#thelancet #lisocabtagenemaraleucel #autogreffe #cellulessouches #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel versus traitement standard avec chimiothérapie de rattrapage suivie d'une autogreffe de cellules souches comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (TRANSFORM) : résultats d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase 3 ouverte et randomisée essai

Micrographie de lymphome diffus à grandes cellules B
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_diffus_à_grandes_cellules_B 

 

Les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LBCL) primaire réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant le traitement de première ligne présentent un risque élevé de mauvais résultats avec la norme de soins actuelle, l'immunochimiothérapie de rattrapage à base de platine et de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH). Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel), une thérapie autologue par lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (CAR) dirigés contre CD19, a déjà démontré son efficacité et son innocuité gérable comme traitement de troisième intention ou ultérieur du LBCL. Dans cet article, nous rapportons une analyse intermédiaire prédéfinie de liso-cel par rapport à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention du LBCL primaire réfractaire ou en rechute précoce (dans les 12 mois suivant la réponse au traitement initial).

TRANSFORM est une étude mondiale de phase 3, menée dans 47 sites aux États-Unis, en Europe et au Japon, comparant le liso-cel à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un LBCL réfractaire primaire ou en rechute précoce (≤ 12 mois). Les adultes âgés de 18 à 75 ans, avec un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 1 ou moins, une fonction organique adéquate, une maladie TEP positive selon les critères de Lugano 2014 et des candidats à la GCSH autologue ont été assignés au hasard (1 : 1), à l'aide d’un système internet de réponse interactive, au liso-cel (100 × 10⁶ lymphocytes T CAR⁺ par voie intraveineuse) ou à la norme de soins. Le traitement standard consistait en trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage administrés par voie intraveineuse : R-DHAP (rituximab 375 mg/m² le jour 1, dexaméthasone 40 mg les jours 1 à 4, deux perfusions de cytarabine 2 000 mg/m² le jour 2 et cisplatine 100 mg/m² au jour 1), R-ICE (rituximab 375 mg/m² au jour 1, ifosfamide 5000 mg/m² au jour 2, étoposide 100 mg/m² aux jours 1 à 3 et carboplatine aire sous la courbe 5 [maximum dose de 800 mg] au jour 2), ou R-GDP (rituximab 375 mg/m² au jour 1, dexaméthasone 40 mg aux jours 1 à 4, gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1 et 8, et cisplatine 75 mg/m² le jour 1), suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une GCSH autologue chez les répondeurs. Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, avec des évaluations de la réponse par un comité d'examen indépendant selon les critères de Lugano 2014. L'efficacité a été évaluée en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard) et l'innocuité chez les patients ayant reçu un traitement. Cet essai (...) est toujours en cours.

Entre le 23 octobre 2018 et le 8 décembre 2020, 232 patients ont été dépistés et 184 ont été assignés aux groupes liso-cel (n = 92) ou standard de soins (n ​​= 92). À la date limite des données pour cette analyse intermédiaire, le 8 mars 2021, le suivi médian était de 6,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4,4–11,5). La médiane de survie sans événement a été significativement améliorée dans le groupe liso-cel (10,1 mois [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 6,1–non atteint]) par rapport au groupe de traitement standard (2,3 mois [2·2– 4·3] ; rapport de risque stratifié 0,35 ; IC à 95 % 0·23–0·53 ; modèle à risques proportionnels de Cox stratifié unilatéral p<0·0001). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient la neutropénie (74 [80 %] des 92 patients du groupe liso-cel contre 46 [51 %] des 91 patients du groupe de traitement standard), l'anémie (45 [49 %] contre 45 [49 %]), thrombocytopénie (45 [49 %] contre 58 [64 %]) et cytopénie prolongée (40 [43 %] contre trois [3 %]). Le syndrome de libération de cytokines de grade 3 et les événements neurologiques, qui sont associés à la thérapie CAR T-cell, sont survenus chez un (1 %) et quatre (4 %) des 92 patients du groupe liso-cel, respectivement (aucun événement de grade 4 ou 5). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 44 (48 %) patients du groupe liso-cel et 44 (48 %) du groupe de traitement standard. Aucun nouveau problème d'innocuité du liso-cel n'a été identifié dans le cadre de la deuxième intention. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans le groupe liso-cel et un décès lié au traitement dû à une septicémie dans le groupe de soins standard. 

Ces résultats soutiennent le liso-cel en tant que nouvelle recommandation de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un LBCL précoce en rechute ou réfractaire. Madali Kamdar, MD, et al, dans The Lancet, publié le 18 juin 2022

Financement : Celgène, une entreprise Bristol-Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #rhabdomyosarcome #vinorelbine #cyclophosphamide Vinorelbine et cyclophosphamide en administration continue à faible dose comme chimiothérapie de maintien chez des patients à haut risque atteints de rhabdomyosarcome (RMS 2005)

Vue coronale d'un IRM de patient atteint de rhabdomyosarcome embryonnaire hépatobiliaire (flèche rouge)
Source: https://www.mdpi.com/2227-9067/5/12/165/htm

Pendant plus de trois décennies, le traitement standard du rhabdomyosarcome en Europe comprenait 6 mois de chimiothérapie. L’objectif du Groupe d’Étude Européen du Sarcome des tissus mous chez l’enfant (EpSSG) était d’investiguer si la prolongation d’un traitement à l’aide d’une chimiothérapie de maintien améliorerait la survie chez des patients atteints d’un rhabdomyosarcome à haut risque.

RMS 2005 est un essai de phase 3 multicentrique, en ouvert, randomisé, contrôlé, réalisé dans 102 hôpitaux situés dans 14 pays. Nous y avons inclus des patients âgés de 6 mois à 21 ans atteints de rhabdomyosarcome évalué comme à haut risque de récidive : ceux présentant un rhabdomyosarcome embryonnaire non-métastasé incomplètement réséqué survenant en des sites défavorables, à un âge (≥10 ans) ou une dimension tumorale (>5cm) défavorables, ou les deux ; ceux présentant un rhabdomyosracome non-métastasé avec participation ganglionnaire ; et ceux présentant un rhabdomyosarcome alvéolare non-métastasé mais sans participation ganglionnaire.

Les patients en rémission après traitement standard (neuf cycles d’ifosfamide, vincristine, dactinomycine avec ou sans doxorubicine, et chirurgie ou radiothérapie, ou les deux) étaient répartis au hasard  (1:1) au groupe d’interruption de traitement ou au groupe chimiothérapie de maintien (six cycles de vinorelbine 25 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15, et cyclophosphamide 25 mg/m² per os quotidienne aux jours 1-28). (…). À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. L’objectif principal était la survie sans progression dans la population en intention de traiter. Les objectifs secondaires étaient la survie globale et la toxicité. (…). Le suivi de l’étude est toujours en cours.

Entre le 20 avril 2006 et le 21 décembre 2016, 371 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire dans les deux groupes : 186 dans le groupe d’interruption du traitement et 185 dans le groupe recevant la chimiothérapie de maintien. La période médiane de suivi était de 60.3 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 32.4-83.2). Dans la population de patients en intention de traiter, la survie sans progression à 5 ans était de 77.6% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 70.6-83.2) sous chimiothérapie de maintien versus 69.8% (62.2-76.2) sans chimiothérapie de maintien (hazard ratio [HR] 0.68 [IC 95% 0.45-1.02]; p=0.061), et la survie globale à 5 ans était de 86.5% (IC 95% 80.2-90.9) sous chimiothérapie de maintien versus 73.7% (65.8-80.1) sans (HR 0.52 [IC 95% 0.32-0.86] ; p=0.0097).

La toxicité était gérable chez les patients qui recevaient la chimiothérapie de maintien : 136 (75%) patients sur 181 présentaient une leucopénie de grade 3-4, 148 (82%) une leucopénie de grade 3-4, 19 (10%) une anémie, deux (1%) une thrombocytopénie, et 56 (31%) présentaient une infection. Un (1%) patient présentait une toxicité non-hématologique de grade 4 (neurotoxicité). Deux évènements indésirables graves liés au traitement sont survenus : un cas de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique et un cas de steppage accompagné de douleurs aux membres ; ces deux évènements ont été résolus.

L’ajout d’une chimiothérapie de maintien semble améliorer la survie des patients atteints de rhabdomyosarcome à haut risque. Cette approche deviendra le nouveau traitement standard chez des patients atteints de rhabdomyosarcome à haut risque dans de futurs essais EpSSG. Gianni Bisogno, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 24 septembre 2019

Financement :  Fondazione Città della Speranza, Association Léon Berard Enfant Cancéreux, Clinical Research Hospital Program (French Ministry of Health), and Cancer Research UK.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #ostéosarcome #zoledronate #chimiothérapie #résultatsnégatifs Zoledronate combiné avec chimiothérapie et chirurgie pour le traitement de l’ostéosarcome (OS2006) : un essai de phase 3 multicentrique ouvert et randomisé

Détection d'un ostéosarcome: la TDM (à gauche) montre l'extension de la destruction osseuse , l'IRM (à droite) montre l'extension de la tumeur elle-même.
Source iconographique et légendaire:  http://www.centreducancer.be/fr/groups/index/group/3

Sur les bases de données précliniques relatives à l’effet antitumoral du zoledronate dans l’ostéosarcome, nous avons défini si le zoledronate combiné avec chimiothérapie et chirurgie améliorait la survie sans évènement chez les enfants et les adultes atteints d’ostéosarcome.

Dans cet essai de phase 3 multicentrique ouvert et randomisé (OS2006), des patients âgés de 5 ans à 50 ans, nouvellement diagnostiqués avec un ostéosarcome de haut grade, ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir une chimiothérapie standard avec ou sans dix perfusions intraveineuses de zoledronate (quatre perfusions préopératoires et six perfusions postopératoires). Les adultes au-dessus de 25 ans ont reçu 4 mg de zoledronate par perfusion ; les patients âgés de 18-25 ans ont reçu 0.05 mg/kg au cours des deux premières perfusions et 4 mg au cours des huit perfusions restantes ; les patients les plus jeunes ont reçu 0.05 mg / kg de zoledronate. La chimiothérapie comprenait du méthotrexate à haute dose chez les patients de moins de 18 ans, et doxorubicine, ifosfamide, et cisplatine chez les adultes de plus de 25 ans ; les patients âgés de 18-25 ans étaient traités avec l’un ou l’autre protocole à l’initiative du centre de traitement. La randomisation, équilibrée entre les deux groupes était effectuée de manière centralisée à l’aide d’un logiciel de randomisation par internet, sur la base d’un algorithme de minimisation prenant en compte le centre, l’âge, le régime de chimiothérapie adopté et le groupe à risque (résécable primaire sans métastases versus autre). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de distribution des traitements ; cependant, les membres du comité d’évaluation des données de suspicion de progression de la maladie n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie, estimée à partir de la date de randomisation jusqu’à la date de la première défaillance (récidive locale ou distante, progression, décès) ou jusqu’à la dernière date de suivi pour les patients en première rémission complète, analysé sur population en intention de traiter modifiée, qui excluait les patients chez qui aucune tumeur maligne n’avait été détectée après examen centralisé. Trois analyses intermédiaires ont été planifiées. (…).

 Entre le 23 avril 2007 et le 11 mars 2014, 318 patients (âge médian 15.5 ans – de 5.8 ans à 50.9 ans), ont été recrutés dans 40 centres Français ; 158 ont été assignés au groupe de contrôle (chimiothérapie seule) et 160 au groupe zoledronate, incluant 55 (17%) patients porteurs de métastases confirmées. L’essai a été interrompu pour raisons de futilité après la deuxième analyse intermédiaire. Avec une médiane de suivi de 3.9 ans (Intervalle Interquartile - IQR 2.7-5.1), 125 évènements indésirables sont survenus (55 dans le groupe contrôle et 70 dans le groupe zoledronate). La survie sans évènement à 3 ans pour tous les 315 patients randomisés était de 60.3% (IC 95% 64.5-65.9) ; la survie sans évènement à 3 ans était de de 64.3% (55.2-70.9) pour le groupe de contrôle et de 57.1% (48.8 – 65.0) pour le groupe zoledronate. Le risque de défaillance n’était pas réduit et était même marginalement plus élevé dans le groupe zoledronate que dans le groupe contrôle (hazard ratio [HR] 1.36 [Intervalle de Confiance [IC] 0.95-1.96] ; p=0.094). Aucune augmentation significative des effets toxiques de grade 3 ou plus, associés au zoledrontate, sauf les hypoglycémies escomptées (45 [29%] participants sur 153 dans le groupe zoledronate versus dix [6%] participants sur 155 dans le groupe contrôle ; p<0.0001). Aucune différence significative en complications orthopédiques n’était notée entre les deux groupes (27 dans le groupe contrôle et 29 dans le groupe zoledronate). Deux décès liés aux traitements ont été rapportés (un décès dû à une cardiomyopathie dans le groupe contrôle et un décès dû à une défaillance multiorganique dans le groupe zoledronate avant la première perfusion de zoledronate).

À partir des résultats observés dans cette étude, nous ne recommandons pas le zoledronate chez les patients atteints d’ostéosarcome. De futures observations biologiques sont nécessaires pour mieux comprendre la dissonance entre les résultats obtenus dans l’essai OS2006 et les données précliniques. Dr Sophie Piperno-Neumann, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 juin 2016

Financement : Institut National du Cancer (INCa), France, Novartis, Chugai, Ligue Nationale contre le Cancer, Fédération Enfants et Santé, Société Française des Cancers et Leucémies de l'Enfant.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #sarcomedestissusmous #ombrabuline #cisplatine #anthracycline #ifosfamide Ombrabuline + cisplatine versus placebo chez des patients atteints de sarcomes de tissus mous après échec de chimiothérapie comprenant anthracycline et ifosfamide : essai de phase 3 randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo

Sarcome des tissus mous. Le sarcome des tissus mous est une tumeur maligne envahissant les tissus conjonctifs. Le nom de la tumeur dépend du tissu conjonctif envahi :  les tissus mous relient, soutiennent et entourent les organes du corps humain. Ils se trouvent entre la peau et les organes internes. Ils comprennent différents tissus tels que les muscles, les tendons, les tissus adipeux et fibreux ainsi que les structures articulaires ou le tissu nerveux. Les parties molles représentent plus de la moitié du poids du corps. Les tissus osseux ne font pas partis des tissus mous. Les sarcomes des tissus mous sont très rares. Ils représentent environ 0,5 à 1 % de tous les cancers diagnostiqués. Ils touchent un peu plus les hommes que les femmes

Source iconographique et légendaire: http://www.swissorthoma.ch/refMedicales/Sarcome.htm

L’ombrabuline (AVE 8062) agit en dégradant le réseau sanguin de tumeurs déjà patentes, et a montré une activité antitumorale préclinique synergique lorsqu’administrée avec la cisplatine. Dans cet essai de phase 3, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité d’ombrabuline + cisplatine en comparaison de placebo + cisplatine chez des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé.

Nous avons effectué cette étude de phase 3 multinationale, randomisée en double aveugle dans 44 centres situés dans dix pays. Les patients, âgés de 18 ans et plus, atteints de sarcomes des tissus mous métastatiques, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2, et qui avaient précédemment reçu un traitement à base d’anthracycline et ifosfamide, ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir une perfusion intraveineuse d’ombrabuline 25 mg / m²+ cisplatine 75 mg/m² ou perfusion par voie intraveineuse de placebo + cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines. Les patients ont été assignés aux traitements  par le truchement d’une randomisation par blocs permutés (calibre du bloc : 4 sujets) générée par un système vocal interactif, et stratifiée par sous-type histologique. Ni les patients, ni le personnel médical, ni les investigateurs de l’étude, ni les data managers n’avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Notre critère principal de mesure était la médiane de survie sans progression sur la population en intention de traiter. Les analyses d’innocuité étaient effectuées en comprenant tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude.

Entre le 13 juin 2008 et le 26 avril 2012, nous avons randomisé 355 patients dans le groupe recevant ombrabuline + cisplatine (n=176) ou dans le groupe recevant placebo + cisplatine (n=179). La durée médiane de suivi était de 27.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 20.9-33.2) dans le groupe placebo et de 30.5 mois (20.7-37.6) dans le groupe ombrabuline. La survie sans progression de la maladie était légèrement mais significativement améliorée dans le groupe ombrabuline en comparaison du groupe placebo (médiane : 1.54 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.45-2.69] versus 1.41mois [1.38-1.58] ; hazard ratio 0.76 [IC 95% 0.59-0.98] ; p=0.0302).

Les événements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus plus fréquemment chez les sujets du groupe ombrabuline que chez les sujets du groupe placebo ; ils incluaient neutropénie (34 [19%] dans le groupe ombrabuline versus 14 [8%] dans le groupe placebo) et thrombocytopénie (15 [8%] versus six [3%] pour le placebo). Les événements indésirables ayant pour issue le décès sont survenus chez 18 patients du groupe ombrabuline et 10 patients du groupe placebo.

La combinaison ombrabuline + cisplatine a amélioré de manière significative la survie sans progression de la maladie ; cependant, elle n’a pas montré un bénéfice clinique suffisant chez les patients atteints de sarcome des tissus mou avancé pour la proposer comme option thérapeutique. Il est nécessaire de trouver des biomarqueurs prédictifs pour le développement de médicaments agissant par la dégradation  du réseau sanguin des sarcomes des tissus mous.  Prof Jean-Yves Blay, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 8 avril 2015

Financement : Sanofi

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Administration de doxorubicine seule versus administration intensive de doxorubicine + ifosfamide pour le traitement en première ligne du sarcome métastatique des tissus mous : essai de phase 3 randomisé et contrôlé

Mise en place en 2009 à Gustave Roussy, la consultation de diagnostic en 1 jour des sarcomes des tissus mous permet de mieux déceler ces tumeurs mal connues et d'enclencher rapidement une prise en charge spécialisée.
Source iconographique et légendaire: http://www.gustaveroussy.fr/en/newsletter/km_973-1360256514

Il n’existe pas à ce jour de médicament ciblé efficace pour le traitement de la plupart des sarcomes ; ainsi, la doxorubicine et l’ifosfamide – qui ont été utilisés dans le traitement du sarcome des tissus mous pendant plus de 30 ans – ont encore un rôle très important à jouer. Si la doxorubicine seule ou la combinaison de doxorubicine et d’ifosfamide devraient être utilisés en routine reste une question controversée. Nous avons étudié si une intensification des doses de doxorubicine avec ifosfamide améliore la survie des patients atteints de sarcome avancé des tissus mous en comparaison de la doxorubicine seule.

Nous avons mené cet essai de phase 3 randomisé et contrôlé (EORTC 62012) dans 38 hôpitaux dans dix pays. Nous avons inclus des patients atteints de sarcome des tissus mous de haut grade localement avancé ou métastatisé, non résécable, âgés de 18 à 60 ans, montrant un statut de rendement de 0 ou 1 selon les critères de l’OMS. Ces patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par méthode de minimisation pour recevoir soit doxorubicine (75 mg/m² en bolus par voie intraveineuse au jour 1 ou par perfusion intraveineuse continue d’une durée de 72h)  ou de doxorubicine en intensif (75 mg/m² ; 25 mg/m² par jour, du jour 1 au jour 3) + ifosfamide (10 g/m² sur 4 jours avec mesna et pegfilgrastim) comme traitement de première intention. La randomisation a été stratifiée par centre, statut de rendement (0 versus 1), âge (<50 ans versus ≥50 ans), présence de métastases hépatiques, et grade d’histopathologie (2 versus 3). Les patients ont été soumis aux traitements une fois toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques intolérables pour un nombre total de six cycles de traitement au maximum. Le critère principal mesuré était la survie globale sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 30 avril 2003 et le 25 mai 2010, 455 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir doxorubicine  (n=228) ou doxorubicine et ifosfamide (n=227). La durée médiane de suivi s’est établie à 56 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 31 – 77) dans le groupe doxorubicine seule et à 59 mois (36 – 72) dans le groupe combinaison doxorubicine et ifosfamide. Il n’a pas été relevé de différence significative en termes de survie globale entre les groupes (durée médiane de survie 12,8 mois [Intervalle de Confiance -IC-95,5%  de 10,5 à 14,3] dans le groupe doxorubicine versus 14,3 mois [12,5 à 16,5] dans le groupe doxorubicine et ifosfamide ; hazard ratio [HR] 0,83 [IC 95,5% 0,67-1,03] ; test log-rangs stratifié p=0,076). La durée médiane de survie sans progression de la maladie était significativement plus élevée dans le groupe doxorubicine et ifosfamide (7,4 mois [IC 95% 6,6 – 8,3] que dans le groupe doxorubicine (4,6 mois [2,9-5,6] ; HR 0,74 [IC 95% 0,60-0,90], test log-rangs stratifié p=0,003). Un nombre significativement plus important de patients du groupe doxorubicine et ifosfamide en comparaison du groupe doxorubicine ont montré une réponse globale (60 [26%] sur 227 patients versus 31 [14%] sur 228 ; p<0,0006). Les effets toxique de grade 3 et 4 les plus fréquents – qui étaient tous plus fréquents dans le groupe doxorubicine et ifosfamide que dans le groupe doxorubicine seule – étaient leucopénie (97 [43%] sur 224 patients versus 40 [18%] sur 223 patients), neutropénie (93 [42%]  versus 83 [37%]), neutropénie fébrile (103 [46%] versus 30 [13%]), anémie (78 [35%] versus 10 [5%]), et thrombocytopénie (75 [33%] versus un [<1%]).

Nos résultats ne soutiennent pas l’utilisation de doxorubicine et ifosfamide en intensif pour le traitement palliatif des sarcomes de tissus mous avancés, à moins que le but dudit traitement soit la diminution en volume de la tumeur. Ces résultats devraient permettre une personnalisation des soins chez les patients atteints de cette maladie. Prof Ian Judson MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 5 mars 2014

Financement : Cancer Research UK, EORTC Charitable Trust, UK NHS, Canadian Cancer Society Research Institute, Amgen

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ