#Cell #floreintestinale #transmetteur #régimecétogénique #effetsantiépileptiques La Flore Intestinale sert de Transmetteur des Effets Anti-Épileptiques d’un régime cétogénique

Régime Cétogénique → niveaux élevés en lipides, niveaux faibles en hydrates de carbone
Microbiote Intestinal → diversité alpha diminuée, augmentation en A. muciniphila et Parabacteroides, activité gamma-glutamyltranpeptidase diminuée
Métabolome de la lumière colique → acides aminés gamma-glutaminés diminués
Métabolites du cerveau → contenus en GABA/glutamate augmentés
Sucseptibilité aux crises d'épilepsie → Protection contre les crises épileptiques de fréquence de 6-Hz, réduction des crises d'épilepsie spontanées chez la souris Knca -/-

Le régime cétogénique (RC) est utiliser comme traitement de l’épilepsie réfractaire, mais les mécanismes qui sous-tendent cet effet neuroprotecteur demeurent inconnus. Ici, nous montrons que la flore intestinale est tout à la fois altérée par le RC et requise pour la protection contre les crises épileptiques induites par stimulation électrique et les crises tonico-cloniques spontanées chez deux modèles de souris. Les souris traitées avec des antibiotiques sont résistantes à la protection apportée par un RC contre les crises. L’ajout de Akkermansia et Parabacteroides au RC restitue cette protection contre les crises épileptiques. De plus, la transplantation de la flore intestinale présente sous RC et le traitement par Akkermansia et Parabacteroides confèrent une protection contre les crises épileptiques chez la souris sous régime alimentaire normal (contrôle). Des altérations de la lumière colique, du sérum et des profils du métabolomiques de l’hippocampe sont en corrélation avec la protection contre les convulsions, de même que les réductions en acides aminés gamma-glutaminés et des niveaux élevés de GABA/glutamate dans l’hippocampe. L’alimentation croisée bactérienne provoque une diminution de l’activité gamma-glutamyltransférase, et l’inhibition de la gamma-glutamylation stimule la protection in vivo contre les convulsions. Dans l’ensemble, cette étude révèle que la flore intestinale module le métabolisme de l’hôte et la susceptibilité aux crises épileptiques chez la souris. Christine A. Olson, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 24 mai 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #sclérosetubéreuse #épilepsie #everolimus #Everolimus comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie localisées associées à une sclérose tubéreuse (EXIST-3) : étude de phase 3, randomisée, en double – aveugle et contrôlée par placebo

Mécanisme de la Sclérose Tubéreuse de Bourneville
Source iconographique et légendaire: http://sclerose-tubereuse.com/spasmes-infantiles-epilepsie/

L'évérolimus est un inhibiteur du système mTOR, un médicament immunosuppresseur dérivé de la rapamycine (sirolimus) ; il a été utilisé pour le traitement de plusieurs tumeurs bénignes associées avec la sclérose tubéreuse complexe. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité d’une exposition à deux concentrations différentes d’évérolimus, 3-7 ng/mL (exposition faible) et 9-15 ng/mL (exposition forte), en comparaison avec placebo comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie localisées en association avec une sclérose tubéreuse complexe.

Dans cette étude de phase 3, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, des patients éligibles âgés de 2 ans à 65 ans, atteints de sclérose tubéreuse complexe et de crises d’épilepsies résistantes aux traitements (≥16 sur une période de 8 semaines à la ligne de base) recevant de un à trois médicaments antiépileptiques ont été recrutés dans 99 centres situés dans 25 pays. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) par randomisation par blocs (blocs de 6) mise en œuvre par un logiciel de technique de réponse interactive, pour recevoir le placebo,  l’évérolimus à faible dose, ou l’évérolimus à forte dose. La randomisation était stratifiée par sous-groupe d’âge (<6ans, de 6 à <12 ans, de 12 à <18 ans, et ≥12 ans). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel du site, ni l’équipe en charge de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. La dose de départ d’évérolimus dépendait de l’âge, de la surface corporelle, et de la prise concomitante d’inducteurs du cytochrome 3A4/P-glycoprotéine.

Des ajustements de dose étaient effectués par paliers afin d’atteindre la dose cible au cours d’une période de titration de six mois, et, si besoin, au cours d’une période dite de maintenance de 12 semaines au cours de la phase capitale. Les patients, ainsi que le personnel soignant, ont enregistré les évènements de crise d’épilepsie pendant toute la durée de l’étude. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le changement depuis la ligne de base de la fréquence des crises d’épilepsie au cours de la période de maintenance, définie par le taux de réponse (proportion de patients réalisant une diminution d’au moins 50% en termes de fréquence des crises d’épilepsie) ainsi que la diminution de la fréquence des crises d’épilepsie, chez tous les patients randomisés. (…).

Entre le 3 juillet 2015 et le 29 mai 2015, 366 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo (n=119), l’évérolimus à faible dose (n=117), ou l’évérolimus à dose élevée (n=130). Le taux de réponse était de 15.1% sous placebo (Intervalle de Confiance [IC] 95% 9.2-22.8 ; 18 patients) en comparaison du taux de réponse de 28.2% sous évérolimus à faible dose (IC 95% 31.5-49.0 ; 52 patients ; p<0.0001) et de 40.0% sous évérolimus à dose élevée (IC 95%31.5-49.0 ; 52 patients ; p=0.0001).

Le pourcentage médian de diminution de fréquence des crises était de 14.9% (IC 95% 0.1-21.7) sous placebo versus 29.3% sous évérolimus à faible dose (IC 95%, 18.8-41.9 ; p=0.0028) et 39.6% sous évérolimus à dose élevée (IC 95% 35.0-48.7 ; p<0.0001).

Des évènements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 13 (11%) patients dans le groupe placebo, 21 (18%) dans le groupe exposé à faible dose d’évérolimus, et 31 (24%) dans le groupe exposé à dose élevée d’évérolimus. 

Des évènements indésirables graves ont été relevés chez trois (3%) patients recevant le placebo, 16 (14%) patients recevant l’évérolimus à faible dose, et 18 (14%) patients recevant l’évérolimus à dose élevée. 

Des évènements indésirables conduisant à une interruption du traitement sont survenus chez deux (2%) patients du groupe placebo versus six (5%) dans le groupe faible dose et quatre (3%) dans le groupe dose élevée.

L’évérolimus administré comme traitement adjuvant a réduit la fréquence  des crises d’épilepsie avec un profil d’innocuité tolérable en comparaison du placebo, chez des patients présentant une sclérose tubéreuse complexe et des crises d’épilepsie résistantes aux traitements.  Dr Prof Jacqueline A French, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2016

Financement : Novartis Pharmaceuticals Corporation   

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetneurology #épilepsie #cannabidiol Cannabidiol chez des patients atteints d’épilepsie résistante aux traitements : essai clinique interventionnel international ouvert

Marquage de neurone.Sur cette image, on observe des neurones embryonnaires de rat. Après 14 jours de culture, ils ont été transfectés par un plasmide codant pour la forme sauvage de la sous-unité gamma 2 du récepteur au GABA (GABRG2), un neurotransmetteur impliqué dans l’épilepsie, puis laissé en culture 19 jours supplémentaires avant fixation et marquage par immunofluorescence. Les noyaux cellulaires sont marqués en bleu par le Dapi, Gabrg2 est marqué en vert et les synapses inhibitrices sont repérées en rouge par un anticorps anti GAD6 (GAD65 + GAD67). Les synapses sont des zones de contacts fonctionnels entre neurones, où les signaux chimiques sont traduits. Notamment la présence de GABA. On note sur cette image la juxtaposition entre les éléments présynaptique (GAD, rouge) et postsynaptique (GABRG2, vert) au niveau de synapses inhibitrices, ainsi que la présence de GABRG2 au niveau extra-synaptique. Image réalisée au Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (CRICM) U975, Equipe "Cortex & Epilepsie".
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/epilepsie

Au moins un tiers des patients atteints d’épilepsie présentent une forme de pathologie résistante aux traitements, associée à une forte morbidité et une mortalité augmentée. Les traitements anti-épileptiques à base de cannabis ont suscitent beaucoup d’intérêt; toutefois, les données scientifiques les concernant sont rares. Notre but était d’établir si d’adjonction de cannabidiol aux régimes médicamenteux se révèle sûre, tolérée, et efficace chez les enfants et les jeunes adultes atteints d’épilepsie résistante aux traitements.

Dans cet essai ouvert, des patients (âgés de 1 à 30 ans) atteints d’épilepsie sévère et incurable apparue au cours de l’enfance, placés sous médicaments antiépileptiques avant inclusion dans l’étude, ont été recrutés dans le cadre d’un programme d’accès élargi entrepris dans 11 centres d’étude de l’épilepsie situés aux Etats-Unis. Les patients ont reçu du cannabidiol par voie orale à raison de 2-5 mg/kg par jour, ou à une dose maximale de 25 mg / kg ou 50 mg / kg (en fonction du site). L’objectif principal était d’établir l’innocuité et la tolérance du cannabidiol ; et le paramètre principal d’efficacité mesuré était le pourcentage médian de changement en fréquence moyenne de survenue de crises motrices à douze semaines. L’analyse d’efficacité était évaluée sur population en intention de traiter modifiée. Les comparaisons, exprimées en pourcentage de changement de la fréquence de survenue de convulsions, ont été effectuées à l’aide du test U de Mann-Whitney.

Entre le 15 janvier 2014 et le 15 janvier 2015, 214 patients ont été recrutés ; 162 (76%) patients ont été suivis au moins 12 semaines à la suite de la prise d'une première dose de cannabidiol, et été inclus dans l’analyse d’innocuité et de tolérance; et 137 (64%) patients ont été inclus dans l’analyse d’efficacité. Dans le groupe de patients suivis pour ce qui est de l’innocuité du cannabidiol, 33 (20%) patients présentaient un syndrome de Dravet et 31 (19%) patients présentaient un syndrome de Lennox-Gastaut. Les patients ne présentant ni l’un ni l’autre des syndromes mentionnés plus haut étaient atteints d’épilepsies incurables d’origines et de types différents.

Des évènements indésirables ont été rapportés chez 128 (79%) des 162 patients du groupe d’analyse de l’innocuité. Les évènements indésirables rapportés chez plus de 10% des patients étaient somnolence, (n=41 [25%]), baisse d’appétit (n=31 [19%]), diarrhée (n=31 [19%]), fatigue (n=21 [13%]), et convulsion (n=18 [11%]). Cinq (3%) patients ont interrompu leur traitement du fait de la survenue d’un évènement indésirable. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 48 (30%) patients, inlcuant un décès - une mort inattendue, considérée comme indépendante du médicament à l’étude -. 20 (12%) patients ont présenté des évènements indésirables graves vraisemblablement reliés à la prise de cannabidiol, le plus commun d’entre eux étant défini comme état de mal épileptique* (n=9 [6%]). La fréquence médiane des crises motrices était de 30.0 (Intervalle Interquartile -IQR- 11.0 – 96.0) à la ligne de base et de 15.8 (5.6 -57.6) sur la période de distribution du traitement (12 semaines). La médiane de réduction des crises motrices mensuelles était de 36.5% (IAR 0-64.7).

Nos résultats suggèrent que le cannabidiol pourrait réduire la fréquence des crises motrices et pourrait présenter un profil d’innocuité adéquat chez les enfants et les jeunes adultes atteints d’épilepsie hautement résistante aux traitements. Des essais randomisés sont recommandés pour mieux caractériser le profil de sécurité et la véritable efficacité de ce produit. Dr Prof Orrin Devinsky, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 23 décembre 2015

Financement :    GW Pharmaceuticals, Epilepsy Therapy Project of the Epilepsy Foundation, Finding A Cure for Epilepsy and Seizures.       

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

* complication médicale la plus redoutée de l'épilepsie, elle engage le pronostic vital et fonctionnel (risques de séquelles neurologiques définitives).

#thelancetneurology #épilepsie #benzodiazépine #levetiracetam #clonazepam Traitement pré-hospitalier avec levetiracetam plus clonazepam ou placebo plus clonazepam chez des patients en état épileptique (SAMUKeppra) : essai de phase 3 randomisé en double-aveugle

Hippocampe d'un enfant épileptique. Autoradiographie des récepteurs à l'acide kainique. Encéphalopathies.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/epilepsie 

L’État de Mal Épileptique (EME) Convulsif Généralisé (EMECG) doit être traité rapidement. Les benzodiazépines sont l’unique médicament disponible jusqu’à présent, avant une admission en service hospitalier. Nous avons étudié si l’adjonction du médicament antiépileptique levetiracetam à la benzodiazépine clonazepam pouvait améliorer le traitement en contexte pré-hospitalier d’un EMECG.

Cette étude  de supériorité de phase 3, randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo,  avec pour but la détermination l’efficacité de l’adjonction de levetiracetam par voie intraveineuse (2.5 g) au clonazepam (1mg) dans le traitement de l’EMECG, a été effectuée en contexte pré-hospitalier dans 13 services d’urgence de centres médicaux et 26 hôpitaux départementaux situés en France. La randomisation a été effectuée à l’Unité de Recherche Clinique de Paris Centre Descartes à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur. Des adultes, atteints de convulsions se produisant sur une durée supérieure à 5 minutes ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par des médecins pré-hospitaliers pour recevoir le levetiracetam ou le placebo en combinaison avec le clonazepam. Ni les médecins ni le personnel paramédical n’avaient accès au tableau de randomisation et de distribution des traitements. Si l’état épileptique se prolongeait sur une durée supérieure à 5 minutes, une deuxième dose de clonazepam (1 mg) était administrée. Le paramètre principal mesuré était la cessation des convulsions 5 minutes après l’administration de l’injection du médicament. Nous avons analysé les résultats sur la population en intention de traiter modifiée dont les patients avait reçu au moins une injection de clonazepam et de levetiracetam ou le placebo, en excluant les patients sans consentement valable et les patients randomisés plus d’une fois. (…).

Entre le 20 juillet 2009 et le 15 décembre 2012, 203 patients au total ont été répartis de manière aléatoire par randomisation: 107 pour recevoir le placebo, et 96 pour recevoir le levetiracetam. L’essai a été interrompu le 15 décembre 2012 alors que l’analyse intermédiaire ne montrait aucune évidence de différence dans les traitements; ainsi, 68 patients de chaque groupe ont été inclus dans l’analyse de population en intention de traiter modifiée. Les convulsions ont stoppé 15 minutes après l’injection de médicament chez 57 patients (84%) sur 68 recevant le levetiracetam (différence en pourcentage -10.3%, Intervalle de Confiance -IC- 95% de -24.0 à 3.4). Trois décès, 19 évènements indésirables graves (40%) sur 47, et 90 effets sans gravité (46%) sur 197 ont été relevés dans le groupe levetiracetam ; quatre décès, 28 effets graves (60%) sur 47, et 107 effets sans gravité (54%) sur 197 ont été relevés dans le groupe placebo.

L’adjonction de levetiracetam au clonazepam n’a offert aucun avantage par rapport au clonazepam seul dans le contrôle d’une EMECG avant l’admission à l’hôpital. De futurs essais effectués en contexte pré-hospitalier pourraient permettre de déterminer l’efficacité de clonazepam seul comme traitement de première intention d’un état épileptique et l’efficacité d’une seconde injection de clonazepam avec un autre médicament anti-épileptique comme traitement de seconde intention. Prof Vincent Navarro, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 25 novembre 2015

Financement : UCB Pharma

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ

Traitement de l’hypopituitarisme chez des patients recevant des médicaments antiépileptiques

La synthèse et la sécrétion des hormones hypophysaires sont à la fois sous contrôle neuronal et porte - hypophysaire.
Source iconographique: http://svt.ac-dijon.fr/schemassvt/article.php3?id_article=1863

Des données suggèrent qu’il peut y avoir des interactions entre les médicaments antiépileptiques et les thérapies hormonales, qui peuvent représenter un défi à relever par les endocrinologues avec des patients atteints à la fois d’hypopituitarisme et de maladies neurologiques.

Les données sont rares pour ce sous-groupe de patients ; cependant, les données relatives à l’interaction des médicaments antiépileptiques avec l’axe pituitaire ont montré que la prise chronique de médicaments antiépileptiques en grand nombre, comme la carbamazepine, l’oxcarbazepine, et le topimarate, augmente l’activité du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), et peut provoquer une diminution des concentrations sériques en hormones sexuelles. D’autres médicaments antiépileptiques provoquent une augmentation de la globuline hormono-liante, réduisant ce faisant l’activité biologique de la testostérone et de l’oestradiol. De plus, la pilule contraceptive combinée oestroprogestative pourrait provoquer une diminution des concentrations en lamotrigine, ce qui pourrait aggraver les crises épileptiques. De plus, les hormones sexuelles et leurs métabolites peuvent agir directement sur l’excitabilité neuronale, agissant comme des neurostéroïdes. Du fait que la carbamazepine et l’oxcarbazepine peuvent augmenter la sensibilité des tubules rénaux, une réduction des doses de desmopressine pourrait se révéler nécessaire chez les patients atteints de diabète insipide central*.

Bien que les effets des médicaments antiépileptiques sur l’hypothyroïdisme central n’aient pas encore fait l’objet d’études, de sérieux indices montrent que plusieurs médicaments antiépileptiques peuvent augmenter le métabolisme des hormones thyroïdiennes. Cependant, bien qu’il soit raisonnable de s’attendre à un besoin d’augmenter les doses en thyroxine en cas de médication antiépileptique, l’effet d’une dose excessive de thyroxine sur la diminution des seuils de déclenchement de crises d’épilepsie doit aussi être pris en considération.

Il n’y a pas à ce jour de données rapportant des interactions significatives entre les médicaments antiépileptiques et l’efficacité des thérapies à base d’hormone de croissance humaine ; par ailleurs, il n’y a également que peu de données disponibles pour ce qui est des effets des médicaments antiépileptiques de seconde génération pour le traitement de l’hypopituitarisme.  Rosa Maria Paragliola MD et al, dans The Lancet  Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 2 juin 2014

*Le Diabète Insipide central ou neurogène (DIC) provient d’un déficit ou d’une absence en vasopressine, l’hormone antidiurétique qui agit normalement sur les reins pour réduire l’émission d’urine en augmentant la concentration urinaire. (Source :   http://asso.orpha.net/AFDI/__PP__12.html)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ