#thelancetoncology #tisagenlecleucel #lymphomeB Résultats cliniques à long terme du tisagenlecleucel chez les patients atteints de lymphomes à grandes cellules B agressifs en rechute ou réfractaires (JULIET) : une étude de phase 2 multicentrique, ouverte, à un seul bras

Micrographie d'un lymphome diffus à grandes cellules B (faible grossissement)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_diffus_%C3%A0_grandes_cellules_B

 

Dans l'analyse primaire de l'essai pivot JULIET sur le tisagenlecleucel, un traitement autologue par les lymphocytes T [cellules CAR-T]* - exprimant à leur surface un récepteur chimérique ciblant un antigène spécifique, combiné à un domaine de signalisation intracellulaire [dans le cas présent, cellules CAR-T ciblant l’antigène CD-19, marqueur présent sur la plupart des cellules leucémiques B] -* , le meilleur taux de réponse global était de 52 % et le taux de réponse complète était de 40 % chez 93 patients adultes évaluables atteints de lymphomes B agressifs récidivants ou réfractaires. Notre objectif était de faire une analyse de suivi à long terme des résultats cliniques et des analyses corrélatives de l'activité et de l'innocuité dans l'ensemble de la cohorte adulte.

Dans cet essai multicentrique, ouvert, à bras unique, de phase 2 (JULIET) réalisé sur 27 sites de traitement dans dix pays (Australie, Autriche, Canada, France, Allemagne, Italie, Japon, Pays-Bas, Norvège et États-Unis) , patients adultes (≥ 18 ans) atteints de lymphomes à grandes cellules B en rechute ou réfractaires confirmés histologiquement qui n'étaient pas éligibles pour, n'ont pas consenti à, ou ont eu une progression de la maladie après une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1 au moment de la sélection, ont été recrutés. Les patients ont reçu une seule perfusion intraveineuse de tisagenlecleucel (dose cible 5 × 108 cellules CAR T transduites viables). Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (c'est-à-dire la proportion de patients présentant une meilleure réponse globale à la maladie d'une réponse complète ou d'une réponse partielle selon la classification de Lugano, telle qu'évaluée par un comité de revue indépendant) à tout moment après la perfusion et a été analysé en tous les patients ayant reçu du tisagenlecleucel (l'ensemble d'analyse complet). L'innocuité a été analysée chez tous les patients ayant reçu du tisagenlecleucel.

Entre le 29 juillet 2015 et le 2 novembre 2017, 167 patients ont été inclus. Au 20 février 2020, 115 patients avaient reçu une perfusion de tisagenlecleucel et ont été inclus dans l'ensemble d'analyse complet. À un suivi médian de 40,3 mois (IQR 37,8–43,8), le taux de réponse global était de 53,0 % (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 43,5–62,4 ; 61 sur 115 patients), avec 45 (39%) patients ayant une réponse complète comme meilleure réponse globale. Les événements indésirables de grade 3 à 4 les plus courants étaient l'anémie (45 [39 %]), une diminution du nombre de neutrophiles (39 [34 %]), une diminution du nombre de globules blancs (37 [32 %]), une diminution du nombre de plaquettes (32 [28 %]), syndrome de libération de cytokines (26 [23 %]), neutropénie (23 [20 %]), neutropénie fébrile (19 [17 %]), hypophosphatémie (15 [13 %]) et thrombocytopénie (14 [12 % ]). Les événements indésirables graves liés au traitement les plus fréquents étaient le syndrome de libération de cytokines (31 [27 %]), la neutropénie fébrile (sept [6%]), la pyrexie (six [5%]), la pancytopénie (trois [3%]) et pneumonie (trois [3%]). Aucun décès lié au traitement n'a été signalé.

Le tisagenlecleucel présente une activité durable et des profils d'innocuité gérables chez les patients adultes atteints de lymphomes B agressifs en rechute ou réfractaires. Pour les patients atteints de lymphomes à grandes cellules B qui sont réfractaires à la chimio-immunothérapie ou qui rechutent après les traitements de deuxième intention, le tisagenlecleucel se compare favorablement en termes de risques-avantages par rapport aux approches thérapeutiques conventionnelles (par exemple, chimiothérapie de rattrapage). Stephen J Schuster, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 septembre 2021

Financement : Novartis Pharmaceuticals

* = ajoût du préparateur de ce post; source : Bull. Acad. Natle Méd., 2018, 202, no 7, 1441-1451, séance du 2 octobre 2018

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #lymphome #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel pour des patients atteints de lymphomes à grandes cellules B (TRANSCEND NHL 001) : étude multicentrique de conception homogène

 

Lymphome diffus à grandes cellules B
Source iconographique:  https://en.wikipedia.org/wiki/Diffuse_large_B-cell_lymphoma

Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel) est un récepteur d’antigène chimérique (CAR)  dirigé contre CD-19, produit par les cellules CAR-T et présent à leur surface. Notre but était d’évaluer l’activité et l’innocuité du liso-cel chez les patients atteints de lymphome à grandes cellules B.

Nous avons réalisé une étude de conception homogène dans 14 centres de traitement du cancer situés aux USA. Nous avons recruté des patients (âge ≥ 18 ans)  atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire. Les sous-groupes histologiques comprenaient lymphome diffus à grande cellules B, lymphome de haut grade à cellules B présentant des réarrangements des gènes MYC et soit BCL2, BCL6, ou les deux (lymphome double hit ou triple hit), lymphome diffus à grandes cellules B transformé à partir d’un lymphome indolent, lymphome médiastinal à cellules B, et lymphome folliculaire de grade 3B. Les patients étaient affectés à l’une des trois doses cible de liso-cel au fur et à mesure de leur intégration dans l’essai (50 x 10⁶ cellules CAR⁺ T [une ou deux doses], 100 x 10⁶ cellules CAR⁺ T, et 150 x 10⁶ cellules CAR⁺ T), qui étaient administrées selon un protocole de perfusion séquentielle comprenant deux composants (cellules CD8⁺ et CD4⁺ CAR⁺ T) à doses cible égales. Les critères principaux étaient les évènements indésirables, les toxicités dose-limitantes, et les taux de réponse objective (évalué selon les critères de Lugano) ; les critères étaient passés en revue par un comité d’examen indépendant sur la population évaluable sur le plan de l’efficacité (comprenant tous les patients dont la pathologie était confirmée par examen TEP et qui avaient reçu au moins une dose de liso-cel). (…).

Entre le 11 janvier 2016 et le 5 juillet 2019, 344 patients été prélevés par leucaphérèse pour fabrication de cellules CAR⁺ T (liso-cel) ; 269 d’entre eux ont reçu au moins une dose de liso-cel. Les patients avaient reçu une dose médiane de trois (fourchette allant de 1 à 8) lignes de traitement systémique au préalable ; 260 (97%) patients avaient reçu au moins deux lignes de traitements. 112 (42%) patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 181 (67%) présentaient une pathologie réfractaire à la chimiothérapie, et sept (3%) présentaient une pathologie secondaire au niveau du SNC. La durée médiane de suivi des 344 patients ayant subi une leucaphérèse s’est établie à 18,8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.0-19.3). La sécurité globale d’administration et l’activité du liso-cel n’ont pas différé entre les différentes doses administrées. La dose recommandable d’administration a été déterminée à 100 x 10⁶ cellules CAR⁺ T (50 x 10⁶ cellules CD8⁺ et 50 x 10⁶ cellules CD4⁺ CAR⁺ T). Sur 256 patients inclus dans la population évaluable pour ce qui est de l’efficacité du traitement, une réponse objective était obtenue chez 186 (73%, IC 95% 66.8-78.0) patients et une réponse complète chez 136 (53%, 46.8-59.4). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus étaient neutropénie chez 161 (60%) patients, anémie chez 101 (37%), et thrombocytopénie chez 72 (27%). Le syndrome de relargage des cytokines et des évènements neurologiques sont survenus respectivement chez 113 (42%) et 80 (30%) patients ; le syndrome de relargage des cytokines de grade 3 ou plus et des évènements neurologiques sont survenus respectivement chez six (2%) et 27 (10%) patients. Neuf (6%) patients ont présenté une toxicité dose-limitante, survenant notamment chez un patient décédé d’une atteinte alvéolaire diffuse à la suite de l’administration d’une dose de 50 x 10⁶ cellules CAR⁺ T.

L’administration de liso-cel a eu pour résultat un taux élevé de réponse objective, avec une faible incidence de syndrome de relâchement des cytokines et d’évènements neurologiques chez les patients atteints de de lymphomes à grandes cellules B récidivants ou réfractaires, incluant les sous-types histologiques divers et caractéristiques à haut risque. Le liso-cel est actuellement sous évaluation complémentaire approfondie pour le traitement de la première récidive des lymphomes à grandes cellules B ainsi que pour le traitement d’autres malignités récidivantes ou réfractaires des cellules B. Jeremy S Abramson, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 1^er septembre 2020

Financement : Juno Therapeutics, société filiale de Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ