#thelancet #asthme #trithérapie #Inhalateurunique trithérapie à particules extrafines administrée par inhalateur unique dans le traitement de l’asthme non contrôlé (TRIMARAN et TRIGGER) : deux essais de phase 3 en double-aveugle, à groupes parallèles, randomisés et contrôlés

Obstruction de la lumière d'une bronchiole par exsudation de mucus, métaplasie des cellules caliciformes, épaississement de la membrane basale et inflammation sévère des bronchioles
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Asthma_.jpg

Il n’y a, à ce jour, aucune étude relative à l’efficacité de la trithérapie administrée par inhalateur unique dans le traitement de l’asthme. Ici, nous rendons compte de deux études comparant la combinaison de béclométasone dipropionate (BDP ; corticostéroïde inhalé), formoterol fumarate (FF ; agoniste ß₂ à action prolongée), et glycopyrronium (G ; antagoniste muscarinique à action prolongée) avec la combinaison de BDP avec FF.

Deux études de phase 3 à groupes parallèles, en double-aveugle, randomisés, contrôlés par médicament actif (…), TRIMARAN et TRIGGER, ont recruté des patients provenant de 171 sites situés dans 16 pays (TRIMARAN), et de 221 sites situés dans 17 pays (TRIGGER). (…). Les patients éligibles étaient adultes (âgés de 18 ans – à 75 ans) atteints d’asthme non contrôlé, avec historique d’une exacerbation ou plusieurs exacerbations au cours de l’année précédente, précédemment traitées à l’aide d’un corticostéroïde par inhalation (TRIMARAN : dose moyenne ; TRIGGER : dose élevée) additionné d’un agoniste ß₂ à action prolongée. Les patients recrutés avaient initialement reçu un traitement BDP/FF (TRIMARAN : 100 μg BDP et 6 μg FF ; TRIGGER : 200 μg BDP et 6 μg FF) pendant 2 semaines, puis répartis au hasard dans les groupes de traitement à l’aide d’une technologie de réponse interactive avec randomisation à disposition équilibrée des blocs selon un schéma de stratification par pays. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel du site, ni les représentants du sponsor de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation.

Dans l’essai TRIMARAN, les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir BDF/FF/G (100 μg BDP 6 μg FF, et 10 μg G) ou BDP/FF (100 μg BDP et 6 μg G), en deux inhalations deux fois par jour pendant 52 semaines.

Dans l’essai TRIGGER, les patients étaient répartis de manière aléatoire (2:2:1) pour recevoir BDP/FF/G (200  μg BDP, 6 μg et 10 μg G) ou BDP/FF (200 μg BDP et 6 μg FF), les 2 combinaisons en deux inhalations deux fois par jour plus 2.5 μg de tiotropium en deux inhalations une fois par jour. Les principaux objectifs associés dans les deux essais (BDP/FF/G versus BDP/FF) étaient le volume expiratoire maximum en 1 seconde (VEMS) mesuré avant prise de médicament à la semaine 26 et le taux d’exacerbation(s) modérée(s) et sévère(s) sur 52 semaines. L’innocuité était mesurée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Du 17 février 2016 au 17 mai 2018, 1155 patients de l’essai TRIMARAN ont reçu BDP/FF/G (n=579) et BDP/FF (n=576). 

Du 6 avril 2016 au 28 mai 2018, 1437 de l’essai TRIGGER ont reçu BDP/FF/G (n=573), BDP/FF (n=576), ou BDP/FF plus tiotropium (n=288). 

En comparaison avec le groupe BDP/FF, la VEMS mesurée avant prise de médicament à la semaine 26 s’est améliorée dans le groupe BDP/FF/G de 57 mL (Intervalle de Confiance [IC] 15-99 ; p=0.0080) dans l’étude TRIMARAN et de 73 mL (26-120 ; p=0.0025) dans l’étude TRIGGER, avec des réductions de 15% des taux d’exacerbations modérées et sévères (ratio des taux 0.85, IC 95% 0.73-0.99 ; p=0.033) dans l’essai TRIMARAN et de 12% (0.88, 0.75-1.03 ; p=0.11) dans l’essai TRIGGER. 

Quatre patients ont présenté des évènements indésirables graves liés au traitement, un dans le groupe BDP/FF/G de l’essai TRIMARAN et trois – un dans le groupe BDP/FF/G et deux dans le groupe BDP/FF - de l’essai TRIGGER. Trois patients du groupe BDP/FF/G de l'essai TRIMARAN et deux patients de l'essai TRIGGER - un du groupe BDF/FF/G et un du groupe BDP/FF - ont présenté des évènements indésirables menant à un décès. Aucun des décès n’a été imputé au traitement.

Dans l’asthme non contrôlé, l’ajout d’un antagoniste muscarinique à action prolongée aux corticostéroïdes inhalés plus un agoniste ß₂ à action prolongée améliore la fonction pulmonaire tout en diminuant les exacerbations. Prof Johann Christian Virchow, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 septembre 2019

Financement : Chiesi Farmaceutici

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #HIV #trithérapie #cART Thérapie antirétrovirale intensive à cinq médicaments versus thérapie standard à triple médicament lors d’infection HIV-1 primaire (OPTIRIM-ANRS 147) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Virus HIV. (...). Les taux de résistance aux traitements antirétroviraux observés chez les patients infectés par le VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C’est ce que montre une équipe de l’Inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en œuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

La mise en place précoce d’un traitement par association d’antirétroviraux (cART) au moment de l’infection primaire par HIV-1 pourrait provoquer une inhibition du rétablissement des réservoirs à VIH. Notre but était d’évaluer les effets d’un régime cART intensifié par ajoût de raltegravir et maraviroc, en comparaison de la trithérapie standard cART, sur la charge en ADN-VIH.

Dans cet essai randomisé, ouvert de phase 3, nous avons recruté des patients en provenance d’hôpitaux situés sur tout le territoire Français. Les critères d’inclusion étaient la présence d’une infection primaire à VIH-1 (western blot HIV-1 pour identification partielle et ARN-HIV plasmatique détectable), présentant des symptômes ou un compte des cellules CD4+ inférieur à 500 cellules par µL. Les patients étaient alors répartis de manière aléatoire (1:1) à un schéma thérapeutique incluant cinq médicaments  (raltegravir 400 mg et maraviroc 150 mg deux fois par jour, avec une combinaison à dose fixe de tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour) ou une trithérapie standard cART (tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour), à l’aide de la génération d’une séquence de randomisation par blocs de taille variable. Le critère principal d’évaluation était le nombre médian de copies de VIH-ADN pour 10⁶ cellules sanguines mononucléaires (PBMC) au mois 24, analysé sur population en intention de traitée, définie par l’ensemble des patients ayant commencé le traitement leur étant assigné. (…).

Entre le 26 avril 2010 et le 13 juillet 2011, 110 patients ont été recrutés ; 92 d’entre eux ont été inclus en séquence de randomisation et 90 d’entre eux ont commencé effectivement leur traitement (45 dans chaque groupe). Six (13%) patients du groupe thérapie cART intensive et deux (4%) du groupe thérapie cART standard sont sortis de l’étude avant le mois 24. Au mois 24, les charges en VIH-ADN étaient similaires entre les groupes  (2.35 [Intervalle Interquartile IQR 2.05-2.50] log₁₀ pour 10⁶ PBMC dans le groupe thérapie cART intensive versus 2.25 [1.71-2.55] dans le groupe thérapie cART standard ; p=0.21). Huit événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie  cART intensive et sept événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie cART standard. Trois événements indésirables cliniques graves ont été rapportés : deux (pancréatite et lipodystrophie) dans le groupe  thérapie cART standard, qui ont été considérés comme liés au traitement, et un événement (tentative de suicide) dans le groupe thérapie cART intensive, qui n’était lié au traitement.

Après 24 mois, la thérapie cART intensifiée par ajoût de raltegravir et maraviroc n’a pas eu d’effet plus important sur les réservoirs sanguins que la thérapie cART standard. Ces résultats devraient aider à la conception de futurs essais visant à la diminution des reservoirs HIV chez les patients atteints d’infection HIV-1 primaire. Dr Antoine Chéret MD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 17 février 2015

Financement : Inserm–ANRS, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck, et ViiV Laboratories.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ