#thelancetoncology #exclusif #pédiatrie #leucémieaiguelymphoblastique #ADNthioguanine #mercaptopurine methotrexate Concentration en ADN-thioguanine nucléotide et survie sans récidive au cours du traitement d’entretien dans la leucémie aigue lymphoblastique chez l’enfant (NOPHO ALL2008) : sous-étude prospective d’un essai de phase 3

Précurseurs de cellules B sur frottis de moelle osseuse chez un patient atteint de leucémie aigue lymphoblastique
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Leuc%C3%A9mie_aigu%C3%AB_lymphoblastique#/media/File:Acute_leukemia-ALL.jpg

L’ajustement de la thérapie d’entretien mercaptopurine et du methotrexate dans le traitement de la leucémie aigue lymphoblastique par numération leucocytaire peut être faussée par des variations naturelles. La cytotoxicité est médiée par la thioguanine nucléotide incorporée dans l’ADN (DNA-TGN). Le but de cette étude était d’établir si les concentrations en DNA-TGN dans les leucocytes sanguins au cours de thérapie de maintien est associée à une survie sans récidive.

Dans la sous-étude de l’essai NOPHO ALL2008 de phase 3 réalisée dans 23 hôpitaux situés dans sept pays européens (Danemark, Estonie, Finlande, Islande, Lituanie, Norvège et Suède), nous avons analysé les données provenant d’analyses centralisées effectuées à l’aveugle concernant les métabolites de la 6-mercaptopurine et du méthotrexate dans des échantillons de sang prélevés chez des patients atteints de leucémie aigue lymphoblastique. Les patients éligibles étaient âgés de 1.0 an à 17.9 ans ; avaient été diagnostiqués avec une leucémie à cellules précurseur B ou T à risques standard ; ont été traités selon le protocole ALL2008 établi par la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology  (NOPHO) ; et ont tous atteint la phase de traitement d’entretien au cours de la première rémission. 

Le traitement de maintien était composé de mercaptopurine 75 mg/m² une fois par jour et méthotrexate 20 mg/m² une fois par semaine, ciblé sur une numération leucocytaire de 1.5 à 3.0 x 10⁹ cellules par L. Nous avons mesuré le DNA-TGN et les concentrations en nucléotides TGN, les métabolites méthylés de mercaptopurine, ainsi que les dérivés polyglutamates du methotrexate érythrocytaires. L’objectif principal était l’association entre concentrations en DNA-TGN et métabolites du méthotrexate et la survie sans récidive. L’objectif secondaire était la mesure des concentrations en DNA-TGN et des métabolites dérivés de la 6-mercaptopurine et du méthotrexate au cours de la phase 2 du traitement de maintien. 

Entre le 26 novembre 2008 et le 14 juin 2016, 1 509 patients de l’étude NOPHO ALL2008 étaient évalués pour inclusion dans la sous-étude DNA-TGN; dont 918 (89%) sur les 1 026 patients éligibles avaient subi au moins une mesure DNA-TGN et étaient inclus dans les analyses. La durée médiane de suivi était de 4.6 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 3.1-6.1). La survie sans récidive était associée de manière significative à la concentration en DNA-TGN (hazard ratio ajusté 0.81 pour 100 fmol/μg d’augmentation d’ADN, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.67-0.98 ; p=0.029). Chez les patients avec au moins cinq échantillons de sang, les concentrations erythrocytaires en TGN, métabolites méthylés de mercaptopurine, et des dérivés polyglutamates de méthotrexate étaient associés avec la concentration en DNA-TGN (p<0.0001 pour toutes les comparaisons).

Nos résultats suggèrent le besoin en essais cliniques interventionnels afin d’identifier les stratégies applicables sur un plan clinique pour toute administration de doses individualisées de médicament pour augmenter la concentration en DNA-TGN, et des études randomisées pour définir si de telles stratégies sont de nature à améliorer la proportion de guérisons en comparaison des guérisons obtenues avec ajustements de doses basés sur les numérations des globules blancs. Stine Nygaard Nielsen, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 février 2017

Financement :  Danish Cancer Society, Childhood Cancer Foundation (Denmark), Childhood Cancer Foundation (Sweden), Nordic Cancer Union, Otto Christensen Foundation, University Hospital Rigshospitalet, and Novo Nordic Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancethaematology #leucémielymphoblastiqueaigüe #radioimmunothérapie #90Y-DOTA-epratuzumab Administration de l’anticorps anti-CD22 epratuzumab tetratexan 10Y marqué chez des adultes atteints de leucémie lymphoblastique réfractaire ou récidivante à cellules B CD-22 positives : étude d’accroissement de dose de phase 1

Différenciation du tissu lymphoïde B normal et origine des différentes hémopathies lymphoïdes B
LAL: leucémie aiguë lymphoblastique; LLC/SLL: leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique;
LBDGC: lymphome B diffus à grande cellules
Source iconographique et légendaire: http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_16.html 

La leucémie lymphoblastique aigüe récidivante ou réfractaire est d’un mauvais pronostic et de nouveaux traitements sont nécessaires. Notre but était d’étudier la faisabilité, la tolérance, la dosimétrie, et l’efficacité de la radioimmunothérapie avec l'anticorps anti-CD22 epratuzumab tetraxetan marqué au yttrium-90 (⁹⁰Y-DOTA-epratuzumab) en cas de leucémie lymphoblastique aigüe réfractaire ou récidivante à cellules B CD22 positives dans une étude de phase 1 (standard 3+3).

Des adultes (≥18 ans) atteints de leucémie lymphoblastique aigüe à cellules B récidivante ou réfractaire (avec expression de CD22 sur au moins 70% des cellules blastiques) ont été recrutés dans six centres situés en France. Les patients ont reçu un cycle de ⁹⁰Y-DOTA-epratuzumab aux jours 1 et 8 (+/- deux jours) à un des quatre niveaux de dose suivants, successivement : 2.5 mCi/m² (92.5 MBq/m² ; niveau 1), 5.0 mCi/m² (185 MBq/m² ; niveau 2), 7.5 mCi/m² (277.5 MBq/m² ; niveau 3), 10.0 mCi (370 MBq/m² ; niveau 4). L’objectif principal était d’identifier la dose maximale de ⁹⁰Y-DOTA-epratuzumab tolérée. Nous avons relevé les paramètres d’innocuité pendant les perfusions et, régulièrement, - sur une période de 6 mois -, après la radioimmunothérapie. Les analyses ont uniquement inclus les patients qui ont reçu le traitement de radioimmunothérapie. (…).

Entre le 25 août 2011 et le 11 juin 2014, 17 patients (de 62 ans d’âge médian ; de 27 à 77 ans) ont été traités (cinq au niveau 1, trois au niveau 2, trois au niveau  3, et six au niveau 4). Les perfusions de radioimmunothérapie était bien tolérées dans l’ensemble. Un effet toxique limitant (aplasie d’une durée de 8 semaines) est survenue au niveau 4 de dose administrée, mais la dose maximale tolérable n’a pas été atteinte. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquemment rencontrés étaient pancytopénie (un patient au niveau 2, un au niveau 3, et six au niveau 4) et infections (trois au niveau 1, un au niveau 2, et cinq au niveau 4).

La radioimmunothérapie  ⁹⁰Y-DOTA-epratuzumab est bien tolérée. Nous recommandons la dose de 2 x 10.0 mCi/m² avec une période d’une semaine entre les cycles pour les études de phase 2. Dr Patrice Chevallier MD et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant - première, 24 février 2015

Financement : Immunomedics et Direction de la Recherche Clinique de Nantes

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#blinatumomab #leucémielymphoblastique #HSCT #cellulesB Innocuité et activité du blinatumomab chez des patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique récidivante ou réfractaire à cellules précurseurs B : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Origine des leucémies.
Source iconographique: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2014/02/07/21971-leucemies-lenfant-pronostic-survie-sameliore

Les adultes, atteints de leucémie lymphoblastique aigüe récidivante ou réfractaire cellules B précurseurs ont un pronostic peu favorable. Le blinatumomab est un construit ciblant CD19, un antigène abondamment exprimé chez les cellules de la lignée B leucémique. Notre but était de confirmer l’activité et le profil d’innocuité du blinatumomab pour la leucémie aigüe.

Dans une étude de phase 2 multicentrique, ouverte et à simple bras, nous avons recruté des patients atteints de leucémie primaire réfractaire ou récidivante (première récidive dans les 12 mois de la première phase de rémission après transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques [HSCT] ou après non réponse à une première thérapie de rattrapage ou au-delà) à chromosome Philadelphie négative. Les patients ont reçu le blinatumomab (9 μg/jour pendant les 7 premiers jours et 28 μg/jour ensuite) par perfusion intraveineuse pendant 4 semaines, toutes les 6 semaines (jusqu’à cinq cycles) per protocol. Le critère primaire d’évaluation était la rémission complète (RC) ou RC partielle avec rétablissement hématologique des numérations globulaires du sang périphérique (RCh) au cours des deux premiers cycles. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 13 janvier 2012 et le 10 octobre 2013, 189 patients ont été recrutés et traités avec le blinatumomab. Après deux cycles, 81 (43%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 36-50) patients ont atteint une RC ou une RCh : 65 (33%) patients présentaient une RC et 18 (10%) une RCh. 32 (40%) des patients atteignant une RC/RCh ont subi une HSCT allogénique. Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient neutropénie fébrile (48 patients, 25%), neutropénie (30 patients, 16%), et anémie (27 patients, 14%). Trois (2%) patients présentaient un syndrome de relâchement des cytokines de grade 3. Les événements neurologiques de grade 3 ou de grade 4 les plus sévères sont survenus chez 20 (11%)  et quatre (2%) patients respectivement. Les investigateurs ont statué que trois décès survenus au cours de l’étude (dus à une septicémie, septicémie à Escherichia coli et infection à Candida) sont directement liés aux traitements.

Le blinatumomab appliqué en monothérapie a montré une activité antileucémique chez des patients adultes atteints de leucémie aigüe réfractaire ou récidivante à cellules précurseurs B à facteur pronostique négatif. L’étude plus avant des traitements blinatumomab plus tôt dans l’évolution de la maladie et en combinaison d’autres approches de traitements est recommandée. Dr Max S Topp MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 15 décembre 2014

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#leucémie #CD19-CAR #celluleT #fludarabine #cyclophosphamide Cellules T exprimant des récepteurs à l’antigène chimérique CD19 pour la leucémie lymphoblastique aigüe chez les enfants et les jeunes adultes : essai de phase 1 à dose croissante

a. Les CARs incluent habituellement un domaine d'activation des cellules T, un ou plusieurs domaines co-stimulateurs, une région charnière, un domaine transmembranaire s'étendant sur la membrane cellulaire, un fragment antigénique de reconnaissance habituellement dérivé d'un anticorps. b. Shéma représentant une cellule un antigène CD19-CAR reconnaissant une cellule CD19+. Abréviation: CAR, récepteur antigénique chimérique
Source iconographique et légendaire: http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v10/n5/fig_tab/nrclinonc.2013.46_F1.html

Le récepteur antigénique chimérique (CAR)  sur cellules T modifiées exprimant CD19 a montré une activité chez des patients atteints de leucémie lymphoblastique aigüe et de lymphome de cellule B, toutefois ; la faisabilité, la toxicité et les taux de réponse de patients recrutés et soumis des traitements lourds et évalués en essai clinique sur population en intention de traiter n’ont pas été rapportés. Notre but était de vérifier la faisabilité, la toxicité et la dose maximale tolérée, le taux de réponse et les corrélats en termes de biologie de la réponse chez des enfants et jeunes adultes atteints de pathologies malignes des cellules B traités avec des cellules T CD19-CAR.

Pour cette étude de phase 1 à dose croissante, des enfants et jeunes adultes (âge : de 1 à 30 ans) atteints de leucémie aigüe lymphoblastique ou lymphome non hodgkinien récidivants ou réfractaires ont été recrutés.  Des cellules T autologues ont été modifiées par un processus d’une durée de onze jours pour exprimer  un CD19-CAR incorporant une chaîne variable anti-CD19 à chaîne unique et deux domaines de signalisation TCR zeta et CD28. Tous les patients ont reçu de la fludarabine et de la cyclophosphamide avant une perfusion unique de cellules T CD19-CAR. Un protocole standard 3 + 3 a été appliqué pour évaluation de la dose maximale tolérée, les patients ont reçu soit 1 x 10⁶ cellules T CAR transduites par kg (dose 1), 3 x 10⁶ cellules T transduites par kg (dose 2), ou la totalité des cellules T CAR produites si la quantité de  cellules disponibles générées n’atteignait pas la dose définie à tester.  Après la phase de croissance de dose, une cohorte d’expansion a été mise en place pour administration de la dose maximale tolérée trouvée. (…).

Entre le 2 juillet 2012 et le 20 juin 2014, 21 patients (dont huit qui avaient déjà subi une greffe allogénique  de cellules hématopoïétiques au préalable) ont été recrutés et perfusés avec des cellules T CD19-CAR ; la dose de cellules à administrer n’a pu être générée chez deux patients (taux de fiabilité : 90%). Tous les patients recrutés ont été évalués pour ce qui est de leur réponse biologique. La dose maximale tolérée a été évaluée à 1 x 10⁶ cellules T CD19-CAR par kg. Tous effets toxiques observés se sont révélés réversibles, le plus grave étant un syndrome de relâchement de cytokine de grade 4, survenu chez trois (14%) sur 21 patients (Intervalle de Confiance [IC] 95% 3.0-36.3). Les événements indésirables non – hématologiques de grade 3 les plus fréquents étaient fièvre (neuf [43%] sur 21 patients), hypocalcémie (neuf [43%] sur 21 patients), fièvre et neutropénie (huit [38%] sur 21 patients), et syndrome de relâchement de cytokine (trois [14%] sur 21 patients).

La thérapie par administration de cellules T CD19-CAR est applicable, sûre, et montre une activité anti-leucémique chez les enfants et les jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aigüe avec cellules B résistantes à la chimiothérapie. Toutes les toxicités observées se sont révélées réversibles ; aucune aplasie prolongée des cellules B n’a été rapportée. Daniel W Lee MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 13 octobre 2014

Financement : National Institutes of Health Intramural funds and St Baldrick's Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Risque d’effets tardifs dus au traitement des enfants nouvellement diagnostiqués avec leucémie lymphoblastique aigüe à risque standard : rapport de l’Étude de cohorte des Survivants à un Cancer Pédiatrique

Distribution de l'incidence des leucémies avec l'âge en Europe: évolution par période (années 1970s, 1980s, 1990s) dans les pays de l'est de l'Europe (Estonie, Bélarus, Slovaquie, Hongrie, Slovénie, Turquie) et dans les autres pays couverts par le systèpme ACCIS (Islande, Norvège, Danemark, Finlande, Grande Bretagne, Irlande, Allemagne, France, Suisse, Espagne, Italie, Malte) (d'après ACCIS, Steliarova-Foucher et coll., 2004)
Source iconographique et légendaire: http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_18.html

Le traitement des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aigüe a évolué dans le sens où les risques d’effets tardifs chez les survivants soignés suivant les protocoles actuels pourraient être différents de ceux que l’on notait il y a quelques décennies. Notre but était d’estimer les risques d’effets tardifs chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique à risque standard traités suivant les protocoles actuels.

Nous avons utilisé des données obtenues chez des membres de de l’Étude de cohorte des Survivants à un Cancer Pédiatrique (Childhood Cancer Study cohort dans le texte). L’Étude de cohorte des Survivants à un Cancer Pédiatrique est une étude multicentrique Nord – Américaine effectuée chez des survivants à 5 ans d’un cancer pédiatrique diagnostiqué entre 1970 et 1986. Nous avons inclus des membres e cette cohorte s’ils étaient âgés de 1.0 à 9.9 ans au moment du diagnostic de leucémie lymphoblastique aigüe et qu’ils recevaient un traitement correspondant aux protocoles à risque standard pour le traitement de leucémie aigüe lymphoblastique. Nous avons calculé les taux de mortalité et les taux de mortalité normalisés, stratifiés par sexe et temps de survie, après diagnostic de leucémie aigüe lymphoblastique. Nous avons calculé les ratios d’incidence standardisés ainsi que l’excès de risque absolu d’apparition de néoplasies nouvelles par la suite en fonction de l’âge, du sexe, des taux relevés par le Programme de Suveillance, d’Épidémiologie, et de Résultats Finaux (Surveillance, Epidemiology and End Results Program dans le texte). Les résultats ont été comparés avec une cohorte jumelle et avec la population générale des États-Unis d’Amérique.

Nous avons inclus 556 (13%) des 4329 sujets de la cohorte traités pour une leucémie lymphoblastique aigüe. La durée médiane de suivi des survivants 5 ans après le diagnostic était de 18.4 ans (tessiture : 0.0-33.0). 25 (5%) des 556 participants sont décédés (taux de mortalité standardisé 3.5, Intervalle de Confiance -IC- 95% 2.3-5.0). 16 (57%) décès était dus à des causes différentes de la leucémie lymphoblastique aigüe comme telle. Six (1%) survivants ont développé une néoplasie maligne par la suite (taux standardisé d’incidence 2.6, IC 95% 1.0-5.7). 107 participants (IC 95% 81-193) dans chaque groupe ont montré un besoin de suivi d’une année supplémentaire, pour observation d’un trouble de santé chronique supplémentaire dans le groupe survivants, en comparaison du groupe jumeau. 415 participants (376-939) dans chaque groupe ont montré un besoin de suivi d’une année supplémentaire du fait d’un trouble supplémentaire grave, menaçant la survie, ou fatal dans le groupe des survivants. Les survivants n’ont pas montré de différences pour ce qui est de leur niveau d’éducation atteint, du taux de mariage, ou d’indépendance de vie, en comparaison de leurs jumeaux.

La prévalence d’effets délétères observés chez des enfants traités pour une leucémie lymphoblastique aigüe standard est faible, cependant, un suivi à long terme par des praticiens spécialisés en soins de santé primaire est à recommander. Stefan Essig MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 20 juin 2014

Financement : National Cancer Institute, American Lebanese-Syrian Associated Charities, Swiss Cancer Research

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ