#thelancetoncology #leucémielymphoïdechronique #acalabrutinib #vénétoclax #obinutuzumab L'acalabrutinib, le vénétoclax et l'obinutuzumab comme traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique : une étude de phase 2 à un seul bras, en ouvert

Lymphocytes B (cytoplasme bleu, noyau violet) lors d'une leucémie lymphoïde chronique observés sur sang périphérique

Le traitement continu par acalabrutinib et le traitement à durée fixe par vénétoclax-obinutuzumab sont efficaces pour la leucémie lymphoïde chronique non traitée auparavant. Nous avons émis l'hypothèse qu'une triple thérapie de première ligne à durée limitée, guidée par l’obtention du statut de maladie résiduelle minime (MRD) avec acalabrutinib, vénétoclax et obinutuzumab induirait des rémissions profondes (c'est-à-dire plus de patients avec une MRD indétectable) et durables.

Dans cette étude de phase 2 en ouvert, à un seul bras, parrainée par un chercheur, des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de petit lymphome lymphocytaire ont été recrutés dans deux hôpitaux universitaires de Boston, MA, États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, et n'avaient jamais été traités. Les patients ont été traités par cycles de 28 jours. L'acalabrutinib en monothérapie a été administré par voie orale à 100 mg deux fois par jour pour le cycle 1, puis associé pendant six cycles à l'obinutuzumab par voie intraveineuse (100 mg au cycle 2 au jour 1, 900 mg au jour 2, 1000 mg au jour 8 et 1000 mg au jour 15 et au jour 1 des cycles 3-7) ; il était associé au vénétoclax dès le début du cycle 4, administré per os quotidiennement selon un schéma d’ augmentation accélérée de dose : de 20 mg au jour 1 à 400 mg à partir du jour 22. Les patients ont continué à prendre 100 mg d'acalabrutinib deux fois par jour et 400 mg de vénétoclax une fois par jour jusqu'au jour 1 du cycle 16 ou au jour 1 du cycle 25. Si le patient présentait une MRD indétectable dans la moelle osseuse, il avait la possibilité d'arrêter le traitement au début du cycle 16 (si en rémission complète) ou au début du cycle 25 (si au moins en rémission partielle). Le critère d'évaluation principal était une rémission complète avec une MRD indétectable dans la moelle osseuse (définie comme < 1 cellule de leucémie lymphoïde chronique pour 10 000 leucocytes, mesurée par cytométrie en flux à quatre couleurs), au jour du cycle 16. Les critères d'évaluation de l'innocuité et de l'activité ont été évalués dans tous les patients ayant reçu au moins une dose de n'importe quel médicament à l'étude. (…).

Entre le 2 août 2018 et le 23 mai 2019, 37 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ont été recrutés et ont tous reçu au moins une dose de n'importe quel médicament à l'étude. L'âge médian des patients était de 63 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 57-70) ; dix (27 %) étaient des femmes et 27 (73 %) étaient des hommes. Le suivi médian était de 27,6 mois (IQR 25,1–28,2). Au cycle 16, jour 1, 14 (38 % [Intervalle de Confiance -IC- 95 % 22-55]) des 37 participants présentaient une rémission complète avec une MRD indétectable dans la moelle osseuse. L'événement indésirable hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent était la neutropénie (16 [43 %] des 37 patients). Les événements indésirables non hématologiques de grade 3 à 4 les plus fréquents étaient l'hyperglycémie (trois [8 %]) et l'hypophosphatémie (trois [8 %]). Des événements indésirables graves sont survenus chez neuf (24 %) patients; le plus fréquent étant la neutropénie chez trois (8 %) patients. Il n'y a eu aucun décès sur l'étude.

L'acalabrutinib, le vénétoclax et l'obinutuzumab sont des traitements de première ligne hautement actifs et bien tolérés pour la leucémie lymphoïde chronique. Bien que le critère d'évaluation principal de cette étude n'ait pas été atteint, la forte proportion de patients présentant une MRD indétectable dans la moelle osseuse justifie une étude plus approfondie de ce schéma thérapeutique, qui est testé contre l'acalabrutinib-venetoclax et la chimio-immunothérapie dans une étude de phase 3 en cours. Matthew S Davids, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 septembre 2021

Financement : AstraZeneca et Institut du Cancer Dana-Farber

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #leucemiemyeloïdeaigüe #venetoclax #decitabine #azacitidine Innocuité et efficacité préliminaire du venetoclax avec decitabine ou azacitidine chez des patients âgés atteints de leucémie myéloïde aigüe : étude de ouverte phase 1b non-randomisée

Leucémie Myéloïde Aigüe dans la moëlle osseuse.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:AML-M0.jpg

Les patients âgés (âge ≥ 65 ans), atteints de leucémie myéloïde aigüe, présentent un mauvais pronostic ; et il n’existe aucune norme en matière de thérapie de cette pathologie. Les traitements à base de d’agents hypométhylants comme l’azacitidine et la décitabine sont communs, mais la réponse à ces traitements est faible et de courte durée. L’inhibiteur de la protéine 2 anti-apoptose, le venetoclax, a montré une activité prometteuse en tant médicament administré seul chez des patients atteints de leucémie myéloïde aigüe récidivante ou réfractaire et des données précliniques suggèrent qu'une synergie s'établit entre les agents hypométhylants et le venetoclax, menant à cette étude de combinaison de phase 1b.

Des patients âgés de 65 ans ou plus, n’ayant reçu aucun traitement au préalable, atteints de leucémie myéloïde aigüe, qui étaient non éligibles pour administration d’un traitement d’induction standard, ont été recrutés dans cette étude de phase 1b. Les patients devaient présenter un statut de rendement ECOG de 0-2 et un risque cytogénétique faible ou intermédiaire. Les patients ont été recrutés dans l’un des trois groupes de cette étude d’augmentation de dose : groupe A (venetoclax et decitabine à raison de 20 mg/m² [jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours]), groupe B (venetoclax et azacitidine 75 mg/m² par voie sous-cutanée ou intraveineuse [jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours]), et groupe C (sous-étude venetoclax – decitabine avec inhibiteur CYP3A posaconazole – deux fois 300 mg  administré per os au cours du cycle 1, au jour 21, et 300 mg une fois par jour au cours du cycle 1, du jour 22 au jour 28, afin d’évaluer son effet sur la pharmacocinétique du venetoclax). L’augmentation de dose a été réalisée selon un schéma standard 3+3 avec recrutement d’au moins trois patients évaluables par cohorte ; les doses de venetoclax administrées quotidiennement dans les groupes A et B étaient de 400 mg (cohorte 1), 800 mg (cohorte 2 et 3), et 1 200 mg (cohorte 4), et 400 mg pour le groupe C. Les critères principaux de l’étude étaient l’innocuité et la pharmacocinétique du [venetoclax + (decitabine ou azatacidine)], ainsi que la dose maximale tolérée à recommander pour une étude de phase 2. Les critères secondaires d’évaluation comprenaient l’activité antileucémique préliminaire du venetoclax avec decitabine ou azacitidine par l’analyse de la réponse globale aux traitements, la durée de la réponse, et la survie globale. 

Nous avons analysé l’innocuité, la pharmacocinétique, et l’activité anti-leucémique chez tous les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de venetoclax. L’étude est toujours en cours, mais les inclusions en sont terminées.  (…).

57 patients ont été recrutés dans cette étude. Les 23 patients du groupe A et les 22 patients du groupe B ont été recrutés entre le 19 novembre 2014 et le 15 décembre 2015, et les 12 patients du groupe C ont été recrutés entre le 14 juin 2015 et le 16 janvier 2016. A la tombée des données en date du 15 juin 2016, les événements indésirables de grade 3-4 apparus au moment des traitements étaient thrombocytopénie, (27 [47%] patients sur 57 ; neuf dans le groupe A, dix dans le groupe B et trois dans le groupe C), et neutropénie fébrile (24 [40%] patients sur 57 ; onze dans le groupe A, dix dans le groupe B, et trois dans le groupe C). 

Les événements indésirables graves apparus au moment des traitements les plus fréquemment rencontrés dans le groupe A et le groupe B étaient neutropénie fébrile (sept [30%] patients sur 23 versus sept [32%] patients sur 22), alors que dans le groupe C, l'événement indésirable grave le plus fréquemment relevé était infection pulmonaire (quatre [33%] patients sur 12). 

49 (86%) patients sur 57 présentaient des événements indésirables liés aux traitements ; les plus communément rencontrés dans les groupes A et B incluaient nausée (12 [52%] patients versus sept (32%] patients), fatigue (six [26%] patients versus sept [32%]) et numération diminuée des neutrophiles (six [26%] patients versus six [27%]), alors que dans le groupe C, les plus communs étaient nausée (sept [58%] patients sur 12), leucopénie (six [50%]), vomissements (cinq [42%]), et diminution de la numération des plaquettes (cinq [42%]). 

La dose maximale tolérable n’a pas été atteinte. La dose à recommander pour étude de phase 2 était 400 mg une fois par jour ou 800 mg avec une interruption du programme de dosage (extension de la phase d’évaluation de l’innocuité). Au total, quatre (7%) patients sur 57 sont décédés dans les 30 jours suivant l’administration de la première dose de venetoclax, causée par une septicémie (groupe B), bactérémie (groupe A), une infection pulmonaire (groupe C) et une insuffisance respiratoire (groupe A). Aucun syndrome de lyse tumorale n’était observé. La decitabine et l’azacitidine n’ont pas affecté l’exposition au venetoclax. Dans l’ensemble, 35 (61% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 47.6-74.0) patients sur 57 ont obtenu une rémission complète ou une rémission complète avec récupération incomplète de la moëlle osseuse. Dans les groupes A et B, 27 (60% ; IC 95% 44.3-74.3) patients sur 45 ont présenté une rémission complète ou une rémission complète avec récupération incomplète de la moëlle osseuse.

Le traitement venetoclax + agent hypométhylant semble présenter un nouveau type de traitement avec activité prometteuse dans cette population défavorisée de patients. L’évaluation des cohortes d’expansion est toujours en cours à des doses de 400 mg et 800 mg utilisant les deux combinaisons d’agents hypométhylants. Courtney D DiNardo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 janvier 2018

Financement : Abbvie et Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

#thelancetoncology #leucémielymphoïdechronique #venetoclax #ibrutinib Venetoclax pour traitement de la leucémie lymphoïde chronique progressant après traitement à l’ibrutinib : analyse intermédiaire d’un essai de phase 2 multicentrique ouvert

Ganglions hilaires et ganglions de la rate dans un cas de leucémie lymphoïde chronique
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Spleen_and_Hilar_Nodes

Le ciblage thérapeutique de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) avec l’ibrutinib a transformé le traitement de la leucémie lymphoïde chronique. Cependant, les patients réfractaires au traitement ou présentant une maladie récidivante après ibrutinib sont révélateurs de faibles résultats obtenus avec ce traitement. Le venetoclax est un inhibiteur de BCL-2 sélectif oralement biodisponible, il a montré une activité chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire, préalablement traités. Dans cette étude, nous avons étudié l’activité et l’innocuité du venetoclax chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique qui sont réfractaires ou récidivants à la suite d’une thérapie à base d’ibrutinib.

Dans cette analyse intermédiaire d’une étude multicentrique, ouverte, non-randomisée de phase 2, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, avec un diagnostic documenté de leucémie lymphoïde chronique selon les critères du Séminaire International sur la Leucémie Lymphoïde Chronique (IWCLL) de 2008 et présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Tous les patients étaient dépistés pour la détection du Syndrome de Richter et les cas confirmés par biopsie étaient exclus. Les patients éligibles ont reçu le venetoclax per os, commençant à une dose de 20 mg/jour, et en augmentant progressivement la dose jusqu’à atteindre 400 mg/jour en 5 semaines. Les patients présentant une maladie évoluant rapidement ont vu le calendrier d’augmentation de dose accéléré (dose de 400 mg/jour atteinte en 3 semaines). Le critère principal d’évaluation de l’étude était la réponse globale, définie comme la proportion de patients présentant une réponse globale selon l’évaluation par l’investigateur, selon les critères IWCLL. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de venetoclax étaient inclus dans les analyses d’activité et d’innocuité. Cette étude est toujours en cours ; les données relatives à la présente analyse intermédiaire ont été recueillies par requête formulée par les autorités chargées de la réglementation, à partir du 30 juin 2017. (…).

Entre Septembre 2014 et Novembre 2016, 127 patients atteints d’une leucémie lymphoïde chronique ayant préalablement reçu un traitement, ont été recrutés dans 15 sites situés aux États-Unis d’Amérique. 94 patients avaient reçu de l’ibrutinib comme dernière thérapie par inhibiteur BCR avant recrutement, dont 43 ont été recrutés dans la cohorte principale et 48 dans la cohorte d’expansion qui ont été recrutés plus tard, à la suite d’un amendement au protocole. 

Au moment de l’analyse, la période médiane de suivi était de 14 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 8-18) pour tous les 91 patients; à savoir de de 19 mois (9-27) pour la cohorte principale et de 12 mois (8-15) pour la cohorte d’expansion. 59 (65%, Intervalle de Confiance -IC- 95% 53-74) patients sur 91 ont présenté une réponse globale au traitement, incluant 30 (70%, 54-83) patients sur 43 de la cohorte principale et 29 (60%, 43-72) patients sur 48 de la cohorte d’expansion. Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie (46 [51%] patients sur 91), thrombocytopénie (26 [29%]), anémie (26 [29%]), nombre de globules blancs diminué (17 [19%]), et nombre de lymphocytes diminué (14 [15%]). 17 (19%) patients sur 91 sont décédés, sept d’entre eux du fait d’une progression de la maladie. Aucun décès du aux traitements n’est survenu.

Les résultats de cette analyse intermédiaire montrent que le vénétoclax montre une activité clinique durable et une tolérance favorable chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire, dont la maladie a progressé au cours du traitement par ibrutinib ou après interruption du traitement par ibrutinib. La durée de la réponse au vénétoclax sera évaluée par l’analyse finale qui aura lieu en 2019. Jeffrey A Jones, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 décembre 2017

Financement : AbbVie, Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#thelancetoncology #leucémielymphoïdechronique #Bcl2 #venetoclax Venetoclax en cas de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire avec délétion 17 p : étude de phase 2 multicentrique ouverte

Leucémie lymphoïde chronique. Copyright Inserm, D. Dantchev
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/une-nouvelle-piste-pour-freiner-la-croissance-des-tumeurs

La délétion du chromosome 17p (del[17p]) chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique est synonyme d’un mauvais pronostic lorsqu’ils sont traités par chimio-immunothérapie standard. Le venetoclax est un inhibiteur BCL2 actif par voie orale à petites molécules, qui induit l’apoptose cellulaire dans la leucémie lymphoïde chronique. Lors d’une précédente première étude venetoclax chez l’humain, 77% des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire ont présenté une réponse globale. Ici, notre but était d’évaluer l’activité et l’innocuité du venetoclax administré en monothérapie chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire del(17p).

Dans cette étude multicentrique de phase 2 à un seul bras, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire (selon les directives édictées à l’occasion du Séminaire International sur la Leucémie Lymphoïde Chronique de 2008) dans 31 centres situés aux États-Unis, Canada, Royaume – Uni, Allemagne, Pologne, et Australie. Les patients ont commencé leur prise monoquotidienne de venetoclax selon un calendrier d’augmentation hebdomadaire des doses (20, 50, 100, 200, 400 mg) sur 4-5 semaines. Ensuite, les patients ont reçu une dose quotidienne de 400 mg en continu, jusqu’à progression de la maladie, sortie d’étude, ou toute autre raison. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une réponse globale, évalué par un comité d’experts indépendant. Les analyses d’activité et d’innocuité ont inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (per protocole). (…). Le suivi de l’étude est toujours en cours, et les patients reçoivent encore leur traitement.

Entre le 27 mai 2013 et le 27 juin 2014, 107 patients ont été recrutés dans la présente étude. À la médiane de suivi de 12.1 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 10.1-14.2), la réponse globale - évaluée par le comité d’experts indépendant - était atteinte chez 85 (79.4% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 70.5-86.6) patients sur 107. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient neutropénie (43 [40%]), infection (21 [20%]), anémie (19 [18%]), et thrombocytopénie (16 [15%]). Des évènements indésirables graves sont survenus chez 59 (55%) patients indépendamment du lien de causalité avec le traitement en cours, les plus fréquents (≥5% des patients) étant pyrexie et anémie hémolytique auto-immune (sept cas [7%] chacun), pneumonie (six [6%]), et neutropénie fébrile (cinq [5%]). 11 patients de l’étude sont décédés dans les 30 jours suivant la dernière prise de venetoclax ; sept décès étant dus à la progression de la maladie et quatre à un évènement indésirable (aucun n’étant répertorié comme ayant un lien de causalité avec le traitement).

Les résultats de cet essai montrent que le venetoclax en monothérapie est actif et bien toléré chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante del (17p), fournissant ce faisant une option thérapeutique nouvelle à cette population au pronostic sombre. De plus, au vu du mécanisme d’action distinct du venetoclax, la prise commune ou en séquence avec d’autres agents thérapeutiques nouveaux devrait être objet d’investigations, pour des avancées futures dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique del (17p). Prof Stefan Stilgenbauer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 mai 2016

Financement : AbbVie et Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ