont eu une réponse partielle confirmée : l'un avait une réponse partielle en cours d'une durée de 18 semaines et l'autre avait une durée de 42 semaines. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus courants liés au traitement étaient l'hyperglycémie (cinq [7 %] patients), l'hyponatrémie (cinq [7 %]) et l'anémie (quatre [5 %]) ; des événements indésirables graves ont été signalés chez 25 (34 %) des 74 patients. Cinq (7 %) des 74 patients sont décédés pendant l'étude ; aucun décès lié au traitement n'est survenu.

Un raffinement supplémentaire des biomarqueurs de l'activité du tazemetostat dans le mésothéliome pleural malin au-delà de l'inactivation de BAP1* pourrait aider à identifier un sous-ensemble de tumeurs les plus susceptibles de tirer un bénéfice prolongé ou une diminution de cette thérapie. Marjorie G Zauderer MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2022

*La protéine BAP1 ou BRCA1 associated protein-1 (ubiquitin carboxy- terminal hydrolase) est une enzyme de dé-ubiquitination codée par le gène BAP1 situé sur le chromosome humain n°3 . BAP1 (BRCA1-associated protein 1) se lie au domaine N-terminal de BRCA1 et est considéré comme un gène suppresseur des tumeurs ( cf. www.diagomics.com )

Financement : Epizyme 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

Effets des mutations BAP1 et PBRM1 sur la survie dans le carcinome rénal à cellules claires sporadique: analyse rétrospective avec validation indépendante

Examen microscopique "pièce fraîche" retrouvant une tumeur polaire inférieure d'aspect jaune - chamois à la coupe, caractéristique d'un carcinome rénal à cellules claires. In Annales d'Urologie Volume 41, Issue 6, December 2007, Pages 285 - 297
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003440107000691

Les carcinomes rénaux à cellules claires montrent des comportements cliniques divergents. Cependant, les évènements de génétique moléculaires générant ces comportements demeurent inconnus. Nous avons découvert que BAP1 est muté dans environ 15% des carcinomes rénaux à cellules claires, et que les mutations BAP1 et PBRM1 s’excluent mutuellement presque systématiquement. Le but de cette étude était d’étudier la portée clinico-pathologique de ces sous-types moléculaires et de déterminer si les patients atteints de tumeurs porteuses de mutations BAP1 ou PBRM1 avaient une survie globale influencée.

Dans cette analyse rétrospective, nous avons étudié 145 patients atteints de cancer rénal primaire à cellules claires et porteurs de mutations définies PBRM1 et BAP1  répertoriés au Texas Southwestern Medical Center (cohorte UTSW), Texas, USA, entre 1998 et 2011. Dans cette cohorte, nous avons classé les patients selon qu’ils étaient porteurs de la mutation BAP1 ou porteurs exclusifs de la mutation PBRM1. Nous avons utilisé une seconde cohorte indépendante (n=327) répertoriés dans The Cancer Genome Atlas (cohorte TCGA) pour validation. Dans les deux cohortes, plus de 80% des patients étaient atteints de la maladie à un niveau local ou locorégional à leur présentation. Les deux cohortes étaient de composition similaire d’une façon générale, bien que la cohorte TCGA comportât plus de patients atteints de la maladie à un stade métastatique et autre stade de grade plus élevé ; et plus de patients du groupe TCGA se sont vus intégrer dans l’essai (sur le plan de la chronologie) avant existence et mise à disposition de thérapies moléculaires ciblées.

La survie médiane globale était significativement plus courte chez les patients de la cohorte UTSW porteurs de la mutation BAP1 (4,6 ans ; Intervalle de Confiance - IC - 95% 2,1-7,2), que chez les patients porteurs de la mutation PBRM1 (10,6 ans ; 9,8-11,5), correspondant à un hazard ratio (HR) de 2,7 (IC 95% 0,99-7,6 ; p=0,044). La survie médiane globale dans la cohorte TCGA était de 1,9 an (IC 95% 0,6-3,3) pour les patients atteints de tumeurs porteuses de la mutation BAP1 et de 5,4 ans (4,0-6,8) pour ceux atteints de tumeurs porteuses de la mutation PBRM1. Le HR relevé pour la cohorte TCGA était similaire à celui relevé pour la cohorte UTSW (2,8 ; IC 95% 1,4-5,9 ; p=0,004). Les patients porteurs de mutations BAP1 et PBRM1 simultanément – bien que représentant une minorité – (trois dans la cohorte UTSW et quatre dans la cohorte TCGA), ont montré la plus mauvaise survie globale (survie médiane de 2,1 ans, IC 95% 0,3-3,8 ; pour la cohorte UTSW et 0.2 ans, IC 95% 0,0-1,2 ; pour la cohorte TCGA).

Nos constatations présentes permettent l’identification de sous-types de mutations dans le carcinome rénal à cellules claires, avec des résultats cliniques distincts : un groupe constitué de patients porteurs de mutations au niveau du locus BAP1, dit groupe à haut – risque ; et un groupe constitué de patients porteurs de mutations au niveau du locus PBRM1, dit groupe favorable. Ces données forment une base pour une classification des carcinomes rénaux à cellules claires sur le plan de la génétique moléculaire, pouvant influencer les décisions en matière de traitements dans le futur. L’existence de différents sous – types moléculaires, montrant des résultats différents, devraient être prise en considération pour la conception et la réalisation d’études cliniques.  Payal Kapur MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 16 January 2013, in press

Financement: Cancer Prevention and Research Institution of Texas et National Cancer Institute

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ