#thelancethaematology #myélomemultiple #indatuximabravtansine #dexamethazone #lenalidomide #pomalidomide Indatuximab ravtansine plus dexaméthasone avec lénalidomide ou pomalidomide dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire : une étude multicentrique de phase 1/2a

Illustration présentant des cellules de myélome produisant différents types de protéines monoclonales
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_myeloma

L'indatuximab ravtansine (BT062) est un conjugué anticorps-médicament qui se lie au CD138 et améliore de manière synergique l'activité antitumorale du lénalidomide dans des modèles précliniques de myélome multiple. Cette étude de phase 1/2a a été réalisée pour déterminer la sécurité, l'activité et la pharmacocinétique de l'indatuximab ravtansine en association avec des médicaments immunomodulateurs chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire.

Cette étude ouverte de phase 1/2a s'est déroulée dans neuf sites hospitaliers aux États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un myélome multiple en rechute ou réfractaire, et un indice de performance ECOG ou un score de Zubrod de 2 ou moins. Les patients qui ont reçu l'indatuximab ravtansine avec le lénalidomide et la dexaméthasone (indatuximab ravtansine plus lénalidomide) avaient été échec d'au moins un traitement antérieur. Les patients traités par l'indatuximab ravtansine avec le pomalidomide et la dexaméthasone (indatuximab ravtansine plus pomalidomide) avaient été en échec d'au moins deux traitements antérieurs (y compris le lénalidomide et le bortézomib) et avaient présenté une maladie évolutive au cours ou dans les 60 jours suivant la fin de leur dernier traitement. Dans la phase 1, les patients ont reçu de l'indatuximab ravtansine par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours à des doses croissantes de 80 mg/m², 100 mg/m² et 120 mg/m², avec le lénalidomide (25 mg ; jours 1 à 21 tous les 28 jours par voie orale) et la dexaméthasone (20 à 40 mg ; jours 1, 8, 15 et 22 tous les 28 jours). Au cours de la phase 2, la dose de phase 2 recommandée d'indatuximab ravtansine a été administrée à une cohorte élargie de patients en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone. Le protocole a été modifié pour permettre le traitement de patients supplémentaires par indatuximab ravtansine plus pomalidomide (4 mg ; jours 1 à 21 tous les 28 jours par voie orale) et dexaméthasone, dans une population de patients plus lourdement prétraitée que dans le groupe indatuximab ravtansine plus lénalidomide. Le critère d'évaluation principal de la phase 1 consistait à déterminer les toxicités limitant la dose et la dose maximale tolérée (dose recommandée pour la phase 2) de l'indatuximab ravtansine, et le critère d'évaluation principal de la phase 2 consistait à décrire le taux de réponse objective (TRO ; réponse partielle ou mieux) et réponse au bénéfice clinique (TRO plus réponse mineure). Tous les patients ont été analysés pour la sécurité et tous les patients avec des évaluations de réponse post-traitement ont été analysés pour l'activité.

64 (86 %) des 74 patients sélectionnés ont été inclus entre le 3 juillet 2012 et le 30 juin 2015. 47 (73 %) patients ont reçu de l'indatuximab ravtansine plus lénalidomide (suivi médian de 24,2 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 19,9–45 ·4]) et 17 (27 %) ont reçu de l'indatuximab ravtansine plus pomalidomide (24,1 mois [17,7–36,7]). La dose maximale tolérée d'indatuximab ravtansine plus lénalidomide était de 100 mg/m², et définie comme la dose de phase 2 recommandée pour l'indatuximab ravtansine plus pomalidomide. Une réponse objective pour l'indatuximab ravtansine plus lénalidomide a été observée chez 33 (71,7%) des 46 patients et chez 12 (70,6%) des 17 patients dans le groupe indatuximab ravtansine plus pomalidomide. Le bénéfice clinique de l'indatuximab ravtansine plus lénalidomide était de 85 % (39 patients sur 46) et de 88 % pour l'indatuximab ravtansine plus pomalidomide (15 patients sur 17). Les événements indésirables de grade 3 à 4 les plus courants dans les deux groupes étaient la neutropénie (14 [22 %] sur 64 patients), l'anémie (10 [16 %]) et la thrombocytopénie (sept [11 %]). Des événements indésirables liés au traitement (EILT) qui ont conduit à l'arrêt du traitement sont survenus chez 35 (55 %) des 64 patients. Cinq (8%) patients avec un EILT ont eu une issue fatale ; aucun n'a été rapporté comme étant lié à l'indatuximab ravtansine.

L'indatuximab ravtansine en association avec des médicaments immunomodulateurs montre une activité antitumorale préliminaire est bien toléré ; son évaluation pourrait être poursuivie chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire. Kevin R Kelly, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 13 septembre 2021

Financement : Biotest AG

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #myélomemultiple Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques versus bortezomib-mephalan-prednisone, avec ou sans traitement de consolidation bortezomb-lenalidomide-dexamethazone, et de maintien pour le myélome nouvellement diagnostiqué (EMN02/HO95) : étude multicentrique de phase 3 randomisée

Iconographie histopathologique d'un myélome multiple sur aspirats de moëlle osseuse.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_myeloma_(2)_HE_stain.jpg

L’émergence d’agents nouveaux hautement actifs a mené à la question du rôle des transplantations autologues de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) et des thérapies subséquentes de consolidation dans le cas du myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Nous avons donc comparé l’HSCT autologue avec bortezomib-mephalan-prednisone (VMP) comme thérapie d’intensification ; et bortezomib-lenalidomide-dexamethasone (VRD) comme thérapie de consolidation avec traitement sans consolidation.

Dans cette étude de phase 3 randomisée, ouverte, nous avons recruté des patients non traités au préalable atteints de myélome multiple dans 172 centres universitaires et centres de traitement communautaire du Réseau Européen du Myélome (European Myeloma Network). Les patients éligibles âgés de 18-65 ans, étaient atteints d’un myélome multiple symptomatique de stade 1-3 selon le Système International de Stadification (ISS), d’une pathologie évaluable (protéine sérique M > 10 g / L ou protéine urinaire M > 200 mg en 24 h ou taux anormal de chaîne légère [FLC] avec FLC > 100 mg / L, ou plasmacytome confirmé par biopsie), et un indice de performance de l’OMS de 0-2 (grade 3 était admis si secondaire au myélome).

Les patients ont été randomisés en premier lieu (1:1) pour recevoir soit 42 cycles de bortezomib (1.3 mg/m² administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée aux jours 1, 2, 4, 8, 11, 22, 25, 29, et 32) combiné avec melphalan (9 mg / m² administré per os aux jours 1-4) et prednisone (60 mg / m² administré per os aux jours 1-4) ou HSCT autologue après melphalan à haute dose (200 mg / m²), stratifié par site et par stadification ISS de la maladie.

Dans les centres à HSCT double, la première randomisation (1 :1 :1) était réalisée contre VMP ou contre HSCT unique ou HSCT double. Ensuite, une deuxième randomisation visant à assigner les patients à recevoir deux cycles de 28 jours de traitement de consolidation avec bortezomib (1.3 mg / m² par voie intraveineuse sous-cutanée administré aux jours 1, 4, 8, et 11), lenalidomide (25 mg per os aux jours 1-21), et dexamethasone (20 mg per os aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12) ou sans consolidation ; les deux groupes recevant un traitement lenalidomide de maintien (10 mg per os aux jours 1-21 sur un cycle de 28 jours).

Les critères principaux étaient la survie sans progression à partir de la première randomisation et de la deuxième randomisation, analysée sur la population en intention de traiter, qui incluait tous les patients qui avaient subi chacune des randomisations. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose des médicaments à l’étude étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 25 février 2011 et le 3 avril 2014, 1 503 patients ont été recrutés. 1 197 ont été déclarés éligibles pour la première randomisation, 702 d’entre eux ont subi la HSCT autologue et 495 d’entre eux ont subi le traitement VMP ; 877 patients étaient déclarés éligibles pour la éligibles pour la première randomisation ont subi la seconde randomisation pour recevoir le traitement VRD de consolidation (n=449) ou ne pas recevoir le traitement de consolidation (n=428). La date du 26 novembre 2018 était date limite pour le recueil des données pour la présente analyse.

A la suite d’une période médiane de suivi de 60.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 52.2—67.6), la médiane de survie sans progression était significativement augmentée avec HSCT autologue en comparaison avec VMP (56.7 mois [IC 95% 49.3-64.5] versus 41.9 mois [37.5-46.9] ; hazard ratio [HR] 0.73, 0.62-0.85 ; p=0.0001).

Pour la deuxième randomisation, le nombre d’évènements de progression de la pathologie ou de décès au moment de la date limite de recueil des données était inférieur à celui planifié à l’avance pour l’analyse finale ; ainsi, les résultats de la seconde analyse intermédiaire programmée à l’avance selon le protocole, lorsque 66% des évènements étaient réalisés, sont rapportés (date de limite de dépôt des données : 18 janvier 2018). A la durée médiane de suivi de 42.1 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32.3-49.2), la thérapie de consolidation avec VRD a significativement amélioré la médiane de survie sans progression en comparaison avec l’absence de thérapie de consolidation (58.9 mois [54.0-non estimable] versus 45.5 mois [39.5-58.4] ; HR 0.77, 0.63-0.95 ; p=0.014).

Les évènements indésirables de grade ≥3 dans le groupe HSCT autologue en comparaison du groupe VMP incluaient neutropénie (513 [79%] sur 652 patients versus 137 [29%] patients sur 472), thrombocytopénie (541 [83%] versus 74 [16%]), troubles gastrointestinaux (80 [12%] versus 25 [5%]), et infections (192 [30%] versus 18 [4%]). 239 (34%) patients sur 702 du groupe HSCT autologue et 135 (27%) patients sur 495 du groupe VMP présentaient au moins un évènement indésirable grave. Les infections représentaient l’évènement indésirable grave le plus communément rencontré dans chacun des groupes de traitement (206 [56%] patients sur 368 et 70 [37%] patients sur 189). 38 (12%) des 311 décès survenus au cours de la première randomisation étaient susceptibles d’être liés au traitement : 26 (68%) décès survenus dans le groupe HSCT autologue et 12 (32%) dans le groupe VMP, la plupart causés par des infections (huit [21%]), évènements cardiaques (six [16%]), et par la seconde survenue de malignité primaire (20 [53%]).

Cette étude vient soutenir l’utilisation de la HSCT autologue comme traitement d’intensification ainsi que l’utilisation d’un traitement de consolidation chez des patients nouvellement diagnostiqués de myélome multiple, même à l’ère des médicaments nouveaux. Le rôle d’une chimiothérapie à haute dose doit être l’objet d’études nouvelles dans le futur, en particulier chez des patients présentant une pathologie résiduelle indétectable après quatre régimes médicamenteux incluant un anticorps monoclonal combiné à un agent immunomodulateur et un inhibiteur du protéasome plus dexamethazone. Prof Michele Cavo, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 30 avril 2020

Financement: Janssen et Celgene

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #myélomemultiple #cyclophosphamide #bortezomib #dexamethasone Intensification du traitement cyclophosphamide, bortezomib, et dexamethasone adaptée à la réponse versus pas d’intensification chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple (Myeloma XI) : essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Radiographie aux Rayons X du fémur gauche d'un homme de 62 ans montrant une forte concentration en protéine du myélome. Ce cliché montre aussi des lésions lytiques multiples typiques d'un myélome multiple.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Left_femur_with_myeloma.jpg

Il a été démontré que le myélome multiple présente une forte hétérogénéité clonale, suggérant que les agents possédant différents mécanismes d’action pourraient être requis pour induire des réponses fortes et améliorer les résultats. De tels agents pourraient être administrés de manière combinée ou séquentielle, sur la base des réponses obtenues au préalable. Notre but était d’évaluer la valeur clinique portée par la maximisation des réponses en utilisant des agents thérapeutiques avec différents modes d’action, dont l’utilisation est dictée par la réponse à la thérapie combinée initiale. Notre but était d’évaluer l’intensification du traitement adaptée à la réponse avec cyclophosphamide, bortezomib, et dexamethazone (CVD) versus pas d’intensification de traitement chez des patients nouvellement diagnostiqués de myélome multiple qui avaient obtenu une réponse initiale sous-optimale à un traitement immunomodulateur triple ; correspondant traitement standard au Royaume Uni au moment de la construction du protocole du présent essai.

L’essai Myeloma XI était un essai ouvert, randomisé, de phase 3, à schéma adaptatif, réalisé dans 110 hôpitaux du National Health Service au Royaume Uni. Il y a eu trois randomisations jalonnant le cours de cette étude : à l’induction du traitement, à l’intensification du traitement, et au maintien du traitement. Ici, nous rendons compte des résultats de randomisation à l’intensification du traitement. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints de myélome symptomatique ou non sécrétoire, et avaient suivi le traitement d’induction dans son intégralité comme prévu par le protocole (cyclophosphamide, thalidomide, et dexamethazone ou cyclophosphamide, lenalidomide, et dexamethazone) et obtenu une réponse partielle ou minimale. Pour l’intensification de traitement, les patients ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir cyclophosphamide (500 mg par jour per os aux jours 1, 8, et 15), bortezomib (1.3 mg / m² par voie sous-cutanée ou intraveineuse aux jours 1, 4, 8, et 11), et dexamethazone (20 mg per os par jour aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) jusqu’à 8 cycles de 21 jours au maximum ou pas de traitement. Les patients étaient stratifiés par traitement d’induction alloué, par réponse au traitement d’induction, et par centre. Les principaux objectifs associés étaient la survie sans progression et la survie globale, évaluées à partir du temps de fermeture de la base de données de randomisation de la période d’intensification de l’essai ; analysés par intention de traiter. L’analyse d’innocuité a été réalisée par protocole. (…).

Entre le 15 novembre 2010 et le 28 juillet 2016, 583 patients ont été recrutés pour randomisation d’intensification, représentant 48% des patients qui avaient obtenu une réponse partielle ou minimale après thérapie initiale d’induction. 289 patients ont rejoint le groupe de traitement CVD par répartition au hasard, et 294 patients ont rejoint le groupe ne recevant aucun traitement. Après une période médiane de suivi de 29.7 mois, (Intervalle Interquartile -IQR- 17.0-43.5), la médiane de survie sans progression était de 30 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95% 25-36) dans le groupe de traitement CVD et de 20 mois (15-28) dans le groupe ne recevant pas de traitement CVD ( hazard ratio [HR] 0.60, IC 95% 0.49-0.75, p<0.0001); la survie globale à 3 ans était de 77.3% (IC 95% 71.0-83.5) dans le groupe CVD et de 78.5% (72.3-84.6) dans le groupe ne recevant pas de traitement CVD (hazard ratio [HR] 0.60, IC 95% 0.67-1.43, p=0.93). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 pour ce qui est des patients prenant le traitement CVD étaient hématologiques, incluant neutropénie (18 [7%] patients), thrombocytopénie (19 [7%] patients), et anémie (8 [3%] patients). Aucun décès survenu dans le groupe CVD n’a été jugé comme lié au traitement.

L’intensification du traitement avec CVD a amélioré la survie sans progression chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple présentant une réponse sous-optimale à la thérapie d’induction immunomodulatrice en comparaison du traitement non intensifié, mais n’a pas amélioré la survie globale. Un profil d’innocuité gérable pour cette combinaison et les résultats encourageants soutiennent une intensification de futures recherches d’approches adaptées à la réponse dans ce contexte. (…). Le présent protocole de traitement représente maintenant la norme de soins au Royaume Uni. Prof Graham H Jackson, MD, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2019

Financement : Cancer Research UK, Celgene, Amgen, Merck, Myeloma UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #myélomemultiple #bortezomib #thalidomide #dexamethazone #daratumumab Bortezomib, thalidomide, et dexamethazone avec ou sans daratumumab avant et après transplantation autologue de cellules souches pour un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (CASSIOPEIA) : étude de phase 3, randomisée, ouverte

Les cellules de myélome produisent des protéines monoclonales de plusieurs types; des immunoglobulines le plus souvent (anticorps) et des chaînes légères.
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_Myeloma.jpg

Bortezomib, thalidomide, et dexamethazone (VTd) ; ajoutés à une transplantation autologue de cellules souches est le traitement standard en Europe pour les patients éligibles à la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Nous avons évalué si l’ajoût de daratumumab à Vtd avant et après la transplantation autologue de cellules souches améliorerait le taux de réponse complète stricte chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple.

Dans cet essai CASSIOPEIA de phase 3 en deux parties, nous avons recruté des patients éligibles à  la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple dans 111 sites situés en Europe. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir quatre cycles d’induction avant transplantation et deux cycles de consolidation de VTd seul (groupe VTd) en combinaison avec le darutumumab (groupe D-VTd). Le critère principal de la première partie de l’essai était la réponse complète stricte, évaluée 100 jours après transplantation. La partie 2 de l’essai (maintien) est toujours en cours. (…).

Entre le 22 septembre 2015, et le 1^er août 2017, 1 085 patients ont été recrutés dans 111 sites en Europe ; et assignés au groupe D-VTd (n=543) ou au groupe VTd (n=542). 100 jours après la transplantation, 157 (29%) patients sur 543 dans le groupe D-VTd et 110 (20%) patients sur 542 du groupe VTd dans la population en intention de traiter avaient obtenu une réponse complète stricte (rapports de cotes [odds ratio] 1.60, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.21-2.12, p=0.0010). 211 (39%) patients dans le groupe D-VTd versus 141 (26%) dans le groupe VTd ont obtenu une réponse complète ou mieux, et 346 (64%) sur 543 du groupe D-VTd versus 236 (44%) sur 542 dans le groupe VTd ont atteint le niveau résiduel de reste minimal de maladie (seuil de sensiblité de 10^-5, évalué par cytométrie de flux multiparamétrique ; p<0.0001 pour tous les deux). La médiane de survie sans progression de la maladie à partir de la première randomisation n’a été obtenue dans aucun groupe (hazard ratio 0.47, IC 95% 0.33-0.67, p<0.0001). 46 décès ont été observés au cours de l’étude (14 versus 32, 0.43, IC 95% 0.23-0.80). Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément relevés étaient neutropénie (28% versus 15%), lymphopénie (17% versus 10%), et stomatite (13% versus 16%).

D-FTd avant et après transplantation autologue de cellules souches a amélioré la profondeur de réponse ainsi que la survie sans progression avec un profil d’innocuité acceptable. CASSIOPEIA est la première étude dépeignant un bénéfice clinique du daratumumab ajouté au traitement standard chez les patients éligibles à la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Philippe Moreau, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 3 juin 2019

Financement : Intergroupe Francophone du Myélome et Groupe d’Essais Cliniques Coopératifs Belgo-Néerlandais en Oncologie – Hématologie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #myelomemultiple #pomalidomide #bortezomib #dexamethasone Pomalidomide, bortezomib, et dexamethasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, préalablement traités au lenalidomide (OPTIMISMM) : essai de phase 3 randomisé, ouvert

Cellules de myélome
Source iconographique: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=4563

À un moment où le lenalidomide prend une croissante importance en tant que traitement de première intention du myélome multiple, les patients réfractaires à ce médicament représentent une population aux besoins thérapeutiques insatisfaits. La combinaison pomalidomide, bortezomib, et dexamehazone a montré des résultats prometteurs dans des essais de phase 1/2 réalisés chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de cette triple combinaison de produits chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, ayant déjà reçu un traitement à la lenalidomide.

Nous avons réalisé un essai ouvert de phase 3 dans 133 hôpitaux et centres de recherche situés dans 21 pays. Nous avons recruté des patients (d’âge ≥ 18 ans) présentant le diagnostic de myélome multiple évaluable et mesurable et avec statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, qui avaient reçu de un à trois traitements au préalable, traitements comprenant de la lenalidomide inclus sur au moins deux cycles consécutifs. Nous avons réparti les patients au hasard en deux groupes (1:1) pour recevoir [bortezomib + dexamethazone] avec ou sans pomalidomide à l’aide d’un système par permutation de blocs (blocs de quatre) selon l’âge, le nombre de traitements préalablement suivis, et la concentration en ß2 microglobuline à la sélection.  Le bortezomib (1.3 mg/m²) était administré par voie intraveineuse jusqu’au premier amendement de protocole puis par voie intraveineuse ou sous-cutanée aux jours 1, 4, 8, et 11 au cours des huit premiers cycles, puis aux jours 1 et 8. La dexamethazone (20 mg [10 mg si âge ≥ 75 ans]) était administrée per os aux mêmes jours d’administration que celle du bortezomib plus le jour d’après. Les patients recevant la pomalidomide la recevaient per os à raison de 4 mg par jour aux jours 1 à 14. Les cycles de traitements se déroulaient tous les 21 jours. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression dans la population en intention de traiter, évaluée par un comité d’experts indépendant. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…). Le recrutement des patients participant à cet essai est à présent terminé.     

Enter le 7 janvier 2013 et le 15 mai 2017, 559 patients ont été recrutés. 281 patients ont été alloués par tirage au sort au groupe recevant pomalidomide, bortezomib, et dexamethazone et 278 ont été alloués par tirage au sort au groupe recevant bortezomib et dexamethazone. La durée moyenne de suivi était de 15.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 9.9-21.7). La pomalidomide, le bortezomib et la dexametasone ont amélioré de manière significative la survie sans progression en comparaison de bortezomib et dexamethasone (11.2 mois en moyenne [Intervalle de Confiance -IC- 95% 9.66-13.73] versus 7.10 mois [5.88-8.48] ; hazard ratio 0.61, IC 95% 0.49-0.77 ; p<0.0001). 278 patients ont reçu au mois une dose de pomalidomide, bortezomib et dexamethasone et 270 patients ont reçu au moins une dose de bortezomib et dexamethasone ; et ces patients ont été inclus dans les évaluations de l’innocuité des traitements. Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 apparaissant sous traitement les plus communément relevés étaient neutropénie (116 [42%] patients sur 278 versus 23 [9%] patients sur 270 ; neuf [3%] versus aucun patient ont présenté une neutropénie fébrile), infections (86 [31%] versus 48 [18%]), et thrombocytopénie (76 [27%] versus 79 [29%]). Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 159 (57%) patients sur 278 versus 114 (42%) patients sur 270. Huit décès étaient liés au traitement ; six (2%) ont été enregistrés chez les patients recevant la pomalidomide, le bortezomib et dexamethasone (pneumonie [n=2], cause inconnue [n=2], arrêt cardiaque [n=1], arrêt cardiorespiratoire [n=1]) et deux (1%) ont été rapportés chez des patients recevant bortezomib et dexamethasone (peumonie [n=1], encéphalopathie hépatique [n=1]).

Les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, qui avaient préalablement reçu de la lenalidomide ont bénéficié d’une amélioration significative de leur survie sans progression lorsque traités avec pomalidomide, bortezomib, et dexamethasone en comparaison de ceux traités avec bortezomib et dexamethasone. Les évènements indésirables étaient conformes aux profils de pomalidomide, bortezomib et dexamethasone. Cette étude soutient l’utilisation de pomalidomide, bortezomib et dexamethasone comme option de traitement chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient précédemment reçu du lenalidomide. Paul G Richardson MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 mai 2019

Financement : Celgene

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #myélomemultiple #carfilzomib #bortezomib Carfilzomib ou bortezomib pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire (ENDEAVOR) : analyse intermédiaire globale d’une étude ouverte de phase 3

Myélome et multiplication cellulaire incontrôlée. A gauche, les cellules se divisent jusqu'à sénescence. A droite, les cellules anormales ne connaissent pas la mort cellulaire et se multiplient de manière anarchique.
Source iconographique: http://www.patientresource.com/Multiple_Myeloma_Overview.aspx

L’essai de phase 3 ENDEAVOR était une comparaison directe de deux inhibiteurs du protéasome chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Il a été précédemment montré dans une analyse intermédiaire que la survie sans progression de la maladie était significativement supérieure sous carfilzomib + dexamethasone que sous bortezomib + dexamethasone. Le but de cette seconde analyse intermédiaire était de comparer la survie globale entre les deux groupes de traitements.

ENDEAVOR est un essai en ouvert de phase 3 effectué chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les patients ont été recrutés dans 198 hôpitaux et cliniques de jour situés dans 27 pays d’Europe, d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, et de la région Asie-Pacifique. Les patients devaient être âgés de 18 ans ou plus, être atteints d’un myélome récidivant ou réfractaire, et avaient précédemment subi entre un et trois traitements chimiothérapiques. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1 :1) pour recevoir carfilzomib + dexamethasone (groupe carfilzomib) ou bortezomib + dexamethasone (groupe bortezomib) selon un schéma de randomisation par blocs (blocs de quatre), stratifiés selon le stade de la pathologie (système international de stadification), les traitements chimiothérapiques précédemment reçus, les traitements par inhibiteurs de protéasome précédemment reçus, et le mode d’administration du bortezomib (groupe bortezomib). Le carfilzomib (20 mg/m² administré au jour 1 et au jour 2 du cycle1 ; 56 mg/m² par la suite) était distribué en bolus par perfusion intraveineuse sur 30 minutes aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 des cycles de 28 jours ; le bortezomib (1.3 mg/m² était distribué en bolus par voie intraveineuse ou injection sous-cutanée aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles de 21 jours. La dexamethasone (20 mg per os ou perfusion intraveineuse) était distribuée aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 aux patients du groupe carfilzomib et aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12 aux patients du groupe bortezomib. Le critère principal d’évaluation d’ENDEAVOR, la survie sans progression, a précédemment été l’objet d’une publication. Une analyse par test de Mantel-Haenzel pour données stratifiées a été utilisée pour la comparaison de la survie globale entre les groupes de traitement pour cette seconde analyse intermédiaire planifiée de façon prospective. Les analyses d’efficacité étaient effectuées chez tous les patients randomisés (population en intention de traiter) et l’analyse d’innocuité incluait les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. (…). Le recrutement pour cet essai est maintenant clos.

Entre le 20 juin 2012 et le 30 juin 2014, 1 096 patients étaient évalués pour éligibilité ; 929 d’entre eux ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes (464 dans le groupe carfilzomib et 465 dans le groupe bortezomib). La date butoir pour l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance était le 3 janvier 2017. La médiane de survie était de 47.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 42.5 – non évaluable) dans le groupe carfilzomib versus 40.0 mois (32.6-42.3) dans le groupe bortezomib (hazard ratio 0.791 [IC 95% 0.648-0.694], p (test unilatéral) = 0.010). Des événements indésirables de grade 3 ou plus ont été rapportés chez 377 (81%) des 463 patients du groupe carfilzomib et chez 324 (71%) des 456 patients du groupe bortezomib, et les événements indésirables graves chez 273 (59%) patients du groupe carfilzomib et chez 182 (40%) du groupe bortezomib. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés étaient anémie (76 [16%] sur 463 patients du groupe carfilzomib versus 46 [10%] sur 456 patients du groupe bortezomib), hypertension (67 [15%] versus 15 [3%]), pneumonie (42 [9%] versus 39 [9%]), thrombocytopénie (41 [9%] versus 43 [9%]), fatigue (31 [7%] versus 95 [8%]), dyspnée (29 [6%] versus dix [2%]), numération lymphocytaire diminuée (29 [6%] versus neuf [2%]), diarrhée (18 [4%] versus 39 [9%]), et neuropathie périphérique (six [1%] versus 28 [6%]). Des décès liés au traitement sont survenus chez cinq (1%) des 463 patients du groupe carfilzomib (pneumonie [n=2], maladie pulmonaire interstitielle [n=1], choc septique [n=1], d’origine inconnue [n=1], et deux (<1%) des 456 patients du groupe bortezomib (arrêt cardiaque [n=1] et pneumonie [n=1].

Le carfilzomib a réduit le risque de décès de manière significative sur le plan clinique en comparaison du bortezomib. Le carfilzomib est, à notre connaissance, le premier et le seul traitement contre le myélome multiple permettant d’améliorer la survie dans un contexte de récidive, en comparaison du traitement standard actuel. Cette étude est utile quant au choix de l’inhibiteur du protéasome à administrer pour le traitement de cette maladie. Dr Prof Demetios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 août 2017

Financement : Onyx Pharmaceuticals Inc, filiale de Amgen Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#thelancethaematology #myélomemultiple #bortezomib #thalidomide #dexaméthasone #panobinostat Bortezomib, thalidomide, dexamethasone, et panobinostat chez des patients atteints de myélome multiple récidivant (MUK-six) : un essai de phase 1/2 multicentrique, ouvert

En encadré: cellules atteintes lors du myélome
Source iconographique: http://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Les-cancers/Comprendre-le-myelome-multiple/La-moelle-osseuse

Le Panobinostat (un inhibiteur d’histones désacétylases) est un traitement approuvé en combinaison avec le bortezomib et la dexamethasone à l’attention de patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs. Notre but était d’améliorer la sécurité de cette combinaison et poursuivre des investigations relatives à l’efficacité en incorporant la thalidomide a faible dose, utilisant bortezomib par voie sous-cutanée une fois par semaine, et déterminer la dose maximale tolérable de panobinostat suivant ce schéma thérapeutique.

Nous avons effectué une étude de phase 1/2, multicentrique, ouverte (MUK six) dans quatre hôpitaux situés au Royaume-Uni, pour laquelle ont été recrutés des patients atteints de myélome multiple récidivant - ou récidivant et réfractaire -, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins ou qui avaient reçu de 1 à 4 traitements. (...). Nous avons appliqué un schéma d’étude d’augmentation des doses en six paliers successifs afin de déterminer la dose maximale tolérable de panobinostat, et avons distribué aux patients le bortezomib par voie sous-cutanée à raison de 1.3 mg/m², 100 mg de thalidomide per os, 20 mg de dexamethazone, et 10, 15, et 20 mg de panobinostat (dose augmentée jusqu’à 20 mg selon le calendrier d’augmentation des doses).

Le traitement était distribué sur un cycle de 21 jours (bortezomib aux jours 1 et 8 ; thalidomide tous les jours ; dexamethasone aux jours 1, 2, 8, et 9 ; et panobinostat aux jours 1, 3, 5, 8, 10, et 12) sur 16 cycles en l’absence de progression de la maladie ou toxicité intolérable. Les patients étaient autorisés à sortir de l’étude pour subir une transplantation de cellules souches autologues. L’objectif principal était de déterminer la dose maximale tolérable ainsi que la dose recommandable de panobinostat, et d’estimer la proportion de patients présentant une réponse globale équivalente au moins à une réponse partielle ou plus au cours des 16 cycles de traitement à la dose recommandée de panobinostat, dans la population en intention de traiter modifiée. Nous avons évalué la sécurité de l’essai chez tous les patients qui avaient reçu un médicament de l’essai (c’est-à-dire bortezomib, thalidomide, dexamethasone, ou panobinostat). Le recrutement des patients pour cet essai est maintenant achevé.

Entre le 31 janvier 2013 et le 30 octobre 2014, nous avons recruté 57 patients éligibles qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, ou tout autre médicament. Une toxicité dose-limitante a été rapportée (hyponatrémie de grade 3 à une dose de 20 mg) ; de ce fait, la dose maximale tolérable n’a pas été atteinte, et la dose de 20 mg a été reconnue comme la dose à recommander. 46 patients ont été traités avec panobinostat 20 mg (population en intention de traiter). 42 patients (91%, Intervalle de Confiance [IC] 80% 83.4-96.2) sur 46 ont atteint les objectifs primaires de l’étude, à savoir une réponse globale qui était, de fait, était au moins égale à une réponse partielle  - ou plus importante -. La majorité des évènements indésirables étaient de grade 1-2 avec quelques cas de diarrhée ou de fatigue de grade 3-4. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents dans la population d’évaluation de la sécurité (n=57) étaient réduction des numérations des neutrophiles (15 [26%]), hypophosphatémie (11 [19%]), et réduction des numérations plaquettaires (8 [14%]). 46 évènements indésirables graves ont été rapportés chez 27 patients ; des 14 évènements suspectés d’être liés au médicament à l’étude, sept (50%) troubles gastrointestinaux ont été comptabilisés.

Le panobinostat 20 mg en combinaison avec le bortezomib, thalidomide, et dexamethasone est un régime de traitement efficace et bien toléré chez des patients atteints de myélome multiple récidivant. Dr Rakesh Popat, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 11 novembre 2016

Financement : Novartis et Myeloma UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancethaematology #myélomemultiple #panobinostat #panobinostat #bortezomib #desamethasone Survie globale de patients atteints de myélome multiple récidivant recevant panobinostat ou placebo + bortezomib et dexamethasone (essai PANORAMA 1) : essai de phase 3 randomisé et contrôlé par placebo

Le myélome multiple est un type de cancer qui affecte des cellules sanguines spécifiques au niveau de la moelle osseuse contenue dans les os. (...). Les cellules myélomateuses sécrètent des substances indésirables, notamment une protéine monoclonale qui peut endommager d'autres organes.
Source iconographique et légendaire: http://www.ec-nantes.fr/version-francaise/recherche/projets-d-application/bioinformatique-recherches-sur-le-myelome-multiple-maladie-de-la-moelle-osseuse-152140.kjsp?RH=1211816570699
 

Le panobinostat + bortezomib et dexamethasone a augmenté la médiane de survie sans progression de manière significative en comparaison du placebo + bortezomib et dexamethasone dans l’essai de phase 3 PANORAMA 1. Ici, nous présentons l’analyse finale de survie globale dans cet essai.

PANORAMA 1 est un essai de phase 3 randomisé, en double – aveugle, contrôlé par placebo effectué chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou récidivant et réfractaire aux traitements précédents (jusqu’à trois traitements différents administrés).

Les patients ont été tirés au sort (1:1) pour recevoir panobinostat (20 mg per os) ou le placebo, avec bortezomib (1.3 mg/m² par voie intraveineuse) au cours de deux phases de traitement. Au cours de la phase 1 du traitement (huit cycles de 3 semaines), les patients ont reçu : panobinostat ou placebo aux jours 1, 3, 5, 8, 10, et 12 ; bortezomib aux jours 1, 4, 8, et 11 ; et dexamethazone aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12. Au cours de la phase 2 du traitement (quatre cycles de 6 semaines avec deux semaines de traitement pour 1 semaine sans traitement), le panobinostat ou le placebo étaient administrés trois fois par semaine, et le bortezomib était administré une fois par semaine, et la dexamethazone était administrée (…) aux jours suivant l’administration de bortezomib. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression ; la survie globale étant prise comme critère d’évaluation clé secondaire. (…).

Entre le 21 janvier 2010, et le 29 février 2012, 768 patients ont été recrutés dans l’étude et répartis de manière aléatoire pour recevoir soit le panobinostat (n=387) ou le placebo (n=381), plus bortezomib et dexamethasone. À la date de fermeture des données (29 juin 2015), 415 patients étaient décédés. La médiane de survie globale était de 40.3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 35.0-44.8) chez ceux recevant panobinostat, bortezomib, et dexamethasone versus 35.8 mois (29.0-40.6) chez ceux recevant placebo, bortezomib, et dexamethazone (hazard ratio [HR] 0.94, IC 95% 0.78-1.14 ; p=0.54). Chez les patients qui avaient reçu au moins deux régimes de traitements précédents incluant bortezomib et un médicament immunomodulateur, la médiane de survie globale était de 25.5 mois (IC 95% 19.6-34.3) chez les 73 patients recevant panobinostat, bortezomib, et dexamethazone versus 19.5 mois (14.1-32.5) chez les 74 patients recevant placebo (HR 1.01, IC 95% 0.68-1.50).

Le bénéfice de survie globale avec panobinostat par rapport au placebo avec bortezomib et dexamethasone s’est révélé ténu. Cependant, l’optimisation de ce régime de traitement pourrait potentiellement permettre de prolonger la durée des traitements et améliorer les résultats chez les patients biens que de futurs essais soient nécessaires pour pouvoir le confirmer. Prof Jesús San-Miguel, MD, et al, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2016

Financement : Novartis Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #myélome #carfilzomib #bortezomib #dexamethazone Carfilzomib et dexamethazone versus bortezomib et dexamethazone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire (ENDEAVOR) : étude multicentrique de phase 3, randomisée en ouvert

Le myélome multiple fait partie des hémopathies malignes, ces cancers qui touchent les cellules sanguins (globules blancs, rouges ou encore plaquettes). Il se caractérise par l'envahissement de la moëlle osseuse par des plasmocytes (des globules blancs qui produisent des anticorps) devenus cancéreux, lesquels peuvent provoquer des lésions osseuses chez la majorité des patients.
Source iconographique et légendaire:  http://www.fondation-arc.org/A-la-Une/myelome-multiple-ou-en-est-la-recherche.html#

Le cocktail bortezomib + dexamethasone est l’option standard de traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire. Le cocktail carfilzomib + dexamethazone s’est révélé prometteur chez des patients atteints de cette classe d’hémopathie maligne. Le but de cette étude était de comparer la combinaison carfilzomib – dexamethasone avec la combinaison bortezomib – dexamethasone chez des patients atteints de myélome récidivant ou réfractaire.

Dans étude multicentrique de phase 3, randomisée en ouvert, des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire - qui avaient précédemment reçu de un à trois traitements - ont été répartis de manière aléatoire par randomisation par blocs (1:1, par blocs de quatre patients) pour recevoir carfilzomib + dexamethasone (groupe carfilzomib) ou bortezomib + dexamethasone (groupe bortezomib). La randomisation a été stratifiée par thérapie inhibitrice du protéasome préalablement reçue, lignes de traitement reçues au préalable, stade patent de pathologie selon le Système International de Stadification - International Staging System dans le texte - et voie prévue d’administration du bortezomib si le sujet était assigné au groupe bortezomib + dexamtethazone par randomisation. Les patients ont reçu [jusqu’à progression de la maladie] le traitement au carfilzomib (20 mg/m²aux jours 1 et 2 du cycle 1 ; 56 mg/m² par la suite ; par perfusion intraveineuse de 30 minutes) et la dexamethasone (20 mg per os pour par perfusion intraveineuse) ou le bortezomib (1.3 mg/m² ; par bolus intraveineux ou injection par voie sous-cutanée) et dexamethazone (20 mg per os ou par perfusion intraveineuse). Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie dans la population en intention de traiter. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude ont été inclus dans les analyses d’innocuité. Cette étude se poursuit ; mais plus aucun recrutement de patient n’est effectué ; ce sont les résultats d’analyse intermédiaire qui sont présentés ci-après. (…).

Entre le 20 juin 2012 et le 30 juin 2014, 929 patients ont été répartis de manière aléatoire (464 ont rejoint le groupe carfilzomib ; et 465 le groupe bortezomib). La médiane de suivi était de 11.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 9.3-16.1) dans le groupe carfilzomib et 11.1 mois (8.2-14.3) dans le groupe bortezomib. La médiane de survie sans progression était de 18.7 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.6-non estimable) dans le groupe carfilzomib versus 9.4 mois (8.4-10.4) dans le groupe bortezomib, dans l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance (hazard ratio [HR] 0.53 [IC 95% 0.44-0.65] ; p<0.0001). Des décès en cours d’étude ont eu lieu du fait d’évènements indésirables chez 18 (4%) des 464 patients  du groupe carfilzomib et chez 16 (3%) des 465 patients du groupe bortezomib. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 224 (48%) des 463 patients du groupe carfilzomib et chez 162 (36%) des 456 patients du groupe bortezomib. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés étaient anémie (67 [14%] des 463 patients du groupe carfilzomib versus  45 [10%] des 456 patients du groupe bortezomib), hypertension (41 [9%] versus 12 [3%]), thrombocytopénie (39 [8%] versus 43 [9%]), et pneumonie (32 [7%] versus 36 [8%]).  

Pour les patients atteints de myélome multiple réfractaire, le cocktail carfilzomib + dexamethasone pourrait être pris en considération dans des cas où le cocktail bortezomib + dexamethasone représente une option potentielle de traitement. Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Oncology,  publication en ligne en avant-première, 5 December 2015

Financement: Onyx Pharmaceuticals, Inc., an Amgen subsidiary

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#myélome #ixazomib #bortezomib #lenalinomide #dexamethasone Innocuité et tolérance de ixazomib, un inhbiteur du protéasome par voie orale, en combinaison avec le lenalidomide et la dexamethazone chez des patients atteints de myélome multiple non préalablement traité : étude ouverte de phase 1/2

Le myélome multiple fait partie des hémopathies malignes, ces cancers qui touchent les cellules sanguines (globules blancs, rouges ou encore plaquettes). Il se caractérise par l’envahissement de la moelle osseuse par des plasmocytes (des globules blancs qui produisent des anticorps) devenus cancéreux, lesquels peuvent provoquer des lésions osseuses chez la majorité des patients.

Source iconographique et légendaire: http://www.fondation-arc.org/A-la-Une/myelome-multiple-ou-en-est-la-recherche.html

 La combinaison de bortezomib, lenalinomide et dexamethazone représente une option thérapeutique très efficace pour le traitement du myélome multiple nouvellement diagnostiqué. L’ixazomib est un inhibiteur du protéasome par voie orale faisant actuellement l’objet d’investigations, présentant des effets anti-myélome prometteurs avec des taux réduits de neuropathie périphérique. Dans un essai de phase 1/2, notre but était d’évaluer l’innocuité, la tolérance et l’activité de l’ixazomib en combinaison avec lenalinomide et dexamethasone dans des cas de myélome nouvellement diagnostiqués.

Nous avons recruté des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, âgés de 18 ans ou plus, dont la maladie était quantifiable avec statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2, ne présentant pas de neuropatihie péripérique de grade 2 ou plus, et les avons traités avec ixazomib par voie orale (jours 1, 8, 15) + [lenalinomide 25 mg (jours 1-21) et dexamethazone 40 mg (jours 1, 8, 15, 22)] sur 12 cycles de 28 jours au plus, suivis d’une thérapie ixazomib seul de maintien. Au cours de la phase 1, nous avons administré aux patients des doses croissantes d’ixazomib (de 1.68 à 3.95 mg/m²) afin de définir la dose recommandable pour la phase 2. Les critères principaux d’évaluation étaient la dose maximale tolérée en phase 1, et le taux de réponses partielles qualifiables de très bonnes pour la phase 2. Les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu le médicament à l’étude en phase 2, qui présentaient une maladie mesurable à la ligne de base et qui avaient subi au moins une évaluation après la ligne de base. (…).

Entre le 22 novembre 2010 et le 28 février 2012, nous avons recruté 65 patients (15 pour la phase 1 et 50 pour la phase 2). Quatre effets toxiques limitant les posologies tolérables ont été notées en phase 1 : un à une dose d’ixazomib de 2.97 mg/m², et trois à 3.95 mg/m². La dose maximale tolérée était définie : 2.97 mg/m² ; ainsi, la dose recommandée en phase 2 était de 2.33 mg/m², convertible en dose fixe de 4.0 mg d’administration par voie orale, basée sur les résultats de pharmacocinétique. Les événements indésirables de grade 3 ou plus liés aux médicaments ont été rapportés chez 41 (63%) patients, comprenant notamment troubles des tissus cutanés et sous – cutanés (11 patients, 17%), neutropénie (huit patients, 12%), et thrombocytopénie (cinq patients, 8%) ; des neuropathies périphériques de grade 3 ou plus liées aux médicaments sont survenus chez quatre (6%) patients. Cinq patients sont sortis d’étude du fait des événements indésirables. Sur 64 patients évaluables en en termes de réponse, 37 (58%, Intervalle de Confiance -IC- 95% 45-70) ont montré une très bonne réponse partielle ou mieux.

La combinaison ixazomib + [lenalinomide et dexamethasone]  d’administration hebdomadaire par voie orale était généralement bien tolérée a paru active chez patients avec myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Ces résultats doivent inciter à la mise en chantier d’essais de phase 3, pour le développement clinique de cette combinaison de produits pour le traitement du myélome multiple. Prof Shaji K Kumar MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 14 novembre 2014

Financement : Millenium Pharmaceuticals, filiale à part entière de Takeda Pharmaceutical International Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Panobinostat + bortezomib et dexamethasone versus placebo + bortezombib et dexamethasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant et réfractaire : étude multicentrique de phase 3, randomisée en double-aveugle

Complications du myélome.
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_166/site/html/4.html

Le panobinostat est un inhibiteur pan-HDAC * montrant une activité anti-myélome lorsqu’il est combiné avec le bortezomib et la dexamethasone. Notre but était de comparer panobinostat, bortezomib, et dexamethasone avec placebo, bortezomib et dexamethasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant réfractaire.

PANORAMA1 est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double – aveugle et contrôlée par placebo effectuée avec des patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant et réfractaire ayant reçu de un à trois traitements au préalable. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système internet interactif, stratifiés par nombre de traitements préalables et par utilisation préalable de bortezomib, pour recevoir - en cycles de 21 jours – le placebo ou le panobinostat (20 mg ; aux jours 1, 3, 5, 8, 10, 12, per os) tous deux en combinaison avec le bortezomib (1.3 mg/m² aux jours 1, 4, 8, 11, par voie intraveineuse) et la dexamethasone (20 mg aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, per os). Ni les patients, ni les médecins, ni les investigateurs en charge de l’analyse des données n’ont eu accès au tableau de randomisation avant analyse ; le chassé-croisé n’était pas permis. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression de la maladie - (…) basée sur les constats des investigateurs - et a été analysé sur population en intention de traiter. L’étude est toujours en cours ; toutefois, le recrutement de patients est clos. (…).

786 patients ont été recrutés entre le 21 janvier 2010 et le 29 février 2012, avec 387 patients assignés par randomisation pour recevoir panobinostat, bortezomib, et dexamethasone et 381 assignés par randomisation pour recevoir placebo, bortezomib, et dexamethasone. La période médiane de suivi était de 6.47 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 1.81 – 13.47) dans le groupe panobinostat et de 5.59 mois (2.14 – 11.30) dans le groupe placebo. La période médiane de suivi sans progression était significativement plus longue dans le groupe panobinostat que dans le groupe placebo (11.99 mois [Intervalle de Confiance -IC-95% 10.33-12.94] versus 8.08 mois [7.56-9.23] ; hazard radio [HR] 0.63, IC 95% 0.52-0.76 ; p<0.0001).

Les données de survie globale ne sont pas complètes à ce jour; toutefois, au moment de la présente analyse, la survie globale médiane est de 33.64 mois (IC 95% 31.34 - non estimable) pour le groupe panobinostat et de 30.39 mois (26.87 - non estimable) pour le groupe placebo (HR 0.87, IC 95% 0.69-1.10 ; p=0.26).

La proportion de patients montrant une réponse globale au traitement n’est pas différente entre les deux groupes (235 [60.7%, IC 95% 55.7-65.6] pour le groupe panobinostat versus 208 [54.6%, 49.4-59.7] pour le groupe placebo ; p=0.09) ; cependant, la proportion de patients montrant une réponse complète ou quasi complète au traitement était significativement plus élevée dans le groupe panobinostat que dans le groupe placebo (107 [27.6%, IC 95% 23.2-32.4] versus 60 [15.7%, 12.2-19.8] ; p=0.00006).

Des réponses minimales au traitement ont été notées chez 23 (6%) patients du groupe panobinostat et chez 42 (11%) patients du groupe placebo. La durée médiane de réponse (réponse partielle ou mieux) était de 13.14 mois (IC 95% 11.76-14.92) dans le groupe panobinostat et de 10.87 (9.23-11.76) mois dans le groupe placebo. La période médiane de temps d’atteinte de réponse (réponse partielle ou mieux) était de 1.51 mois (1.41-1.64) dans le groupe panobinostat et de 2.00 mois (1.61-2.79) dans le groupe placebo. Les résultats anormaux de laboratoire de grade 3-4 fréquemment rencontrés et les évènements indésirables (ne tenant pas compte du médicament à l’étude) incluaient thrombocytopénie (256 [67%] dans le groupe panobinostat versus 118 [31%] dans le groupe placebo), lymphopénie (202 [53%] versus 150 [40%]), diarrhée (97 [26%] versus 30 [8%]), asthénie ou fatigue (91 [24%] versus 45 [12%]), et neuropathie périphérique (67 [18%] versus 55 [15%]).

Nos résultats suggèrent que l’addition du panobinostat pourrait être utile à l’arsenal de traitements déjà en place pour les patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant et réfractaire. Un suivi plus long sera nécessaire pour déterminer s’il y a un effet sur la survie globale. Prof Jesús San Miguel MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 19 septembre 2014

*HDAC : Histone Désacétylase

Financement : Novartis Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Vorinostat ou placebo en combinaison avec bortezomib chez des patients atteints de myélome multiple (VANTAGE 088) : une étude en double aveugle, multicentrique et randomisée

Complications du myélome
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_166/site/html/4.html

Le propos de cet essai était l’étude de l’efficacité et de la tolérance du vorinostat administré en combinaison avec bortezomib pour le traitement de patients avec myélome multiple récidivant ou réfractaire.

Dans notre essai de phase 3 en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo, nous avons recruté des adultes (âge ≥18ans) admis dans 174 hôpitaux universitaires situés dans 31 pays dans le monde. Les patients éligibles devaient être atteints d’un myélome multiple non réfractaire ayant déjà répondu à un traitement (de un à trois régimes de traitements), mais avec une pathologie en progression au moment de l’inclusion, et présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins, et ne présentant aucune rémanence d’effets toxiques datant des traitements précédents. Nous avons exclu a priori les patients avec résistance connue au bortezomib. Nous avons réparti les patients au hasard (1:1) à l’aide d’un système de voix interactif pour être soumis à des cycles de 21 jours de traitement au bortezomib (1.3 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 4, 8, et 11) en combinaison avec vorinostat par voie orale (400 mg) ou placebo correspondant aux jours 1-14. Nous avons classé les patients en fonction du stade tumoral à la ligne de base (stade 1 ou stade ≥ 2 selon le système international de stadification), du status relatif à la transplantation de moelle osseuse préalable (oui ou non), et en fonction du nombre de régimes antérieurs (1 ou ≥2). Le critère principal d’évaluation mesuré était la survie sans progression de la maladie (PFS) dans la population en intention de traiter. Nous avons relevé les événements indésirables chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 24 décembre 2008 et le 8 septembre 2011, nous avons réparti de manière aléatoire 317 patients éligibles dans le groupe vorinostat (315 d’entre eux ont reçu au moins une dose de médicament) et 320 dans le groupe placebo (tous ont reçu au moins une dose). La PFS médiane était de 7,63 mois (Intervalle de Confiance -IC-  95% 6,87 – 8,40) dans le groupe vorinostat et de 6,83 mois (5,67 – 7,73) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 0,77 ; IC 95% 0,64 – 0,94 ; p=0,0100). 312 (99%) des 315 patients du groupe vorinostat et 315 (98%) des 320 patients du groupe placebo ont montré des événements indésirables (300 [95%] événements indésirables dans le groupe vorinostat et 282 [88%] dans le groupe de contrôle ont été considérés comme liés au  traitement). Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient thrombocytopénie (143 [45%] patients du groupe vorinostat versus 77 [24%] patients du groupe placebo), neutropénie (89 [28%] versus 80 [25%], et anémie (53 [17%] versus 40 [13%]).

La combinaison vorinostat + bortezomib a prolongé la PFS en comparaison de bortezomib + placebo ; la pertinence clinique de cette différence de PFS entre les deux groupes reste incertaine. Différents schémas thérapeutiques avec bortezomib et vorinostat pourraient améliorer la tolérance et amplifier l’activité. Meletios Dimopoulos MD et al, in The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 19 Septembre 2013

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pomalidomide + dexamethasone à faibles doses versus dexamethasone à doses élevées chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (MM-003) : un essai de phase 3, randomisé et ouvert

Myélome multiple (maladie de Kahler): prolifération maligne des plasmocytes dans la moelle osseuse. Le myélome multiple se développe généralement chez des personnes âgées de plus de 50 ans. In "Larousse Médical"
Source iconographique et légendaire: http://www.larousse.fr/encyclopedie/medical/my%C3%A9lome_multiple/14678

Il n’existe que peu de protocoles thérapeutiques efficaces pour des patients atteints de myélome multiple réfractaire ou récidivant, ne répondant pas aux traitements à base de bortezomib et lenalidomide. Le pomalidomide seul a montré une efficacité limitée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant, toutefois, des effets ont été observés lorsque desamethasone et pomalidomide sont administrés en synergie. Nous avons comparé l’efficacité et la sécurité de l’administration de pomalidomide + dexamethasone à faibles doses avec l’administration de dexamethasone seule à doses  élevées chez ces patients.

Cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, a été réalisée en Australie, Canada, Europe, Russie et aux USA. Les patients étaient éligibles si un myélome multiple réfractaire ou récidivant leur avait été diagnostiqué ; et si les traitements à base de bortezomib et de lenalidomide précédemment administrés avaient échoué, au moins deux fois de suite. Les patients ont été assignés à sous ratio 2:1 à l’aide d’un système vocal intéractif validé et de réponse internet à l’administration de : pomalidomide (4 mg/jour aux jours 1-21 ; per os) + dexamethasone à faibles doses (40 mg/jour  aux jours 1, 8, 15, 22 ; per os) sur des cycles de 28 jours  ou dexamethasone à doses élevées (40 mg/jour aux jours 1-4, 9-12, et 17-20 ; per os) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les facteurs de stratification étaient l’âge (≤ 75 ans versus ≥ 75 ans), le type de population malade (réfractaire versus récidivant et réfractaire versus intolérant au bortezomib), le nombre de traitements préalablement suivis (deux versus plus que deux). 

Le critère principal mesuré était la survie sans progression de la maladie (PFS). L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Les inclusions pour l’étude se sont achevées et les analyses sont présentées. 302 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir pomalidomide + dexamethasone à faibles doses et 153 patients pour recevoir la dexamethasone à doses élevées. Après un suivi médian de 10,0 mois (Intervalle Interquartile IQR 7,2 – 13,2), la PFS médiane obtenue sous pomalidomide + dexamethasone à faibles doses était de 4,0 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95% 3,6 - 4,7) versus 1,9 mois (1,9 – 2,2) sous dexamethasone à doses élevées (hazard ratio 0,48 [IC 95% 0,39 – 0,60] ; p < 0,0001). 

Les événements indésirables d’hématologie observés dans les groupes pomalidomide + dexamethasone à faibles doses et dexamethasone à doses élevées étaient neutropénie (143 [48%] sur 300 versus 24 [16%] sur 150), anémie (99 [33%] versus 55 [37%], respectivement), et thrombocytopénie (67 [22%] versus 39 [26%], respectivement). Les événements indésirables non-hématologiques de grade 3-4 observés dans les groupes pomalidomide + dexamethasone à faible dose et dexamethasone à doses élevées incluaient pneumonie (38 [13%] versus 12 [8%], respectivement), douleur osseuse (21 [7%] versus sept [5%], respectivement), et fatigue (16 [5%] versus neuf [6%], respectivement). 11 (4%) événements indésirables graves liés au traitement et conduisant au décès ont été comptabilisés dans le groupe pomalidomide + dexamethasone à faibles doses et sept (5%) dans le groupe dexamethasone à doses élevées.

Le cocktail pomalidomide + dexamethasone à faibles doses, administré per os, pourrait être considéré comme une option nouvelle de traitement, destiné aux patients atteints de myélome multiple réfractaire ou récidivant ou de myélome multiple réfractaire.  Prof Jesus San Miguel MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 3 September 2013

Financement: Celgene Corporation

Source: The Lancet Oncology / Traduction et adaptation: NZ