#thelancet #DMLA #AAV2-sFLT01 Injection intravitréenne de AAV2-sFLT01 chez des patients avec dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire avancée : étude ouverte de phase 1

Scène de la vie quotidienne comme elle est perçue par une personne atteinte de Dégérescence Maculaire Liée à l'Age.
Source: NIH (Etats-Unis d'Amérique), via Wikipaedia

Les injections à long terme de protéines neutralisantes du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF) peuvent être préservatrices de la vision centrale chez beaucoup de patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire (DMLA néovasculaire). Nous avons testé l’innocuité et la tolérance d’une injection intravitréenne unique de vecteur AAV2 exprimant la protéine sFLT01 neutralisante du VEGF chez des patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire avancée.

L'étude présente était une étude d’accroissement de dose ouverte, de phase I, ouverte, effectuée dans quatre cliniques de la rétine ambulatoires situées aux États-Unis. Les patients étaient assignés dans chaque cohorte dans l’ordre chronologique de recrutement, avec les trois premiers patients complétant la première cohorte avant d’occuper les places dans les groupes de traitements suivants. Les patients, âgés de 50 ans et plus, atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire, présentant une acuité visuelle de 20/100 ou moins sous correction optimale, ont été recrutés dans quatre cohortes d’augmentation de doses (cohorte 1, 2x10⁸ génomes vecteurs -vg- ; cohorte 2, 2x10⁹ vg ; cohorte 3, 6x10⁹ vg ; et cohorte 4, 2x10¹⁰ vg, n=3 par cohorte) et une cohorte de dose maximale tolérable (cohorte 5, 2x10¹⁰ vg, n=7) et suivis pendant 52 semaines. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’innocuité et la tolérance d’une injection intravitréenne unique de AAV2-sFLT01, à l’aide de la mesure d’événements indésirables liés à l’œil. (…).

19 patients atteints de dégénérescence vasculaire liée à l’âge néovasculaire ont été recrutés dans l’étude entre le 18 mai 2010 et le 14 juillet 2014. Tous les patients ont achevé cette période de 52 semaines d’essai clinique. Deux patients de la cohorte 4 (2x10¹⁰vg) ont rapporté des événements indésirables possiblement reliés au médicament à l’étude : pyrexie et inflammation intraoculaire qui se sont résolues par application d’un stéroïde topique. Cinq patients sur dix, qui recevaient 2x10¹⁰ présentaient des concentrations en sFLT01 présentant un pic atteignant 32.7-112.0 ng/mL (moyenne 73.7 ng/mL, erreur standard [ES] 30.5) à la semaine 26 avec une légère baisse jusqu’à une moyenne de 53.2 ng/mL à la semaine 52 (ES 17.1). À la ligne de base, quatre patients sur cinq étaient négatifs pour les anticorps anti-AAV2 sériques et le patient 5 présentait un titre (1:100) d’anticorps anti-AAV2, alors que quatre des cinq n’exprimant pas sFLT01 présentaient des titres d’anticorps anti-AAV2 de 1:400 ou plus. Chez 11 patients sur 19 avec présence de fluide intrarétinien ou subrétinien à la ligne de base jugée réversible, six ont montré une réduction substantielle de fluide et une amélioration de l’acuité visuelle, alors que cinq d’entre eux n’ont pas présenté de réduction de fluide. Un patient de la cohorte 5 a présenté une baisse d’acuité visuelle entre les semaines 26 et 52, qui n’était pas reliée au vecteur.

Des injections intravitréennes de AAV2-sFLT01 semblait être sûre et bien tolérées à toutes les doses. Des études complémentaires sont nécessaires pour identifier les sources de variabilité en expression et activité anti-perméabilité, incluant l’effet potentiel à la ligne de base des anticorps sériques anti-AAV2. Jeffrey S Heier, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2017

Financement : Sanofi Genzyme, Framingham, MA, USA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#DMLA #transplantation #cellules-souches En Une: Épithélium pigmentaire rétinien dérivé de cellules souches embryonnaires humaines chez des patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge et de la maladie de Stargardt : suivi de deux études ouvertes de phase ½

Dégénérescence maculaire - Copyright: Science Photo Library
Source iconographique et légendaire:  http://www.thelancet.com/

Depuis leur première opération de dérivation voilà plus de trente ans, les cellules souches embryonnaires ont été proposées comme source de remplacement cellulaire en médecine régénérative, mais leur plasticité et leur capacité illimitée d’auto-renouvellement soulèvent des inquiétudes s’agissant de leur innocuité ; notamment pour ce qui est de leur capacité à former des tumeurs, de leur rejet potentiel par le système immunitaire du receveur, et du risque de différenciation en types cellulaires indésirables. Nous rapportons ici le compte rendu relatif à l’innocuité à moyen terme et à long terme des cellules dérivées de cellules souches embryonnaires humaines (hESC) transplantées chez des patients.

Aux USA, deux études prospectives de phase ½ ont été effectuées afin d’évaluer les critères principaux d’innocuité et de tolérance concernant la transplantation subrétinienne d’épithélium pigmentaire rétinien dérivé de cellules  hESC chez neuf patients atteints de la dystrophie maculaire de Stargardt (maladie de Stargardt) - âgés de plus de 55 ans - et neuf patients atteints de dystrophie maculaire liée à l’âge (DMLA) - âgés de plus de 55 ans -. La répartition de la population en trois cohortes a été effectuée selon trois niveaux de dose (50 000, 100 000, et 150 000 cellules respectivement) ; pour administration par transplantation dans l’œil souffrant d’anomalie chez chacun des patients de l’ensemble de la population retenue. Les patients transplantés ont été suivi sur une durée médiane de 22 mois par examen systémique, examen ophtalmique, et imagerie périodiques. (…).

Aucune évidence de prolifération cellulaire adverse, ni de rejet, ni de problèmes liés des questions d’innocuité systémique et oculaire du tissu transplanté n’a été relevée. Les événements indésirables rapportés étaient associés à la chirurgie vitréorétinienne et à l’immunosuppression. 13 (12%) des 18 patients ont montré des taches croissantes de pigmentation subrétinienne en rapport avec la transplantation d’épithélium pigmentaire rétinien. La meilleure correction d’acuité visuelle, faisant partie intégrante du protocole d’évaluation de l’innocuité, a été rapportée sur dix yeux traités ; une amélioration ou une stabilisation de l’acuité visuelle sur sept yeux traités ; et une baisse d’acuité visuelle de plus de dix lettres sur un œil traité. En revanche, les yeux non traités n’ont pas montré les mêmes améliorations d’acuité visuelle. La qualité de vie liée à la vision générale et périphérique a été améliorée ; de la même façon, les activités de proximité ou d’envergure plus importante ont augmenté de 16-25 points entre 3-12 mois après la transplantation chez les patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge et de 8-20 points chez les patients atteints de la dystrophie maculaire de Stargardt.

Les résultats de cette étude fournissent la première évidence d’innocuité à moyen terme et à long terme, de survie de greffe, et d’activité biologique possible émanant de cellules filles de cellules souches pluripotentes chez des sujets humains, toutes pathologies confondues. Nos résultats suggèrent que les cellules hESC pourraient fournir une nouvelle source potentielle de cellules pour le traitement de troubles médicaux pour lesquels aucune thérapie n’est actuellement disponible, requérant des tissus biologiques de réparation ou de remplacement. Steven D Schwartz et al, dans The Lancet Online, Une de Pagge d’Accueil et The Lancet, publication en ligne en avant – première, 15 octobre 2014

Financement : Advanced Cell Technology

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

Thérapie génique rétinienne chez des patients atteints de choroïdérémie : résultats initiaux d’un essai clinique de phase 1/2

Coupe sagittale de l'oeil.
Source iconographique et légendaire: http://dumas.ccsd.cnrs.fr/docs/00/87/39/54/PDF/40_MEM_ORTHO_2013_LEVASSEUR_Florence-TOURAT_Julie.pdf

La choroïdérémie est une maladie génétique récessive liée au chromosome X conduisant à la cécité, et qui est due à des mutations du gène CHM, codant pour la protéine Rab escort 1 (REP1). Nous avons étudié les effets d’une thérapie génique rétinienne avec vecteur adoviral associé (AAV) codant pour REP1 (AAV.REP1) chez des patients atteints de cette maladie.

Dans cette étude multicentrique, six patients de sexe masculin (âgés de 35 à 63 ans) atteints de choroïdérémie ont reçu AAV.REP1 (0.6-1.0 x 10¹⁰ particules génomiques par injection sous-fovéale). Les tests d’évaluation de la fonction visuelle incluaient la mesure de l’acuité visuelle - dans la situation de la meilleure correction appliquée possible -, de la micropérimétrie ; ainsi que des tests de sensibilité rétinienne pour comparaison des valeurs basales avec celles observées 6 mois après chirurgie. (…).

Malgré un décollement de la rétine qui provoque habituellement une diminution de l’acuité visuelle, deux patients atteints de choroïdérémie avancée avec faible acuité visuelle corrigée basale ont gagné respectivement 21 lettres et 11 lettres (plus que deux et quatre lignes de vision). Le gain moyen d’acuité visuelle globale était de 3.8 lettres (Erreur Standard [ES] 4.1). La sensibilité maximale - mesurée à l’aide de la technique de micropérimétrie adaptée à l’obscurité - a augmenté au niveau des yeux traités : de 23.0 dB (ES 1.1) à la ligne de base à 25.3 dB (1.3) après traitement (augmentation de 2.3 dB [Intervalle de Confiance -IC- 0.8-3.8]). Chez tous les patients, sur les 6 mois, l’augmentation de sensibilité rétinienne au niveau des yeux traités (+1.7 [SE 1.0] en moyenne) était en corrélation avec la dose administrée de vecteur par mm² de rétine survivante (r=0.82, p=0.04). En revanche, une petite diminution non significative (p>0.05) de sensibilité était relevée sur les yeux de contrôle, à la fois pour ce qui est de la sensibilité maximale (-0.8 dB [1.5]) et de la sensibilité moyenne (-1.6 dB [0.9]). Un patient, qui n’a pas reçu le vecteur au niveau de la fovéa, a vu ses données de fixation excentrique rétablies, notamment l’îlot ectopique de d’épithélium pigmentaire rétinien survivant qui avait été exposé au vecteur.

Les résultats initiaux de cet essai de thérapie génique rétinienne montrent une amélioration des batonnets et des cônes sur le plan fonctionnel, malgré les effets négatifs du détachement rétinien. Ces résultats soutiennent la mise en place de futures études de thérapie génique pour le traitement de la choroïdérémie et d’autres maladies, comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge, pour laquelle l’intervention devrait être réalisée avant le début de l’amincissement de la rétine. Prof Robert E MacLaren FRCOphth et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 16 janvier 2014

Financement : UK Department of Health (Royaume Uni) et Wellcome Trust

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Surveillance des efflux de cholestérol, fonction des macrophages, et pathogénèse des maladies

Source iconographique: http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1508020/fr/degenerescence-maculaire-liee-a-lage-prise-en-charge-diagnostique-et-therapeutique

Les troubles du métabolisme des lipides sont fortement associés aux maladies cardiovasculaires. Si bien que l’objectif à récemment été braqué sur les mécanismes de l’accrétion des lipides au niveau des tissus. Il a été démontré qu’une altération du processus d’efflux du cholestérol est une composante obligatoire dans le phénomène de d’accumulation de dépôts lipidiques dans l’athérosclérose. L’incapacité des macrophages à effectivement produire un efflux de cholestérol à partir des tissus va déclencher une inflammation, la néo vascularisation de la plaque, et enfin sa rupture pour résultat. De récentes études suggèrent que l’incapacité d’effectivement canaliser l’efflux de cholestérol à partir des tissus pourrait avoir des implications globales bien au – delà l’athérosclérose en tant que telle, dans la physiopathologie de certaines maladies à priori non liées.

Nous examinons ici les mécanismes sous-jacents par lesquels l’efflux altéré de cholestérol va faciliter l’inflammation tissu-spécifique et la progression de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA)* - une maladie de l’œil conduisant progressivement à la cécité -, et l’athérosclérose – une maladie associée à une significative morbidité cardiovasculaire.  Abdoulaye Sene et Rajendra S. Apte, Trends in Endocrinology and Metabolism – 920, publication en ligne en avant – première, 17 novembre 2013

*en gras: pathologie évoquée dans l'iconographie ci-dessus.

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Utilisation de cellules souches embryonnaires sur essais cliniques effectués chez des cas de dégéréscence maculaire: rapport préliminaire

Dégérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). La DMLA est la première cause de cécité irréversible chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Les caractéristiques les plus marquées de la pathologie sont des lésions au niveau des photorécepteurs, de l'épithélium pigmentaire (EPR), de la membrane de Bruch (MB) et de la choriocapillaire sous-jacente. Le stade précoce de la maladie est défni par l'apparition (...) de points visibles au fond de l'oeil, appelés Drusen.
Source iconographique et légendaire:  http://www.crcjussieu.fr/crc/index.php?cible=projet_equipe&id=21&spgmGal=equipes/21

13 ans ont passé depuis la découverte des cellules souches embryonnaires humaines (hESCs). Notre rapport fournit la première description de cellules dérivées de cellules hESCs transplantées chez des patients humains.

Nous avons commencé 2 études cliniques prospectives, afin d'établir la sécurité et la tolérance de la transplantation dans la région subrétinienne de cellules dérivées de cellules hESCs d'épithélium rétinien pigmenté (RPE) chez des patients atteints de la maladie de Stargardt et de dégérescence maculaire sèche liée à l'âge - principale cause de cécité dans les pays développés -.

Les examens ophtalmologiques préopératoires et postopératoires comprenaient acuité visuelle, angiographie à la fluoresceine, tomographie par cohérence optique (TCO) et examen du champ visuel. (...).

La différenciation contrôlée des cellules hESC a eu pour résultat l'obtention d'un RPE pur à 99%. Les cellules ont montré un coportement typiquement "RPE" et ont intégré la couche RPE "d'accueil" de l'hôte, formant des monocouches quiescentes matures après transplantation chez l'animal. Le stade de différenciation a eu une influence très importante sur "l'attachement" et la survie des cellules in vitro, destinées aux études cliniques. Les cellules à pigmentation claire ont "attaché" et ont proliféré dans une plus grande proportion (90%) que les cellules à pigmentation plus foncée après mise en culture. Après la chirurgie, les données structurelles ont confirmé que les cellules avaient "attaché", et que cet état persistait pendant notre étude. Nous n'avons pas identifié de signes d'hyperprolifération, de croissance anormale, ou de réponse immunitaire de rejet de transplantation chez les patients, au cours des 4 premiers mois.

Bien que les investigateurs ne soient pas en total accord sur les critères d'évaluation chez les patients à basse vision, il est encourageant de noter qu'aucun patient n'a perdu la vue. La meilleure correction de l'acuité visuelle observée, faisait état d'un passage d'une perception des signes de la main à celle de 20/800 (et qui s'est améliorée, partant de 0 à 5 lettres, selon le test d'acuité visuelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study dans le texte), pour ce qui est de l'oeil du patient atteint de la maladie de Stargardt; la vision semblant également s'être améliorée chez le patient atteint de dégénérescence maculaire liée à l'âge (de 21 à 28 lettres ETDRS).

Les cellules RPE, dérivées des cellules souches hESC, n'ont montré aucun signe d'hyperprolifération, de tumorigénécité, de formation de tissu ectopique ou de rejet apparent après 4 mois. Le but thérapeutique dans le futur sera de traiter les patients plus tôt dans le développement de la maladie, augmentant ainsi le sauvetage des photorécepteurs et de la vision centrale. Prof Steven D Schwartz MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 24 January 2012

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ