#Cell #homéostasieprotéique #espérancedevieenbonne santé Maintien de l’homéostasie protéique et espérance de vie en bonne santé

Réseaux impliqués dans l’homéostasie protéique. La production de protéines repose sur le réseau impliqué dans l’homéostasie protéique pour synthétiser, replier, amener à maturation, et cibler les protéines quant à leur destination finale, suivi de la dégradation par le truchement du système ubiquitine-protéasome (UPS). Chez cellules âgées ou malades, la charge augmentée en protéines mal repliées et en agrégats conduit à la formation de fibres amyloïdes et d’inclusions protéiques de grande taille. Le réseau d’homéostasie protéique est capable de moduler la quantité de toutes ces espèces moléculaires anormales par différents mécanismes. Les protéines mal repliées peuvent être dégradées par autophagie médiée par des protéines chaperones (CMA), alors que des agrégats de grande taille sont efficacement dégradés par autophagie. 

Le maintien de l’homéostasie protéique neuronale tout au long de notre vie est crucial pour le fonctionnement normal du cerveau. La nature dynamique de la composition et l’abondance des synapses est un prérequis pour la conduite de processus cognitifs et moteurs impliquant un contrôle strict de beaucoup de paramètres présidant à la biosynthèse et la dégradation des protéines. Par l’action concertée de capteurs de stress spécifiques, des capteurs biologiques agissant sur les réseaux impliqués dans l’homéostasie protéique ; et celle, passive, de l’accumulation de protéines endommagées, mal repliées, agrégées. Ces voies de signalisation du stress signalent au cytosol et au noyau la reprogrammation de l’expression génique, permettant aux programmes adaptatifs de rétablir la fonction cellulaire. Au cours du vieillissement, l’activité du réseau contrôlant l’homéostasie protéique diminue, augmentant ce faisant le risque d’accumulation anormale d’agrégats de protéines, étape marquante du développement de nombreuses maladies neurodégénératives. Ici, je discute les concepts naissants illustrant la pertinence fonctionnelle des voies de signalisation adaptative présidant à la physiologie du cerveau normal, ainsi que de leur rôle dans les troubles liés au vieillissement. Les stratégies pharmacologiques et de thérapie génique pour intervenir et stimuler l’homéostasie protéique devraient accroître l’espérance de vie du cerveau et améliorer les résultats obtenus dans le traitement de certaines pathologies. Claudio Hertz, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2021 

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#Cell #IL-6 #stress #modèlemurin Origine et Fonction de l’IL-6 Induite par le Stress chez les Modèles Murins

Le stress physiologique aigu est connu pour son effet inhibiteur sur la propension à l’inflammation de l’hôte dans une grande variété de maladies ; toutefois, le déclenchement de ce phénomène reste mal compris. A l’aide de modèles de souris, nous montrons que l’interleukine-6 (IL-6) est la cytokine dominante inductible à la suite du seul stress aigu. L’IL-6 induite par le stress est produite à partir des adipocytes bruns de manière récepteur béta-3-adrénergique dépendante. Au cours du stress, l’IL-6 endocrinienne représente le signal d’instruction requis pour la médiation de l’hyperglycémie par gluconéogenèse hépatique, nécessaire à l’anticipation et l’alimentation en énergie en vue des réponses attaque-fuite. Cette adaptation intervient au prix d’une mortalité augmentée à la suite de la réaction inflammatoire qui en résulte. Ces observations fournissent une compréhension des mécanismes de l’ontogénie et l’utilisation de l’IL-6 comme hormone du stress, à action directe dans la coordination de la reprogrammation immunométabolique systémique.  Cet axe cerveau – tissu adipeux brun – foie pourrait fournir des éclairages nouveaux sur la fonction du tissu adipeux brun comme organe répondant au stress, et un éclairage dans le ciblage de cet axe pour le traitement des maladies inflammatoires et neuropsychiatriques.  Hua Qing, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 juin 2020

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#trendsincellbiology #cancer #stress Cellules Cancéreuses et Stress

Therapy = Traitement
Stress = Stress
Exogenous glucocorticoïds = Glucocorticoïdes exogènes
Endogenous glucocorticoïds = Glucocorticoïdes endogènes
GR = Récepteur aux Glucocorticoïdes
Cancer cells = Cellules cancéreuses
Immune cells = Cellules immunitaires
Motility = Motilité
Survival = Survie
Metastatic dissemination = Dissémination métastatique
Immuno-suppression = Immuno-suppression
Disease progression = Progression de la maladie

Effets Nuisibles des Traitements aux Glucocorticoïdes et de la Tension Sociale sur la Progression du Cancer.

Le traitement du cancer et des complications qui lui sont liées à l’aide de l’administration exogène de glucocorticoïdes (GCs) ainsi que la Tension Sociale (menant à la production de GCs endogènes) peuvent favoriser l’activation du récepteur au glucocorticoïdes (GR) dans des types cellulaires multiples. Dans certaines cellules cancéreuses, l’activation du GR stimule une réponse récepteur orphelin du type récepteur à tyrosine kinase 1 (ROR1) – dépendante qui favorise la dissémination métastatique. Dans les cellules du système immunitaire, le GR interagit avec des régulateurs transcriptionnels variés (TRs), menant à terme à l’établissement d’un état immunodéprimé. Ces effets combinés peuvent non seulement stimuler la progression de la maladie, mais aussi contrecarrer l’efficacité du traitement.  

Les glucocorticoïdes (GCs) sont largement utilisés pour le traitement de la maladie – ou les complications reliées au traitement – chez les patients atteints par le cancer. De récentes données indiquent que l’activation des récepteurs aux glucocorticoïdes précipite la progression du cancer du sein en favorisant la dissémination métastatique et la survie des cellules cancéreuses des sites distants. Ces observations appellent à la réévaluation de l’utilisation des GCs chez les patients atteints de cancer. Lorenzo Galluzzi, Guido Kromer, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2019

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#trendsincognitivesciences #événementsstressants #signauxcérébraux ces Les événements stressants sont des signaux cérébraux formateurs

Les événements stressants sont des signaux formateurs pour le cerveau. L’imprévisibilité est la caractéristique clé de la plupart des événements stressants. Par exemple, on peut s’attendre à trouver un lapin inoffensif derrière un arbre et être surpris par la découverte d’un dangereux prédateur à la place. Un tel scenario, alimenté de surprenantes séquences, stimule une réaction de stress, qui résulte en un relâchement d’adrénaline et de glucocorticoïdes, ainsi qu’une activité augmentée de l’amygdala, une région cérébrale cardinale de gestion et de perception de la pertinence des événements. Il existe de nombreuses évidences indiquant que cette réaction de stress neuroendocrinien stimule le processus d’enregistrement de cet événement. Nous proposons ici que le stress est stimulateur d’erreurs de prédiction (EP) qui contribuent au développement de la mémoire. Les EPs représentent un concept clé de renforcement de l’apprentissage et est lié de manière inhérente à la dynamique même de l’apprentissage. Au niveau neuronal, les EPs sont associées à un relâchement de dopamine, qui provoque une augmentation de la plasticité synaptique et qui, en fin de compte, stimule les mises à jours des prédictions (ce processus est formalisé dans la « règle delta » décrite ci-dessus). Des mécanismes similaires peuvent aussi contribuer à l’apprentissage de l’événement stressant. VTA, Aire Tegmentale Ventrale

Les événements stressants se fixent mieux dans la mémoire que les événements de nature plus banale. Nous expliquons cet avantage par une conceptualisation renouvelée du stress en termes d’erreurs cumulées de prédiction (PEs) qui stimulent l’apprentissage rapide des événements. Cette proposition intègre les effets du stress sur la perception et la mémoire, et fournit des perspectives nouvelles de recherches sur le stress et les fonctions cognitives. Sabrina Trapp et al, dans Trends in Cognitive Sciences, publication en ligne en avant-première, 11 avril 2018

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