#thelancetinfectiousdiseases #HIV #trithérapie #cART Thérapie antirétrovirale intensive à cinq médicaments versus thérapie standard à triple médicament lors d’infection HIV-1 primaire (OPTIRIM-ANRS 147) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Virus HIV. (...). Les taux de résistance aux traitements antirétroviraux observés chez les patients infectés par le VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C’est ce que montre une équipe de l’Inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en œuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

La mise en place précoce d’un traitement par association d’antirétroviraux (cART) au moment de l’infection primaire par HIV-1 pourrait provoquer une inhibition du rétablissement des réservoirs à VIH. Notre but était d’évaluer les effets d’un régime cART intensifié par ajoût de raltegravir et maraviroc, en comparaison de la trithérapie standard cART, sur la charge en ADN-VIH.

Dans cet essai randomisé, ouvert de phase 3, nous avons recruté des patients en provenance d’hôpitaux situés sur tout le territoire Français. Les critères d’inclusion étaient la présence d’une infection primaire à VIH-1 (western blot HIV-1 pour identification partielle et ARN-HIV plasmatique détectable), présentant des symptômes ou un compte des cellules CD4+ inférieur à 500 cellules par µL. Les patients étaient alors répartis de manière aléatoire (1:1) à un schéma thérapeutique incluant cinq médicaments  (raltegravir 400 mg et maraviroc 150 mg deux fois par jour, avec une combinaison à dose fixe de tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour) ou une trithérapie standard cART (tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour), à l’aide de la génération d’une séquence de randomisation par blocs de taille variable. Le critère principal d’évaluation était le nombre médian de copies de VIH-ADN pour 10⁶ cellules sanguines mononucléaires (PBMC) au mois 24, analysé sur population en intention de traitée, définie par l’ensemble des patients ayant commencé le traitement leur étant assigné. (…).

Entre le 26 avril 2010 et le 13 juillet 2011, 110 patients ont été recrutés ; 92 d’entre eux ont été inclus en séquence de randomisation et 90 d’entre eux ont commencé effectivement leur traitement (45 dans chaque groupe). Six (13%) patients du groupe thérapie cART intensive et deux (4%) du groupe thérapie cART standard sont sortis de l’étude avant le mois 24. Au mois 24, les charges en VIH-ADN étaient similaires entre les groupes  (2.35 [Intervalle Interquartile IQR 2.05-2.50] log₁₀ pour 10⁶ PBMC dans le groupe thérapie cART intensive versus 2.25 [1.71-2.55] dans le groupe thérapie cART standard ; p=0.21). Huit événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie  cART intensive et sept événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie cART standard. Trois événements indésirables cliniques graves ont été rapportés : deux (pancréatite et lipodystrophie) dans le groupe  thérapie cART standard, qui ont été considérés comme liés au traitement, et un événement (tentative de suicide) dans le groupe thérapie cART intensive, qui n’était lié au traitement.

Après 24 mois, la thérapie cART intensifiée par ajoût de raltegravir et maraviroc n’a pas eu d’effet plus important sur les réservoirs sanguins que la thérapie cART standard. Ces résultats devraient aider à la conception de futurs essais visant à la diminution des reservoirs HIV chez les patients atteints d’infection HIV-1 primaire. Dr Antoine Chéret MD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 17 février 2015

Financement : Inserm–ANRS, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck, et ViiV Laboratories.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Dolutegravir administré une fois par jour versus raltegravir chez des adultes naïfs aux antirétroviraux atteints par une infection HIV-1 : résultats à 48 semaines de l’étude de non-infériorité SPRING-2, randomisée en double aveugle

Répartition géographique de l'infection à VIH-1 et du paludisme. Données OMS, 2004. In Médecine et Maladies Infectieuses Volume 40, Issue 5, May 2010, Pages 256 - 267
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399077X09003230

Le dolutegravir (S/GSK1349572) est un inhibiteur de l’HIV intégrase d’administration monoquotidienne doué d’une puissante activité antivirale associée à un profil de sécurité favorable sur le plan clinique. Nous avons comparé le dolutegravir avec l’inhibiteur de l’HIV intégrase raltegravir, comme traitement initial chez des adultes atteints par le HIV-1.

SPRING-2 est une étude clinique à témoin actif de non-infériorité, de phase 3, randomisée et en double aveugle, qui a commencé le 19 octobre 2010, sur 100 sites au Canada, USA, Australie, et en Europe. Des adultes naïfs de tout traitement (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’infection HIV-1, montrant des concentrations de 1000 copies d’ARN HIV-1 par mL, ont été répartis de manière aléatoire à l’aide d’un générateur informatique de séquence de randomisation dans des groupes (1 :1) pour recevoir soit le dolutegravir (50 mg une fois par jour) soit le raltegravir (400 mg deux fois par jour). Les médicaments à l’étude étaient administrés en co-formulation (à savoir en comprimés comprenant également tenovir/emtricitabine ou  abacavir/lamivudine). La randomisation a été stratifiée en fonction du dosage qualitatif/quantitatif biologique de l’ARN HIV-1 (≤ 100 000 copies par mL ou > 100 000 copies par mL) et en fonction de la « colonne vertébrale » de la multithérapie antirétrovirale utilisée. Les investigateurs avaient accès aux résultats des dosages de l’ARN HIV-1 avant la randomisation. Le paramètre principal mesuré était la proportion de participants à l’étude atteignant un taux d’ARN HIV-1 inférieur à 50 copies par mL à 48 semaines, avec une marge de non – infériorité de 10%. Les principaux paramètres secondaires mesurés étaient le changement du compte en cellules CD4 à partir de la ligne de base, l’incidence et la gravité des évènements indésirables, les changements observés sur les paramètres de laboratoire, et les indicateurs génotypiques et phénotypiques de résistance aux médicaments. L’analyse primaire a été effectuée sur population en intention de traiter. (…)

411 patients ont été désignés aléatoirement pour recevoir le dolutegravir et 411 pour recevoir le raltegravir ; ils ont reçu au mois une dose de médicament à l’étude. À 48 semaines, 361 (88%) patients du groupe dolutegravir ont atteint des taux d’ARN HIV-1 inférieurs à 50 copies par mL, en comparaison des 351 (85%) patients du groupe raltegravir (différence ajustée : 2,5% ; Intervalle de Confiance – IC – 95% de -2,2 à +7,1). Les évènements indésirables étaient similaires dans les groupes de traitement. Les évènements les plus communément notés étaient nausée (59 [14%] patients dans le groupe dolutegravir versus 53 [13%] dans le groupe raltegravir), maux de tête (51 [12%] versus 48 [12%]), nasopharyngite (46 [11%] versus 48 [12%], et diarrhée (47 [11%] dans chaque groupe). Quelques patients ont montré des évènements indésirables graves liés au médicament à l’étude (trois [<1%] versus cinq [1%]) ; et quelques patients ont montré des évènements indésirables menant à une interruption d’étude (dix [2%] versus sept [2%] dans chaque groupe). Le compte en cellules CD4 a augmenté (évaluation semaine 48) en comparaison de la ligne de base, dans les deux groupes de traitement, atteignant une moyenne de 230 cellules par μL. (…). Nous n’avons noté aucun indice de résistance émergente aux traitements chez les patients avec échec du traitement sur le plan virologique dans le groupe dolutegravir, alors que parmi les patients du groupe raltegravir montrant un échec du traitement sur le plan virologique, un (6%) a montré une résistance émergente au traitement anti-integrase et quatre (21%) ont montré une résistance émergente aux inhibiteurs de la nucléoside reverse transcriptase.

Les profils de non-infériorité d’efficacité et de sécurité se sont montrés similaires dans le groupe de patients recevant le dolutegravir versus le groupe de patients recevant le raltegravir ; cela signifie que lorsqu’approuvée, la combinaison de l’administration monoquotidienne de dolutegravir et d’une dose fixée à l’avance d’inhibiteurs de la nucleoside reverse transcriptase pourrait se révéler une option efficace nouvelle dans le traitement des infections HIV-1 chez les patients naïfs de traitement. Prof François Raffi MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 8 January 2013

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ