#thelancetoncology #carcinomerénal #nivolumab #ipilimumab #VEGFR-TKI Le nivolumab, le nivolumab–ipilimumab et les inhibiteurs de la VEGFR-tyrosine kinase comme traitement de première ligne du carcinome rénal à cellules claires métastatique (BIONIKK) : un essai de phase 2, ouvert, non comparatif, randomisé et basé sur des biomarqueurs

Carcinome à cellules claires du rein.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Carcinome_à_cellules_claires_du_rein

 

Nous avons précédemment rapporté un classifieur d'expression de 35 gènes identifiant quatre groupes de carcinome rénal à cellules claires (ccrcc1 à ccrcc4) avec différents microenvironnements tumoraux et sensibilités au sunitinib dans le carcinome rénal métastatique à cellules claires. Les profils d'efficacité peuvent différer entre nivolumab et nivolumab–ipilimumab. Nous avons donc cherché à évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement du nivolumab, du nivolumab-ipilimumab et des inhibiteurs de la VEGFR-tyrosine kinase (VEGFR-TKI) chez les patients en fonction des groupes moléculaires tumoraux.

Cet essai de phase 2, ouvert, non comparatif, randomisé, basé sur des biomarqueurs, a inclus des patients de 15 hôpitaux universitaires ou centres experts en cancérologie en France. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 et avaient un carcinome rénal à cellules claires métastatique non préalablement traité. Les patients ont été randomisés (1:1) en utilisant des blocs permutés de tailles variables pour recevoir soit nivolumab soit nivolumab-ipilimumab (groupes ccrcc1 et ccrcc4), soit un VEGFR-TKI ou nivolumab-ipilimumab (groupes ccrcc2 et ccrcc3). Les patients assignés au groupe nivolumab-ipilimumab ont reçu nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse plus ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pendant quatre doses, suivi de nivolumab 240 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Les patients assignés au nivolumab ont reçu du nivolumab intraveineux 240 mg toutes les 2 semaines. Les patients assignés aux VEGFR-TKI ont reçu du sunitinib oral (50 mg/jour pendant 4 semaines toutes les 6 semaines) ou du pazopanib oral (800 mg par jour en continu). Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective selon l'évaluation de l'investigateur selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1. Le critère d'évaluation principal et l'innocuité ont été évalués dans la population ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. (…).

Entre le 28 juin 2017 et le 18 juillet 2019, 303 patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité, dont 202 ont été assignés au hasard au traitement (61 au nivolumab, 101 au nivolumab-ipilimumab, 40 à un VEGFR-TKI). Dans le groupe nivolumab, deux patients ont été exclus en raison d'un événement indésirable grave avant la première dose de l'étude et un patient a été exclu des analyses en raison d'un diagnostic erroné. La période médiane de suivi était de 18,0 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 17·6–18·4). Dans le groupe ccrcc1, des réponses objectives ont été observées chez 12 (29 % ; Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 16-45) des 42 patients sous nivolumab et 16 (39 % ; 24-55) des 41 patients sous nivolumab-ipilimumab (odds ratio [OR] 0,63 [IC à 95 % 0,25–1,56]). Dans le groupe ccrcc4, des réponses objectives ont été observées chez sept (44 % ; IC à 95 % 20-70) des 16 patients avec nivolumab et neuf (50 % 26-74) des 18 patients avec nivolumab-ipilimumab (OR 0·78 [95 % IC 0·20–3·01]). Dans le groupe ccrcc2, des réponses objectives ont été observées chez 18 (50 % ; IC à 95 % 33-67) des 36 patients avec un VEGFR-TKI et 19 (51 % ; 34-68) des 37 patients avec nivolumab–ipilimumab (OR 0,95 [IC à 95 % 0,38–2,37]). Dans le groupe ccrcc3, aucune réponse objective n'a été observée chez les quatre patients qui ont reçu un VEGFR-TKI, et chez un (20 % ; IC à 95 % 1–72) des cinq patients qui ont reçu nivolumab-ipilimumab. Les événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement les plus fréquents étaient l'insuffisance hépatique et l'augmentation de la lipase (deux [3 %] sur 58 pour les deux) sous nivolumab, augmentation de la lipase et troubles hépatobiliaires (six [6 %] sur 101 pour les deux) sous nivolumab –ipilimumab, et hypertension (six [15%] sur 40) sous VEGFR-TKI. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez deux (3 %) patients du groupe nivolumab, 38 (38 %) du groupe nivolumab–ipilimumab et dix (25 %) patients du groupe VEGFR-TKI. Trois décès étaient liés au traitement : un dû à une hépatite fulminante sous nivolumab–ipilimumab, un décès par insuffisance cardiaque sous sunitinib et un dû à une microangiopathie thrombotique sous sunitinib.

Nous démontrons la faisabilité et l'effet positif d'une sélection prospective de patients basée sur le phénotype moléculaire de la tumeur pour choisir le traitement le plus efficace entre le nivolumab avec ou sans ipilimumab et un VEGFR-TKI dans le traitement de première intention du carcinome rénal à cellules claires métastatique. Yann-Alexandre Vano, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2021

Financement : Bristol-Myers-Squibb et ARTIC

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #nivolumab #ipilimumab #carcinomehépatocellulaire Nivolumab en monothérapie peropératoire versus nivolumab plus ipilimumab dans le carcinome hépatocellulaire résécable : un essai randomisé, ouvert, de phase 2

Carcinome hépatocellulaire.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hepatocellular_Carcinoma_(7205110474).jpg

Le carcinome hépatocellulaire a des taux de récidive élevés après la chirurgie ; cependant, il n'y a pas de thérapies néoadjuvantes ou adjuvantes standard approuvées. Il a été démontré que l'immunothérapie améliore la survie dans le carcinome hépatocellulaire avancé ; nous avons donc cherché à évaluer l'innocuité et la tolérance de l'immunothérapie peropératoire dans le carcinome hépatocellulaire résécable.

Dans cet essai de phase 2 monocentrique, randomisé, en ouvert, des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire résécable ont été randomisés (1:1) pour recevoir 240 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (jusqu'à 3 doses avant la chirurgie à 6 semaines) suivi en phase adjuvante par 480 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 2 ans, ou 240 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (jusqu'à trois doses avant la chirurgie) plus une dose de 1 mg/kg d'ipilimumab par voie intraveineuse en même temps que la première dose préopératoire de nivolumab, suivi en phase adjuvante de 480 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant jusqu'à 2 ans plus 1 mg/kg d'ipilimumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines pendant jusqu'à quatre cycles. Les patients ont été répartis au hasard dans les groupes de traitement en utilisant la randomisation par blocs avec une taille de bloc aléatoire. Le critère d'évaluation principal était la sécurité et la tolérance du nivolumab avec ou sans ipilimumab. Les critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients avec une réponse globale, le temps jusqu'à la progression de la maladie et la survie sans progression.

Entre le 30 octobre 2017 et le 3 décembre 2019, 30 patients ont été recrutés et 27 ont été assignés au hasard : 13 au nivolumab et 14 au nivolumab plus ipilimumab. Les effets indésirables de grade 3-4 étaient plus élevés avec nivolumab plus ipilimumab (six [43 %] patients sur 14) qu'avec nivolumab seul (trois [23 %] sur 13). Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents, tous grades confondus, étaient une augmentation de l'alanine aminotransférase (trois [23 %] des 13 patients sous nivolumab contre sept [50 %] des 14 patients sous nivolumab plus ipilimumab) et une augmentation de l'aspartate aminotransférase (trois [23 %] contre sept [50 %]). Aucun patient de l'un ou l'autre groupe n'a vu son intervention chirurgicale retardée en raison d'événements indésirables de grade 3 ou pire. Sept des 27 patients ont eu des annulations chirurgicales, mais aucune n'était due à des événements indésirables liés au traitement. La survie médiane sans progression estimée était de 9,4 mois (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 1,47–non estimable [NE]) avec nivolumab et de 19,53 mois (2,33–NE) avec nivolumab plus ipilimumab (hazard ratio [HR] 0,99, IC à 95 % 0,31–2,54); le délai médian jusqu'à la progression était de 9,4 mois (IC à 95 % 1,47–NE) dans le groupe nivolumab et de 19,53 mois (2,33–NE) dans le groupe nivolumab plus ipilimumab (HR 0,89, IC à 95 % 0·31–2·54). Dans une analyse exploratoire, trois (23 %) des 13 patients ont eu une réponse globale avec nivolumab en monothérapie, contre aucune avec nivolumab plus ipilimumab. Trois (33 %) des neuf patients ont présenté une réponse pathologique majeure (c'est-à-dire une nécrose ≥ 70 % dans la zone tumorale réséquée) avec le nivolumab en monothérapie, contre trois (27 %) sur 11 avec le nivolumab plus ipilimumab.

Le nivolumab peropératoire seul et le nivolumab plus ipilimumab semblent être sûrs et réalisables chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire résécable. Nos résultats appuient d'autres études sur l'immunothérapie dans le cadre peropératoire du carcinome hépatocellulaire. Prof Ahmed Omar Kaseb, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 19 janvier 2022

Financement : Bristol Myers Squibb et Institut National de la Santé des USA

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancergastroeusophagien #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie versus placebo plus chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou récidivant HER2-négatif, non préalablement traité, non résécable (ATTRACTION-4): un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo

Anatomie de l'estomac. On distingue notamment l'antre de l'estomac - légendée 1 -, la jonction gastro-oesophagienne (cardia) - légendée 6 - et la jonction gastro-duodénale - légendée 9 -
Source iconographique:  https://fr.wikipedia.org/wiki/Endobrachyoesophage 

L'effet antitumoral soutenu additif ou synergique des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine a déjà été rapporté. Nous avons étudié l'efficacité du nivolumab associé à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine par rapport à un placebo associé à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine en tant que traitement de première intention chez les patients atteints d'un cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou résécable HER2-négatif.

Nous avons mené un essai de phase 2 à 3 randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo (ATTRACTION-4) dans 130 centres (hôpitaux, centres anticancéreux et centres médicaux) au Japon, en Corée du Sud et à Taïwan. Nous avons inclus des patients âgés de 20 ans et plus atteints d'un cancer de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou récidivant, HER2-négatif, non résécable, avancé ou récidivant (indépendamment de l'expression de PD-L1) ; présentant au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse selon les directives sur les tumeurs solides (version 1.1) et un indice de performance de base de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir une chimiothérapie toutes les 3 semaines (oxaliplatine par voie intraveineuse à 130 mg/m² le jour 1 plus 40 mg/m² de S-1* par voie orale [SOX] ou à 1 000 mg/m² de capécitabine par voie orale [CAPOX], deux fois par jour du jour 1 au jour 14), en complément de l’administration de 360 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (groupe nivolumab plus chimiothérapie) ou d’un placebo (groupe placebo plus chimiothérapie). La randomisation a été effectuée à l'aide d'un système de réponse Web interactif avec des tailles de blocs de quatre et stratifiée par l'intensité de l'expression de PD-L1, le score de performance ECOG, la gravité de la maladie et la région géographique. Les patients, les investigateurs et le promoteur de l'étude étaient masqués pour l'attribution du traitement. Les critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression et la survie globale évaluées de manière centralisée dans la population en intention de traiter, qui comprenait tous les patients randomisés. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose du traitement assigné.

Entre le 23 mars 2017 et le 10 mai 2018, 724 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement : 362 patients dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et 362 dans le groupe placebo plus chimiothérapie. Au moment de la clôture des données le 31 octobre 2018 pour analyse intermédiaire, avec un suivi médian de 11,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8,7–14,1), la médiane de survie sans progression (…) était de 10,45 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 8,44-1475) dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et de 8,34 mois (6,97-9,40) dans le groupe placebo plus chimiothérapie (hazard ratio [HR] 0,68 ; 98,51 % IC 0,51-0,90 ; p=0,0007). Au moment de la clôture des données le 31 janvier 2020 pour analyse finale, la période médiane de suivi était de de 26,6 mois (IQR 24,1–29,0), la période médiane de survie globale était de 17,45 mois (IC à 95 % 15,67-20,83) dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et de 17,15 mois (15,18-19,65) dans le groupe placebo plus chimiothérapie (HR 0,90 ; IC à 95 % 0,75-1,08 ; p=0·26). Les événements indésirables de grade 3 à 4 liés au traitement les plus fréquents ont été une diminution de la numération des neutrophiles (71 [20 %] des 359 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie versus 57 [16 %] des 358 patients du groupe placebo plus chimiothérapie) et une diminution de la numération des plaquettes (34 [9%] versus 33 [9%]). Des événements indésirables graves liés au traitement de tout grade ont été observés chez 88 (25 %) patients dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et chez 51 (14 %) dans le groupe placebo plus chimiothérapie, dont le plus fréquent était une diminution de l'appétit (18 [5 %] contre dix [3%]). Six décès liés au traitement sont survenus : trois dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie (une neutropénie fébrile, une insuffisance hépatique et une mort subite) et trois dans le groupe placebo plus chimiothérapie (une septicémie, une anémie hémolytique et une maladie pulmonaire interstitielle).

Le nivolumab associé à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine a significativement amélioré la survie sans progression, mais pas la survie globale, chez les patients asiatiques atteints d'un cancer de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou récurrent non traité, HER2-négatif, et pourrait potentiellement être une nouvelle première ligne option thérapeutique pour ces patients. Prof Yoon-Koo Kang, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 janvier 2022

*S-1 = dérivé de la fluoropyrimidine nouveau, administré par voie orale largement utilisé pour le traitement des carcinomes de l’estomac, du pancréas, du poumon, de la tête et du cou, et du sein. (cf www.ncbi.nim.nih.gov , 1^er novembre 2016 [note de bas de post ajoutée par l’éditeur de ce blog].

Financement : Ono Pharmaceutical et Bristol-Myers-Squibb

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ 

#thelancetoncology #carciniomehépatocellulaire #nivolumab #sorafenib Nivolumab versus sorafenib dans le carcinome hépatocellulaire avancé (CheckMate 459) : un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, en ouvert

Carcinome hépatocellulaire [bien différencié, haut du cliché; peu différencié, bas du cliché]
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Hepatocellular_carcinoma

 

Le nivolumab en monothérapie a montré des réponses durables, une sécurité gérable et une survie prometteuse chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé dans l'étude de phase 1–2 CheckMate 040. Notre objectif était d'étudier le nivolumab en monothérapie par rapport au sorafénib en monothérapie en première intention chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé.

Dans cet essai de phase 3 randomisé, en ouvert, réalisé dans des centres médicaux de 22 pays et territoires en Asie, en Australasie, en Europe et en Amérique du Nord, des patients âgés d'au moins 18 ans atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé confirmé histologiquement [non éligibles pour, ou dont la maladie avait progressé après une intervention chirurgicale ou un traitement locorégional ; sans traitement systémique antérieur pour le carcinome hépatocellulaire, avec un score de performance de classe A de Child-Pugh et du groupe d'oncologie coopérative de l'Est de 0 ou 1, et quel que soit le statut d'hépatite virale] ont été assignés au hasard (1:1) via un système de réponse vocale interactif pour recevoir nivolumab (240 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines) ou sorafénib (400 mg par voie orale deux fois par jour) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal était la survie globale évaluée dans la population en intention de traiter. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.

Entre le 11 janvier 2016 et le 24 mai 2017, 743 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement (nivolumab, n=371 ; sorafenib, n=372). Lors de l'analyse principale, le suivi médian de la survie globale était de 15,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5,7–28,0) pour le groupe nivolumab et de 13,4 mois (5,7–25,9) dans le groupe sorafénib . La survie globale médiane était de 16,4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 13,9–18,4) avec le nivolumab et de 14,7 mois (11,9–17,2) avec le sorafenib (hazard ratio 0,85 [IC 95 % 0,72–1,02] ; p=0,075 ; suivi minimal de 22,8 mois) ; le niveau de signification défini par le protocole de p = 0,0419 n'a pas été atteint. Les événements indésirables de grade 3 ou plus liés au traitement les plus fréquents ont été l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (1 [< 1 %] des 367 patients du groupe nivolumab versus 52 [14 %] des patients du groupe sorafénib), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (22 [6%] versus 13 [4%]), et l'hypertension (0 versus 26 [7%]). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 43 (12 %) patients recevant du nivolumab et 39 (11 %) patients recevant du sorafénib. Quatre décès dans le groupe nivolumab et un décès dans le groupe sorafénib ont été évalués comme étant liés au traitement.

Le traitement de première intention par le nivolumab n'a pas significativement amélioré la survie globale par rapport au sorafénib, mais une activité clinique et un profil de sécurité favorable ont été observés chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé. Ainsi, le nivolumab pourrait être considéré comme une option thérapeutique pour les patients chez qui les inhibiteurs de la tyrosine kinase et les médicaments antiangiogéniques sont contre-indiqués ou présentent des risques importants. Thomas Yau, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 décembre 2021 

Financement : Bristol Myers Squibb en collaboration avec Ono Pharmaceutical 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #mésothéliome #nivolumab Nivolumab versus placebo chez les patients atteints de mésothéliome malin en rechute (CONFIRM) : un essai de phase 3 multicentrique, en double aveugle, randomisé

Poumon sain (en haut) versus poumon atteint de pathologies liées à une exposition à l'amiante (en bas). On distingue un mésothéliome (en bas à droite).
Source iconographique:https://wikimedi.ca/index.php?title=ULaval:MED-1202/Maladies_professionnelles 

 

Aucun essai de phase 3 n'a encore montré une amélioration de la survie des patients atteints de mésothéliome malin pleural ou péritonéal qui ont progressé après une chimiothérapie à base de platine. Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du nivolumab, un anticorps anti-PD-1, chez ces patients.

Il s'agissait d'un essai multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle, en groupes parallèles, randomisé, de phase 3 réalisé dans 24 hôpitaux au Royaume-Uni. Les patients adultes (âgés de ≥18 ans) avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, avec un mésothéliome pleural ou péritonéal confirmé histologiquement, qui avaient reçu une chimiothérapie de première ligne à base de platine et qui présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, ont été randomisés assigné (2:1) pour recevoir nivolumab à une dose fixe de 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 min par voie intraveineuse ou un placebo jusqu'à progression de la maladie ou un maximum de 12 mois. La séquence de randomisation a été générée au sein d'un système de réponse Web interactif (Alea) ; les patients ont été stratifiés selon l'histologie épithélioïde par rapport à l'histologie non épithélioïde et ont été répartis en blocs aléatoires de 3 et 6. Les participants et les cliniciens traitants ont été masqués pour l'attribution des groupes. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression évaluée par l'investigateur et la survie globale, analysées selon l'estimation de la politique de traitement (un équivalent du principe de l'intention de traiter). Tous les patients qui ont été randomisés ont été inclus dans la population de sécurité, rapportés selon l'attribution des groupes.

Entre le 10 mai 2017 et le 30 mars 2020, 332 patients ont été recrutés, dont 221 (67 %) ont été randomisés dans le groupe nivolumab et 111 (33 %) dans le groupe placebo). Le suivi médian était de 11,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 7,2–16,8). La survie médiane sans progression était de 3,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 2,8–4,1) dans le groupe nivolumab versus 1,8 mois (1,4–2,6) dans le groupe placebo (rapport de risque ajusté [HR] 0,67 [IC 95 % 0,53-0,85] ; p=0,0012). La survie globale médiane était de 10,2 mois (IC 95 % 8,5-12,1) dans le groupe nivolumab versus 6,9 mois (5,0-8,0) dans le groupe placebo (HR ajusté 0,69 [IC 95 % 0,52-0,91] ; p = 0,0090). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (six [3%] sur 221 dans le groupe nivolumab vs deux [2%] sur 111 dans le groupe placebo) et les réactions liées à la perfusion (six [3%] contre aucun). Des événements indésirables graves sont survenus chez 90 (41 %) patients du groupe nivolumab et 49 (44 %) patients du groupe placebo. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans les deux groupes.

Le nivolumab représente un traitement qui pourrait être bénéfique pour les patients atteints de mésothéliome malin qui ont progressé sous traitement de première intention. Prof Dean A Fennell, FRCP, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2021

Financement : Stand up to Cancer–Cancer Research UK et Bristol Myers Squibb.

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #exclusif #adénocarcinomedelestomac #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie de première intention versus chimiothérapie seule dans l'adénocarcinome avancé de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'œsophage (CheckMate 649) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

L'adénocarcinome est une tumeur maligne développée aux dépens d'un épithélium glandulaire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Ad%C3%A9nocarcinome

La chimiothérapie de première ligne pour l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou métastatique avec récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif a une survie globale (SG) médiane inférieure à 1 an. Notre objectif était d'évaluer les thérapies de première intention à base d'inhibiteurs de la mort cellulaire programmée (PD)-1 dans l'adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien et œsophagien. Nous rapportons les premiers résultats de nivolumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule.

Dans cet essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert (CheckMate 649), nous avons recruté des adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien ou de la jonction gastro-œsophagienne non traité auparavant, non résécable, indépendamment de l’expression du PD-ligand 1 (PD-L1) dans 175 hôpitaux et centres de cancérologie dans 29 pays. Les patients ont été randomisés (1:1:1 alors que les trois groupes étaient ouverts) via une technologie de réponse Web interactive (taille de blocs de six) au nivolumab (360 mg toutes les 3 semaines ou 240 mg toutes les 2 semaines) plus chimiothérapie (capécitabine et oxaliplatine toutes les 3 semaines ou leucovorine, fluorouracile et oxaliplatine toutes les 2 semaines), nivolumab plus ipilimumab, ou chimiothérapie seule. Les critères d'évaluation principaux pour nivolumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule étaient la SG ou la survie sans progression (SSP) par une revue centrale indépendante en aveugle, chez les patients dont les tumeurs avaient un score positif combiné (SPC) PD-L1 de cinq ou plus. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement assigné.

Du 27 mars 2017 au 24 avril 2019, sur 2687 patients évalués pour l'éligibilité, nous avons simultanément assigné au hasard 1581 patients au traitement (nivolumab plus chimiothérapie [n=789, 50%] ou chimiothérapie seule [n=792, 50%] ). Le suivi médian de la SG était de 13,1 mois (Intervalle Interquartile [IQR 6,7–19,1]) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 11,1 mois (5,8–16,1) pour la chimiothérapie seule. Nivolumab plus chimiothérapie a entraîné des améliorations significatives de la SG (hazard ratio [HR] 0,71 ; Intervalle de Confiance [IC] 98,4% 0,59-0,86] ; p<0,0001) et de la SSP (HR 0,68 ; [IC] 98 % 0,56-0,81] ; p<0,0001) versus chimiothérapie seule chez les patients avec un SPC PD-L1 de cinq ou plus (suivi minimum de 12,1 mois). Des résultats supplémentaires ont montré une amélioration significative de la SG, ainsi qu'un bénéfice de la SSP, chez les patients avec un SPC PD-L1 d'un ou plusieurs et tous les patients randomisés. Parmi tous les patients traités, 462 (59 %) des 782 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie et 341 (44 %) des 767 patients du groupe chimiothérapie seule ont présenté des événements indésirables liés au traitement de grade 3 à 4. Les événements indésirables liés au traitement, quel que soit le grade, les plus courants (≥ 25 %) étaient des nausées, des diarrhées et une neuropathie périphérique dans les deux groupes. 16 (2 %) décès dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et quatre (1 %) décès dans le groupe chimiothérapie seule ont été considérés comme liés au traitement. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Le nivolumab est le premier inhibiteur de PD-1 à présenter une SG supérieure, ainsi qu'un bénéfice de SSP et un profil de sécurité acceptable, en association avec une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule chez des patients non préalablement traités présentant un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien avancé ou un adénocarcinome œsophagien avancé. Nivolumab plus chimiothérapie représente un nouveau traitement standard de première intention pour ces patients. Yelena Y Janjiigian, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2021

Financement : Bristol Myers Squibb, en collaboration avec Ono Pharmaceutical.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #biomarqueurs Biomarqueurs comme indicateurs de traitements chez des patients préalablement traités pour un cancer non à petites cellules squameux (Lung-MAP SWOG S1400) : protocole leader d’essai clinique guidé par biomarqueur

 

Cancer du poumon (...) . Tumeur indiquée par les flèches rouges.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon

Le « Lung Cancer Master Protocol » (Lung-MAP; S1400) est un protocole d’essai clinique leader complet conçu pour essayer de répondre à un besoin jusqu'à présent insatisfait de traitements contre le cancer du poumon non à petites cellules squameux. Lung-MAP (S1400) a été créé dans le but de bâtir une infrastructure de dépistage par biomarqueur et de rapide évaluation sur le plan réglementaire de thérapies ciblées ; il s’agit du premier protocole d’essai clinique guidé par biomarqueur initié avec l’Institut National du Cancer des États-Unis d’Amérique (NCI).

Lung-MAP (S1400) a été réalisé dans le cadre du réseau national National Clinical Trials Network du NCI sous convention de partenariat public-privé. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules squameux, avaient préalablement bénéficié d’une chimiothérapie à base de platine, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. L’étude incluait un outil de dépistage par séquençage de dernière génération également en place dans l’essai Foundation (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), ainsi qu’un volet de cet essai clinique composé de sous-études guidées par biomarqueur et de sous-études à mesures non-appariées réalisées chez des patients qui étaient inéligibles pour participation à des sous-études guidées par biomarqueur. Les patients étaient pré-dépistés et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude selon la progression de leur pathologie, ou alors ils étaient dépistés au moment de la progression de leur pathologie et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude à la fin du dépistage. Les patients pouvaient participer à des sous-études supplémentaires après progression de leur pathologie lors de l’une des sous-études. (…). Les études visant au recueil de données de l'essai Lung-MPA (S1400) sont maintenant achevées.

Entre le 16 juin 2014 et le 28 janvier 2019, 1864 patients ont été recrutés et 1841 (98.9%) ont subi un examen tissulaire. 1 674 (90.9%) des 1 841 patients ont obtenu des résultats concernant les biomarqueurs, et 1 404 (83.9%) des 1 674 patients ont reçu une assignation de participation à une sous-étude. Les sous-études guidées par biomarqueur ont évalué le taselisib (ciblant les altérations PIK3CA), le palbociclib (altérations du cycle génique cellulaire), AZD 4547 (altération FGFR), rilotumumab + erlotinib (MET), talazoparib (déficience de la réparation de recombinaison homologue), et telisatuzumab vedotin (MET). Les études à mesures non-appariées ont évalué le durvalumab, et le nivolumab + ipilimumab chez des patients naïfs de traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ainsi que le durvalumab + tremelimumab chez des patients récidivants après traitement anti-PD-1 et anti-PD-L1. En combinant les données des sous-études, dix (7.0%) des 143 patients ont répondu à la thérapie ciblée, 53 (16.8%) patients sur 315 ont répondu au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour une pathologie naïve de tout traitement par immunothérapie, et trois (5.4%) patients sur 56 ont répondu au docetaxel lors du traitement de deuxième intention. La période médiane de survie était de 5.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-7.8) pour les groupes bénéficiant d’une thérapie ciblée, de 7.7 mois (6.7-9.2) pour les groupes recevant du docetaxel, et de 10.8 mois (9.4-12.3) pour les groupes anti-PD-1 et anti-PD-L1. La médiane de survie sans progression était de 2.5 mois (IC 95% 1.7-2.8) pour les groupes de traitements thérapie ciblée, de 2.7 mois (1.9-2.9) pour les groupes docetaxel, et de 3.0 mois (2.7-3.9) pour les groupes anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Lung-MAP (S1400) a réalisé ses objectifs d’évaluation relatives aux questions des thérapies guidées par biomarqueur du cancer non à petites cellules squameux. Au début de l’année 2019, a nouveau protocole de dépistage a été mis en place ; étendant ledit protocole à tous les types histologiques de cancer du poumon non à petites cellules ; afin d’ajouter des ciblages supplémentaires d’immunothérapie dans le cadre de traitements combinés chez des patients en récidive, bénéficiant de traitements anti-PD1 et anti-PDL1. Fort de ces changements, Lung-MAP continue à réaliser ses objectifs qui sont de satisfaire aux besoins insatisfaits de traitement contre les cancers du poumon avancé. Prof Mary W Redman, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2020

Financement : National Institutes of Health des États-Unis d’Amérique, Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, Pfizer (par le truchement de Foudation for the National Institutes for Health)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomedehodgkin #brentuximabvedotin #nivolumab Brentuximab vedotin plus nivolumab comme thérapie de première intention chez des patients âgés ou inéligibles à une chimiothérapie atteints d’un lymphome de Hodgkin (ACCRU) : un essai multicentrique de phase 2 à simple bras

Préparation cytologique montrant un lymphome de Hodgkin.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_de_Hodgkin

Le lymphome de Hodgkin est potentiellement guérissable. Cependant, 15-35% des patients âgés  (c’est-à-dire âge > 60 ans) présentent un taux de réponse aux traitements plus bas, de moins bons résultats de survie, et des effets toxiques plus fréquents que chez les patients plus jeunes. Le brentuximab vedotin et le nivolumab montrent une activité chez des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire. Notre but était donc d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du brentuximab vedotin + nivolumab chez des patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin n’ayant pas reçu de traitement pour cette pathologie au préalable ou chez des patients plus jeunes considérés inéligibles pour un traitement ABVD standard (c’est-à-dire doxorubicine, bleomycine, vinblastine, et dacarbazine).

Nous avons réalisé un essai multicentrique de phase 2 à simple bras dans 8 centres de traitements du cancer situés aux Etats-Unis (USA). Des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin classique n’ayant pas reçu de traitement au préalable étaient éligible pour recrutement dans l’étude s’ils avaient 60 ans et plus, ou d’âge inférieur à 60 ans mais déclarés inéligibles pour une chimiothérapie standard du fait d’une fraction d’éjection cardiaque inférieure à 50%, d’une capacité de diffusion pulmonaire inférieure à 80%, ou d’une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, ou qui avaient refusé une chimiothérapie. Un autre prérequis de recrutement des patients dans l’étude était qu’ils présentent un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Les patients ont reçu [brentuximab vedotin à raison de 1.8 mg/kg (capsule de 180 mg) + nivolumab à une dose de 3 mg / kg] par voie intraveineuse tous les 21 jours, à 8 reprises (sur 8 cycles).  Le critère principal d’évaluation était la réponse globale, définie comme la réponse métabolique observée à l’issue des 8 cycles de traitement ; définie comme partielle ou comme complète selon les résultats obtenus. Une analyse per protocole a été réalisée, incluant tous les patients qui avaient reçu le traitement et pris en considération dans l’analyse d’activité et dans l’analyse d’innocuité. (…).

Entre le 13 mai 2016 et le 30 janvier 2019, l’étude a accumulé 46 patients. Leur âge médian était de 71,5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 64-77), dont deux (4%) sur 46 avaient moins de 60 ans. La durée médiane de suivi s’est établie à 21.2 mois (IQR 15.6-29.9), et 35 (76%) patients sur 46 avaient entièrement suivi les 8 cycles de traitement. À l’analyse intermédiaire effectuée en date du 11 octobre 2019, les 25 premiers patients évaluables présentaient une réponse globale de 64% ([Intervalle de Confiance -IC- 95% 43-82] 16 patients sur 25 ; 13 [52%] patients ont présenté une réponse métabolique complète et trois [12%] ont présenté une réponse métabolique partielle). Le recrutement de cet essai a été clôturé le 14 octobre 2019, après que l’analyse intermédiaire ait défini que les résultats n’avaient pas satisfait aux critères prédéfinis. Chez tous les 46 patients évaluables, 22 (48%) ont obtenu une réponse métabolique complète et six (13%) une réponse métabolique partielle (taux global de réponse : 61% [IC 95% 45-75]). 14 (30%) patients sur 46 ont subi 16 ajustements de dose, principalement dus à des neurotoxicités. 22 (48%) patients sur 46 avaient de la neuropathie périphérique (cinq [11%] patients ont présenté une neuropathie de grade 3). Des évènements indésirables de grade 4 incluaient augmentation des aminotransférases (un [2%] sur 46), augmentation de la lipase ou de l’amylase (deux [4%]), et pancréatite (un [2%]). Un (2%) patient est décédé d’un arrêt cardiaque, vraisemblablement imputable au traitement.

Bien que l’essai n’ait pas satisfait aux critères d’activité spécifiés à l’avance, le brentuximab vedotin + nivolumab est actif chez les patients âgés atteints d’un lymphome de Hodgkin avec comorbidités non préalablement traité. Le régime de traitement a également été bien toléré chez la majorité des patients dans cette population plus âgée. Les futurs essais devront se focaliser sur l’optimisation des dose et du protocole d’administration, en combinaison avec d’autres agents ciblés qui permettent des stratégies sans chimiothérapies chez des patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin. Prof Bruce D Cheson, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 1^er octobre 2020.

Financement : Seattle Genetics et Bristol Myers Squibb

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #nivolumab #lymphome #hodgkin #tumeursolide Nivolumab chez des enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou d’un lymphome récidivants ou réfractaires (ADVL1412) : étude multicentrique ouverte de phase 1-2 à simple bras

Cette micrographie montre un échantillon de cellules caractérisant un lymphome de Hodgkin: éosinophiles, cellules de Reed-Sternberg, plasmocytes, histiocytes
Source iconographique et légendaire:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hodgkin_lymphoma_cytology_large.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ciblant PD-1 ont montré un bénéfice clinique chez les adultes atteints de cancer, mais les données concernant ces médicaments chez les enfants sont rares. Nous avons réalisé une étude de phase 1-2 sur le nivolumab, un anticorps monoclonal bloquant PD-1, afin de déterminer son innocuité, sa pharmacocinétique, ainsi que son activité antitumorale chez des enfants et des jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de lymphome récidivants ou réfractaires ne touchant pas le système nerveux central (SNC).

Nous avons réalisé une étude de phase 1-2 multicentrique ouverte à simple bras de confirmation et d’expansion de doses dans 23 hôpitaux situés aux USA. Les patients éligibles pour participation à la partie A de l’essai (phase de confirmation de dose) étaient âgés de 1-18 ans, présentaient des tumeurs solides ou pathologie évaluable (…) (selon les Critères d’Evaluation de la Réponse des Tumeurs Solides [RECIST] version 1.1), abstraction faite de l’histologie. Les patients éligibles pour la partie B de l’essai (expansion de dose) étaient âgés de 1-30 ans et atteints d’une pathologie évaluable (selon les critères RECIST) et étaient répartis selon les cohortes suivantes : rhabdomyosarcome, sarcome de Ewing, ostéosarcome, neuroblastome, lymphome de Hodgkin, lymphome non-Hodgkinien, et mélanome. Les patients de la partie A ont reçu le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse sur 60 minutes aux jours 1 et 15 sur un cycle de 28 jours selon un schéma d’étude évolutif (…) permettant la détermination de la dose recommandable pour une étude de phase 2.  Les patients participant à la partie B ont reçu la dose recommandable à administrer, déterminée lors de la partie A de l’essai. Le critère principal était la tolérance, l’exposition systémique, la dose maximale tolérée, et l’activité antitumorale du nivolumab à la dose recommandée chez l’adulte à administrer chez les enfants et les jeunes adultes. (…).

85 patients ont été recrutés entre le 22 février 2015 et le 31 décembre 2018, et 75 patients étaient définis comme évaluables sur le plan de la toxicité. La durée médiane de suivi était de 30 jours (Intervalle Interquartile -IQR- 27-83). 

Dans la partie A, 13 patients ont été recrutés et 12 étaient évaluables pour la toxicité. Aucune désescalade de dose n’a été nécessaire ou de toxicités limitant la dose à administrer n’ont été relevées ; ainsi, la dose de nivolumab de 3 mg/kg a été confirmée comme la dose à recommander pour cette étude pédiatrique de phase 2. 

72 patients ont été recrutés pour la partie B et 63 étaient évaluables pour la toxicité. Cinq (7%) patients pour la partie B ont présenté des effets toxiques limitant la dose. La toxicité la plus communément rencontrée, globalement, était anémie (35 [47%] patients sur 75 ; cinq patients en présentaient des manifestations de grade 3 ou de grade 4); la toxicité non-hématologique la plus communément rencontrée était fatigue (28 [37%] patients ; aucune manifestation n’atteignait le grade 3 ou le grade 4). 

Des réponses cliniques objectives ont été observées chez des patients atteints de lymphome (trois [30%] patients sur dix atteints du lymphome de Hodgkin et un [10%] patient sur dix atteints de lymphome non-Hodgkinien ; tous les patients « répondants » exprimait PD-L1). Des réponses objectives n’étaient pas observées chez les patients présentant d’autres types de tumeurs.

Le nivolumab s’est révélé sûr et bien toléré chez des enfants et des jeunes adultes et a montré une activité clinique dans les cas de lymphome. Le nivolumab n’ai montré aucune activité comme agent administré en monothérapie sur les tumeurs solides pédiatriques. Cette étude définit donc la dose recommandable en phase 2 et établit un profil d’innocuité favorable pour une administration du nivolumab chez des enfants et les jeunes adultes, qui peut servir de base pour de potentielles études de combinaison de traitements contre les cancers pédiatriques. Kara L Davis, DO, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2020

Financement : Bristol-Myers Squibb, Children’s Oncology Group, National Institute of Health (USA), Cookies for Kids Cancer Foundation

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #exclusif #cancerdesvoiesbiliaires #nivolumab #cisplatine #gemcitabine Nivolumab seul ou en combinaison avec cisplatine plus gemcitabine chez des patients japonais atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant : étude de phase 1 non randomisée, multicentrique, ouverte

La douve du foie provoque des infections des voies biliaires qui, vingt ou vingt - cinq ans plus tard, mènent à un cancer des voies biliaires.
Source iconographique et légendaire: https://www.publichealth.va.gov/exposures/publications/agent-orange/agent-orange-2018/liver-fluke.asp

Cette étude avait pour objet l’évaluation de l’innocuité et de la tolérabilité de l’inhibiteur du point de contrôle immunitaire nivolumab, en monothérapie ou combiné à de la chimiothérapie, chez des patients japonais atteints de cancer des voies biliaires.

Cette étude de phase 1 multicentrique, ouverte, a été réalisée dans quatre centres de traitement du cancer au Japon. Les patients, âgés de 20 ans à 70 ans, souffraient d’adénocarcinome des voies biliaires (cancer des canaux biliaires intrahépatiques, cancer des canaux biliaires extrahépatiques, cancer de la vésicule biliaire, ou cancer ampullaire) ; présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, des fonctions hépatiques, rénales et hématologiques adéquates, et des échantillons de tissus pour analyse de l’expression de PD-L1. Les patients atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant, qui était réfractaire ou intolérant aux régimes de traitement à base de gemcitabine, recevaient du nivolumab en monothérapie (240 mg toutes les 2 semaines [cohorte de monothérapie]). Les patients atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant, qui n’avaient jamais reçu de chimiothérapie auparavant, recevaient du nivolumab (240 mg toutes les deux semaines) et une chimiothérapie comprenant cisplatine (25 mg / m²) plus gemcitabine (1000 mg / m²) (cohorte de thérapie combinée). L’objectif principal était l’évaluation de la tolérabilité et de l’innocuité. L’objectif principal était évalué dans la population de mesure de l’innocuité constituée de tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de nivolumab. (…).

30 patients ont été recrutés dans chaque cohorte entre le 13 janvier 2016 et le 19 avril 2017. La date de fermeture des fichiers de recueil des données était le 31 août 2017. Dans la cohorte de monothérapie, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient diminution de l’appétit (cinq [17%]), malaise (quatre [13%]), et démangeaison (quatre [13%]). Des évènements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés par trois (10%) patients (démangeaison, éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse, et augmentation de l’amylase) et un événement indésirable grave ont été rapporté par un (3%) patient (pleurésie). Dans la cohorte de thérapie combinée, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient numération diminuée des neutrophilies (tous grades confondus 25 [83%] patients sur 30 ; de grade 3-4 chez 15 [50%] patients). Six (20%) patients ont rapporté 11 événements indésirables graves liés au traitement (diminution de numération des plaquettes [trois patients], neutropénie fébrile [deux patients], diminution de numération des neutrophiles, anémie, réaction anaphylactique, diminution de l’appétit, pyrexie, et myocardite [un patient pour chacun des événements]). Dans la cohorte de monothérapie (30 sujets), la médiane de survie globale était de 5.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 90% 4.5-8.7), la moyenne de survie sans progression était de 1.4 mois (IC 90% 1.4-1.4), et un patient sur les 30 a présenté une réponse objective au traitement. Dans la cohorte de thérapie combinée (30 sujets), la médiane de survie globale était de 15.41 mois (IC 90% 11.8-non estimable), la moyenne de survie sans progression était de 4.2 mois (IC 90% 2.8-5.6), et 11 patients sur les 30 ont présenté une réponse objective.

Le nivolumab a présenté un profil d’innocuité gérable et des signes d’activité clinique chez des patients atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant. Cette évaluation initiale du nivolumab pour le traitement du cancer des voies biliaires avancé fournit des éléments de preuve pour la mise en place d’études randomisées de plus grande ampleur d’évaluation du nivolumab dans ce cancer difficile à traiter. Makoto Ueno, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2019

Financement : Ono Pharmaceutical Co Ltd et Bristol-Myers Squibb Inc.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

#thelancethaematology #lymphomenonhodkinien #leucémielymphoïdechronique #ibrutinib #nivolumab Sécurité et activité de l’ibrutinib en combinaison avec le nivolumab chez des patients atteints de lymphome non-hodgkinien récidivant ou de leucémie lymphoïde chronique : essai de phase 1/2a

Long historique de leucémie lymphoïde chronique avec syndrome de Richter patent, révélant une masse de 8 cm de diamètre sur le rein par tomodensitométrie; masse inexistante une année auparavant.
Source iconographique:   https://www.flickr.com/photos/euthman/19337925450

Des études précliniques ont montré des effets antitumoraux synergiques entre l’ibrutinib et l’inhibition du point de contrôle immunitaire. Le but de cette étude était d’évaluer l'innocuité et l’activité de l’ibrutinib en combinaison avec le nivolumab chez des patients atteints de maladies malignes des cellules B récidivantes ou réfractaires.

Nous avons effectué une étude de phase 1/2a en deux parties, en ouvert, dans 21 hôpitaux situés en Australie, Israël, Pologne, Espagne, Turquie, et aux États-Unis.

L’objectif principal de la partie A de l’essai (à dose croissante) était d’évaluer l’innocuité de l’administration quotidienne per os d’ibrutinib (420 mg ou 560 mg) en combinaison avec le nivolumab par voie intraveineuse (3 mg/kg toutes les 2 semaines) pour définir une dose à recommander pour la réalisation d’un essai clinique de phase 2 chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire à haut risque ou de lymphome à petits lymphocytes (del17p ou del11q), de lymphome folliculaire, ou lymphome diffus à grandes cellules B. L’optimisation de la dose à administrer était investiguée à l’aide d’un modèle modifié de probabilité de toxicité.

L’objectif principal de la partie B de l’essai, dite phase d’expansion, était d’établir l’activité préliminaire (c’est-à-dire la proportion de patients obtenant une réponse globale au traitement) suite à l’administration du cocktail ibrutinib + nivolumab sur 4 cohortes de patients : patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à haut risque ou lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (del17p ou del11q), lymphome folliculaire, ou lymphome diffus à grandes cellules B, et transformation en Syndrome de Richter. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de traitement étaient inclus dans l’analyse principale et les analyses étaient réalisées par cohorte de patients, établies selon la pathologie dont ils étaient atteints. (…).

Entre le 12 mars 2015 et le 11 avril 2017, 144 patients ont été recrutés dans l’étude. Trois patients sont décédés avant de recevoir le traitement à l’étude ; ainsi, 141 patients ont été inclus dans l’analyse, 14 dans la partie A, et 127 dans la partie B. Une toxicité dose-limitante (hyperbilirubinémie de grade 3) a été rapportée sous administration de la dose de 420 mg dans la cohorte composée de patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, résolue 5 jours plus tard. La combinaison (cocktail) ibrutinib + nivolumab a conduit à des réponses globales chez 22 (61%) patients sur les 36 atteints de leucémie lymphoïde chronique à haut risque ou lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes, chez 13 (33%) patients sur les 40 atteints de lymphome folliculaire, chez 16 (36%) patients sur les 45 atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, et chez 13 (65%) patients sur les 20 patients ayant évolué en Richter. Les évènements indésirables tous grades confondus les plus communément rencontrés étaient diarrhée (47 [33%] sur 141 patients), neutropénie (44 [31%]), et fatigue (37 [26%]). 11 (8%) patients sur 141 ont présenté des événements indésirables conduisant au décès ; aucun d’entre eux n’était imputable au médicament à l’étude. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie (40 [28%] patients sur 141) et anémie (32 [23%]). La fourchette d’incidence des neutropénies de grade 3-4 allait de huit (18%) patients sur les 45 atteints de lymphome diffus à grandes cellules B à 19 (56%) patients sur les 36 atteints de leucémie lymphoïde chronique ; la fourchette d’incidence des anémies de grade 3-4 allait de cinq (13%) patients sur 40 patients atteints de lymphome folliculaire à sept (35%) patients sur 20 patients atteints d’une pathologie évoluant vers un syndrome de Richter. Les événements indésirables graves les plus communément relevés comprenaient anémie (six [4%] patients sur 141) et pneumonie (cinq [4%]). Les événements indésirables de grade 3-4 liés à des réactions immunitaires étaient éruption cutanée (six [4%] patients sur 141) et augmentation de l’alanine aminotransférase (trois [2%]).

La combinaison d’ibrutinib et de nivolumab a présenté un profil d’innocuité et d’activité préliminaire rapportées similaires à celles obtenues avec ibrutinib uniquement dans les cas de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome lymphocytaire à petites cellules, et de lymphome diffus à grandes cellules B. La réponse clinique chez les patients dont la pathologie avait évolué en syndrome de Richter s’est révélée prometteuse et justifie de futures évaluations cliniques. Anas Younes, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 11 janvier 2019

Financement : Janssen R&D

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #nivolumab #ALT-803 Combinaison de ALT-803, superagoniste d’IL-15, avec nivolumab chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastasé : essai ouvert de phase 1b, non randomisé

Par définition, un Superagoniste présente une activité supérieure à 100% de celle d'un agoniste endogène.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Efficacy_spectrum.png

L’immunothérapie par blocage de PD-1 ou PD-L1 n’induit aucune réponse chez environ 80% des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC); et nombreux sont les patients qui, répondant initialement au traitement, développent ensuite une résistance au traitement. Les agonistes ciblant la voie de signalisation commune à l’interleukine-2 (IL-2) et à l’IL-15Rßɣ ont présenté une réponse complète et durable dans certains cancers, mais aucune étude n’a, à ce jour, évalué l’innocuité et l’efficacité de ces agonistes en combinaison avec une immunothérapie anti-PD-1.

Dans cet essai ouvert de phase 1b non randomisé, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de CBNPC de stade IIIB ou de stade IV confirmé sur les plans histologique ou cytologique, ayant déjà reçu un traitement pour leur pathologie. Ces patients provenaient tous de trois centres hospitaliers universitaires situés aux USA. Les critères clé d’éligiblité étaient : patient atteint de maladie cliniquement mesurable, éligible pour suivre un traitement d’immunothérapie anti-PD-1, présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ont reçu l’anticorps monoclonal anti-PD-1 nivolumab par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg (puis 240 mg dès approbation d’administration de ladite dose par la Food and Drug Administration [FDA] des USA) tous les 14 jours (soit comme traitement nouveau ou comme continuation de traitement au moment de la progression de la maladie) et le superagoniste d’IL-5 ALT-803 par voie sous-cutanée une fois par semaine au cours des semaines 1-5 de 4 cycles de 6 semaines prévus sur une période de 6 mois. ALT-803 a été administré à l’une des 4 doses appliquées pour le protocole d’augmentation de doses : 6, 10, 15, ou 20 μg/kg. Les critères principaux de l'étude étaient la définition de l’innocuité et de la tolérance, et d’établir une dose d’ALT-803 à recommander pour étude de phase 2 de combinaison avec le nivolumab. (…) Le recrutement pour l’étude de phase 2 est en cours.

Entre le 18 janvier 2016, et le 28 juin 2017, 23 patients ont été recrutés et 21 d’entre eux ont reçu le traitement à quatre doses différentes d’ALT-803 en combinaison avec le nivolumab. Deux patients n’ont par reçu de traitement du fait du développement d’une maladie intercurrente pendant le recrutement ; un patient du fait d’une leucopénie et un patient du fait d’une altération fonctionnelle pulmonaire. Aucune toxicité dose-limitante n’a été enregistrée, et la dose tolérable maximale n’a pas été atteinte. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient réactions au point d’injection (chez 19 [90%) patients sur 21) et symptômes grippaux (15 [17%]). Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents survenant chez deux patients pour chacun d’entre eux étaient lymphocytopénie et fatigue. Un infarctus du myocarde de grade 3 est survenu chez un patient. Aucun événement indésirable de grade 4 ou de grade 5 n’a été enregistré. La dose d’ALT-803 recommandée pour une étude de phase 2 est de 20 μg/kg donnée une fois par jour par voie sous-cutanée en combinaison avec 240 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les deux semaines.

L’ALT-803 en combinaison avec le nivolumab peut être adiministrée dans le cadre d’un suivi d’étude en ambulatoire. L’activité clinique prometteuse observée lors de l’adjonction d’ALT-803 au traitement de patients initialement placés sous anticorps monoclonal anti-PD-1, atteints d’une maladie récidivante et réfractaire, montre des évidences d’activité anti-tumorale dans une nouvelle classe d’agents pour le traitement du CBNPC. John M Wrangle, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2018

Financement : Altor BioScience (filiale de NantWorks), National Institutes of Health, and Medical University of South Carolina Hollings Cancer Center.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #métastasescérébrales #nivolumab #ipilimumab Cocktail nivolumab + ipilimumab ou nivolumab seul pour le traitement des métastases cérébrales : essai multicentrique randomisé de phase 2

Métastases cérébrales (cliché datant de 1978)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:M%C3%A9tastase_c%C3%A9r%C3%A9brales.JPG

Le nivolumab en monothérapie et le cocktail nivolumab + ipilimumab augmentent les proportions de patients obtenant une réponse et une survie versus ipilimumab chez les patients atteints de mélanome métastatique ; cependant, l’efficacité sur les métastases cérébrales actives reste inconnue. Notre but était d’établir l’efficacité et l’innocuité du nivolumab seul ou en combinaison avec ipilimumab chez des patients atteints de métastases cérébrales actives.

Cet essai multicentrique de phase 2 randomisé en ouvert a été réalisé dans quatre sites en Australie; il a été organisé en trois cohortes de patients âgés de 18 ans ou plus n’ayant pas reçu de traitement immunothérapeutique, présentant des métastases cérébrales de mélanome. Les patients, porteurs de métastases cérébrales sans thérapie cérébrale locale au préalable, étaient répartis de manière aléatoire (…) dans les cohortes stratifiées par site (30 : 24) -après un test d’innocuité effectué sur six patients- : cohorte A (nivolumab + ipilimumab) ou cohorte B (nivolumab). Les patients porteurs de métastases cérébrales chez qui une thérapie locale avait échoué, ou qui présentaient des symptômes neurologiques ou une maladie leptoméningée, étaient recrutés et intégrés dans la cohorte C (nivolumab). Les patients de la cohorte A ont reçu le nivolumab 1 mg/kg combiné à l’ipilimumab 3mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines à raison de quatre sessions d'administration intraveineuse en tout, puis le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Le critère principal était la réponse intracrânienne à partir de la semaine 12. L’analyse principale et l’analyse d’innocuité ont été effectuées sur la population en intention de traiter chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…). L’essai est toujours en cours, l’analyse finale de survie suivra.

Entre le 4 novembre 2014, et le 21 avril 2017, 79 patients ont été recrutés : 36 dans la cohorte A, 27 dans la cohorte B, et 16 dans la cohorte C. Un patient de la cohorte A et deux de la cohorte B ont été déclarés inéligibles et exclus de l’étude avant de recevoir le médicament à l’étude.

Au jour où les données ont cessé d’être prises en compte (28 août 2017), avec une période médiane de suivi de 17 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8-25), des réponses intracrâniennes ont été obtenues chez 16 (46% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 29-63) patients sur 35 de la cohorte A, cinq (20% ; 7-41) sur 25 dans la cohorte B, et un (6% ; 0-30) sur 16 dans la cohorte C. Des réponses intracrâniennes complètes sont survenues chez six (17%) patients de la cohorte A, trois (12%) dans la cohorte B, et aucune dans la cohorte C.

Des événements indésirables liés aux traitements sont survenus chez 34 (97%) patients sur 35 de la cohorte A, 17 (68%) patients sur 25 de la cohorte B, et huit (50%) de la cohorte C. Des événements indésirables liés aux traitements de grade 3 et 4 sont survenus chez 19 (54%) patients de la cohorte A, quatre (16%) de la cohorte B et deux (13%) de la cohorte C. Aucun décès lié au traitement n’est survenu.

Le nivolumab combiné à l’ipilimumab ainsi que le nivolumab en monothérapie agissent sur les métastases cérébrales. Une proportion élevée de patients a obtenu une réponse intracrânienne avec la combinaison nivolumab + ipilimumab. Ainsi, le cocktail nivolumab + ipilimumab devrait être considéré comme traitement de première ligne chez les patients porteurs de métastases cérébrales asymptomatiques non traitées au préalable. Prof Georgina V Long, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2018

Financement : Melanoma Institute Australia et Bristol-Myers Squibb.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetoncology #sarcome #nivolumab #ipilimumab Nivolumab avec ou sans ipilimumab pour le traitement du sarcome métastastique (Alliance A091401) : deux essais de phase 2 randomisés non comparatifs

Sarcome des tissus mous au microscope électronique (1983)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Soft_tissue_sarcoma.jpg

Les patients atteints de sarcome métastatique n’ont que peu d’options de traitements. Le nivolumab et l’ipilimumab sont des anticorps monoclonaux ciblant PD-1 et CTLA-4, respectivement. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’activité et l’innocuité du nivolumab seul, ou en combinaison avec l’ipilimumab chez des patients atteints de sarcome localement avancé et non résecable, ou de sarcome métastatique.

Nous avons effectué une étude multicentrique ouverte, non comparative, randomisée de phase 2, pour laquelle nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, et dont le sarcome était confirmé examen pathologique centralisé avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST (version 1.1), évidence de pathologie métastatique ou localement avancée, un statut de performance ECOG de 0-1, et qui avaient reçu au moins un traitement systémique au préalable. Les patients ont reçu les traitements selon un protocole d’essai clinique en ouvert ; de fait, cette étude était réalisée sous la forme de deux essais de phase 2 non comparatifs indépendants. Les patients étaient répartis (1:1) dans les groupes pour recevoir les traitements selon un algorithme dynamique: 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines ou 3 mg/kg de nivolumab + 1 mg/kg toutes les 3 semaines, sur quatre cycles. Puis, tous les patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab toutes les deux semaines sur une période de deux années au maximum. Le critère principal de jugement de l’étude était la proportion de patients atteints de sarcome des tissus mous localement avancé, non résecable ou métastatique, présentant une réponse objective confirmée au traitement. L’analyse a été réalisée per protocole. (…).

Entre le 13 août 2015 et le 17 mars 2016, 96 patients provenant de 15 sites situés aux États-Unis ont été soumis à un examen de pathologie centrale pour éligibilité; 85 patients éligibles (…) ont été répartis dans les groupes : 43 patients ont ainsi rejoint le groupe recevant le nivolumab en monothérapie et 42 patients le groupe recevant le nivolumab + l’ipilimumab. 

L’analyse du critère principal a été effectuée selon les directives précisées par le protocole chez les premiers patients éligibles (38 patients par groupe). Le nombre de réponses confirmées était de deux (5% [Intervalle de Confiance -IC- 92% 1-16] sur 38 patients) dans le groupe nivolumab et six (16% [7-30] sur 38 patients) dans le groupe nivolumab + ipilimumab. 

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés étaient anémie (quatre [10%] patients), diminution de la numération des lymphocytes (trois [7%]), et déshydratation, augmentation des niveaux de lipase, douleurs, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, néoplasie secondaire bénigne, et obstruction du tractus urinaire (deux [5%] patients pour chaque événement) parmi les 42 patients du groupe nivolumab et anémie (huit [19%] patients), hypotension (quatre [10%] patients), et douleur et infection du tractus urinaire (trois [7%] patients pour chaque évènement) parmi les 42 patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab. 

*Des évènements indésirables graves sont survenus chez huit (19%) des 42 patients sous monothérapie et 11 (26%) des 42 patients sous thérapie combinée ; ils comprenaient notamment anémie, anorexie, déshydratation, numération des plaquettes diminuée, diarrhée, fatigue, fièvre, augmentation de la créatinine, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, hyponatrémie, douleurs, épanchement pleural, et prurit. Aucun décès imputable aux traitements n’est survenu.

Le nivolumab seul ne nécessite pas de poursuite d’études supplémentaires sur une population non sélectionnée de patients atteints de sarcome, du fait de son efficacité limitée. Le nivolumab, combiné à l’ipilimumab, a démontré une efficacité prometteuse dans le traitement de certains sous-types de sarcomes, avec un profil d’innocuité acceptable, comparable à ceux des options de traitements actuels. Cette thérapie de combinaison a satisfait au critère principal de jugement de l’étude ; de futures évaluations de nivolumab + ipilumumab dans une étude randomisée est donc recommandée. Sandra P D’Angelo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 19 janvier 2018

Financement :  Essais Clinique en Oncologie Alliance, Programme d’Evaluation Thérapeutique du Cancer de l’Institut National du Cancer, Bristol-Myers Squibb, Cycle pour la Survie.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#cell #immunothérapie #nivolumab Tumeur et Évolution du Microenvironnement au cours de l’Immunothérapie sous Nivolumab

Immune checkpoint blockade therapy = Thérapie par blocage du point de contrôle immunitaire
High tumor mutation load/burden correlates with increased neoantigens = Une charge mutationnelle tumorale élevée est en corrélation avec une augmentation des néoantigènes
Tumor cells expressing certain neoantigens are lost = Les cellules tumorales exprimant certains néoantigènes disparaissent
Clonal T-cell populations expand in proportion to the number of neoantigens lost = Les population de clones de cellules T augmentent en proportion du nombre de néoantigènes perdus
Changes occur in the microenvironment and gene expresison programs = Les changements surviennent dans le microenvironnement et les programmes d'expression des gènes
Response to therapy = Réponse au traitement
Host immunity associataed genes = Gènes associés à l'immunité de l'hôte
Stromal and tumor associated genes = gènes associés aux cellules tumorales et aux cellules stromales

Les mécanismes par lesquels le blocage du point de contrôle immunitaire modulent l’évolution de la tumeur pendant la thérapie restent incompris. Nous avons évalué les changements génomiques des tumeurs chez 68 patients atteints de mélanome avancé - dont la maladie avait progressé sous ipilimumab ou qui n’avaient pas reçu d’ipilimumab - après initiation d’un traitement nivolumab (étude CA209-038). Les tumeurs étaient analysées par séquençage de l’exome entier, du transcriptome, et/ou du récepteur aux cellules T (TCR). Chez les patients présentant une réponse, la charge mutationnelle et le niveau d’expression des néoantigènes étaient diminués par rapport à la ligne de base, et l’analyse de l’hétérogénéité intratumorale pendant la thérapie a démontré une évolution clonale différentielle au sein des tumeurs et une sélection éventuelle contre les mutations néoantigéniques au cours du traitement. Les analyses de transcriptome avant et pendant la traitement sous nivolumab ont révélé des augmentations dans des échantillons de cellules immunitaires distincts, l’activation de réseaux transcriptionnels, et une régulation positive de gènes codant pour points de contrôle immunitaire distincts se révélant plus prononcée chez les patients présentant une réponse. Les changements temporels du répertoire des TCRs intratumorales ont révélé l’expansion de clones de cellules T dans un contexte d’un affaiblissement néoantigénique. Les données complètes de profilage de cette étude fournissent un aperçu du mode d’action du nivolumab. Nadeem Riaz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 octobre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ