#Cell #celluleartérielle #tropismeartériel #Nipah #Hendra La génération de cellules artérielles et veineuses humaines à partir de cellules souches pluripotentes met en évidence le tropisme artériel des virus Nipah et Hendra

Génération de cellules artérielles et veineuses humaines
Cellule souche pluripotente → Sillon primitif → Mésoderme dorso-latéral → Veine ou Artère
Cellules cibles des virus de biosécurité niveau 4 
Virus Nipah et Hendra → Veine ou Artère → Fusion de cellules artérielles

La recherche sur les cellules souches s'efforce de générer des sous-types spécifiques de «types de cellules» définis de manière classique. Ici, nous générons > 90 % de cellules endothéliales d'artères ou de veines humaines pures à partir de cellules souches pluripotentes en 3 à 4 jours. Nous avons spécifié les cellules artérielles en inhibant les signaux spécifiant les veines et vice versa. Ces cellules ont modélisé l'infection virale du système vasculaire humain par les virus Nipah et Hendra, qui sont extrêmement mortels (taux de mortalité d'environ 57 % à 59 %) et nécessitent un confinement de niveau 4 de biosécurité. La génération de populations pures de cellules artérielles et veineuses a mis en évidence que les virus Nipah et Hendra infectaient préférentiellement les artères ; les artères exprimaient des niveaux plus élevés de leur récepteur d'entrée virale. Les cellules artérielles infectées par le virus ont fusionné en syncytia contenant jusqu'à 23 noyaux, qui sont rapidement morts. Malgré l'infection des artères et l'occupation d'environ 6 % à 17 % de leur transcriptome, Nipah et Hendra ont largement échappé à la détection immunitaire innée, provoquant de manière minimale la signalisation de l'interféron. Nous générons ainsi efficacement des cellules artérielles et veineuses, introduisons des boîtes à outils basées sur les cellules souches pour la virologie de niveau de biosécurité 4 et explorons le tropisme artériel et les effets cellulaires des virus Nipah et Hendra. Lay Teng Ang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 22 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

 

#Cell #caractèresouche #microenvironnementtumoral Le caractère souche reflété en tant que moteur potentiel du microenvironnement tumoral

 

Stades de progression du cancer à partir des cellules souches tissulaires. (A) Représentation schématique de la perte exponentielle de contrôle de la souche tissulaire lors de l'apparition, de la croissance et de la progression de la tumeur. (B) Lorsqu'une mutation dans un gène moteur du cancer se produit dans une cellule souche tissulaire, (i) les mécanismes conduisant à son expansion clonale sont activés […]. (ii) les cellules souches mutées induisent également des changements dans la niche mésenchymateuse et augmentent la vigueur des cellules non mutées dans la crypte voisine, conduisant à leur expansion clonale […]. (C) Les clones prénéoplasiques acquièrent le potentiel de tige maligne nécessaire pour initier une croissance agressive du cancer. (D) Une fois la croissance du cancer établie, les cellules cancéreuses hétérogènes augmentent leur souche maligne par (iii) des mutations supplémentaires […] ou par (iv) l'activation d'un programme de régénération semblable à une lésion mécanique […]. (v) Lorsque les cellules métastatiques ensemencent sur un site distant, reflétant et transmettant ce faisant le "caractère souche" dans le tissu hôte […], ce qui peut déclencher un cercle vicieux […] où la souche maligne est maintenue et amplifiée. 

Une exigence fondamentale pour l'initiation du cancer est l'activation des programmes de développement par les cellules mutantes. Les signaux oncogènes confèrent souvent un phénotype de type cellule souche indifférencié qui soutient le potentiel de prolifération à long terme des cellules cancéreuses. Bien que le cancer soit une maladie d'origine génétique, les mutations des gènes responsables du cancer sont à elles seules insuffisantes pour la formation de tumeurs, et la prolifération des cellules porteuses de mutations oncogènes dépend de leur microenvironnement. Dans cet article d'opinion, nous discutons de la façon dont le statut reprogrammé des cellules cancéreuses représente non seulement l'essence de leur tumorigénicité, mais déclenche une « souche réfléchie » chez leurs homologues normaux environnants. Nous proposons que cette interaction réciproque sous-tend l'établissement du microenvironnement tumoral (TME). Felipe S. Rodrigues, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2022

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#Cell #cancer #cellulessouches #hématopoïèse Cellules souches cancéreuses : le voyage aventureux des cellules souches hématopoïétiques aux cellules souches leucémiques

L'acquisition progressive des aberrations génétiques transforme les CSH saines en CSH et CSL pré-leucémiques. Au cours d'une hématopoïèse saine, la génération de cellules sanguines et immunitaires est entraînée par l'activité simultanée de nombreuses CSH. L'acquisition d'une mutation pré-leucémique dans un seul HSC (par exemple, DNMT3A, TET2) se traduit par un avantage prolifératif et une excroissance clonale d'un clone HSC avec toute la progéniture héritant de la même mutation, une maladie appelée CHIP. Des mutations supplémentaires (par exemple, NPM1, FLT3-ITD) transforment les CSH/progéniteurs pré-leucémiques au sein de ce clone en LSC authentiques. Les CSL peuvent survivre à la thérapie et ont la capacité de ré-initier le cancer. L'hétérogénéité génétique (sous-clones), l'hétérogénéité épigénétique (hiérarchies au sein des sous-clones) et la plasticité (médiée par l'environnement) contribuent à la diversité des LSC, à la résistance au traitement et à la rechute. Abréviations : CSH, Cellules souches hématopoïétiques saines ; CSL, Cellules souches hématopoïétiques pré-leucémiques ; LSC, cellules souches hématopoïétiques leucémiques ; CHIP, hématopoïèse de potentiel indéterminé. 

 

Le prix de la Fondation Gairdner pour la recherche biomédicale est décerné cette année à John Dick pour la découverte des cellules souches leucémiques et l'organisation hiérarchique des leucémies myéloïdes aiguës. Ses travaux ont jeté les bases du modèle de cellules souches cancéreuses avec de nombreuses implications cliniques pour les hémopathies malignes et les tumeurs solides. Andreas Trumpp, Simon Haas, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2022

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#Cell #cancer #cartographie Cartographier le long chemin vers le cancer

Évolution clonale reconstruite. Visualisation de l'évolution clonale chez un hypothétique patient MPN* basée sur les résultats de Williams et al. Des cellules sanguines individuelles sont prélevées après le diagnostic et développées in vitro, et leurs génomes sont séquencés. Les mutations permettent une reconstruction partielle de l'évolution hématopoïétique. Les zones blanches représentent les cellules de type sauvage sans mutations conductrices qui constituent initialement l'intégralité de la population. Les cellules qui ont acquis un conducteur (par exemple, une mutation JAK2 à 9 ans) sont affichées dans différentes couleurs, et leur proportion dans la population est visualisée au fil du temps. Ici, une population de mutants JAK2 se développe et acquiert des altérations supplémentaires du conducteur telles qu'une mutation DNMT3A et une disomie uniparentale du chromosome 9p (9pUPD) au fil du temps. Des pilotes supplémentaires (par exemple, la mutation TET2 [violet]) peuvent également être acquis dans la population cellulaire normale restante. Le taux de mutation presque constant permet de traduire le temps mutationnel (axe des x, en haut) en temps chronologique (axe des x, en bas). Certaines sous-populations mutantes sont trop petites pour être échantillonnées, ou elles meurent avant l'échantillonnage (marquées par « conducteur éteint »). Des sous-populations mutantes suffisamment grandes sont échantillonnées ; leurs heures d'arrivée et leurs taux de croissance peuvent être estimés. Les mutations qui représentent la ligne de démarcation entre l'évolution normale des tissus et le cancer peuvent ne pas être claires. *MPN=Néoplasme Myélodysplasique 

 

Chaque cellule de notre corps accumule des mutations tout au long de la vie, et parfois une combinaison malheureuse de mutations conduit à l'initiation d’un cancer. Une nouvelle étude déduit des chronologies extraordinairement détaillées de l'évolution précancéreuse en séquençant des génomes unicellulaires chez des patients atteints de tumeurs malignes du sang, et a découvert que des mutations clés peuvent survenir des décennies avant le diagnostic. David M Cheek, Kamila Naxerova, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2022

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#trendsincellbiology #chromatine #sénescence Contribution de la chromatine au phénotype sécrétoire associé à la sénescence

Fonctions multiformes du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).

Les rôles bénéfiques (en vert) et néfastes (en violet) du SASP sont résumés. Les facteurs SASP spécifiques qui fonctionnent dans ces processus sont indiqués. Notez que les rôles bénéfiques et néfastes joués par les facteurs SASP spécifiques dépendent du contexte. Par exemple, l'IL6 est essentielle pour la reprogrammation cellulaire associée à la sénescence pendant le développement de l'embryon, tout en contribuant à la rechute et à la souche cancéreuse pendant la sénescence induite par la thérapie.

Les rôles bénéfiques (en vert) et néfastes (en violet) du SASP sont résumés. Les facteurs SASP spécifiques qui fonctionnent dans ces processus sont indiqués. Notez que les rôles bénéfiques et néfastes joués par les facteurs SASP spécifiques dépendent du contexte. Par exemple, l'IL6 est essentielle pour la reprogrammation cellulaire associée à la sénescence pendant le développement de l'embryon, tout en contribuant à la rechute et à la souche cancéreuse pendant la sénescence induite par la thérapie.

La sénescence cellulaire est un arrêt de croissance cellulaire stable. Les cellules sénescentes sont métaboliquement actives, comme en témoigne la sécrétion de cytokines inflammatoires, de chimiokines et de facteurs de croissance; c'est ce qu'on appelle le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le SASP exerce une gamme de fonctions à la fois dans des états sains et dans des états pathologiques, ce qui est peut-être le mieux caractérisé dans les cancers et le vieillissement physique. Des études récentes ont démontré que la chromatine joue un rôle déterminant dans la régulation de la SASP à la fois par la transcription nucléaire et via la voie immunitaire innée cyclique GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulateur des gènes de l'interféron (STING) dans le cytoplasme. Ici, nous passons en revue ces mécanismes de régulation, en mettant l'accent sur les développements les plus récents dans le domaine. Nous soulignons les défis et les opportunités dans le développement d'approches d'intervention, telles que le ciblage des mécanismes de régulation de la chromatine, pour modifier le SASP en tant qu'approche émergente pour lutter contre les cancers et atteindre un âge avancé en bonne santé. Xue Hao, Chen Wang, Rugang Zhang, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne an avant-première, 7 janvier 2022

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#thelancethaematology #myélomemultiple Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques versus bortezomib-mephalan-prednisone, avec ou sans traitement de consolidation bortezomb-lenalidomide-dexamethazone, et de maintien pour le myélome nouvellement diagnostiqué (EMN02/HO95) : étude multicentrique de phase 3 randomisée

Iconographie histopathologique d'un myélome multiple sur aspirats de moëlle osseuse.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_myeloma_(2)_HE_stain.jpg

L’émergence d’agents nouveaux hautement actifs a mené à la question du rôle des transplantations autologues de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) et des thérapies subséquentes de consolidation dans le cas du myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Nous avons donc comparé l’HSCT autologue avec bortezomib-mephalan-prednisone (VMP) comme thérapie d’intensification ; et bortezomib-lenalidomide-dexamethasone (VRD) comme thérapie de consolidation avec traitement sans consolidation.

Dans cette étude de phase 3 randomisée, ouverte, nous avons recruté des patients non traités au préalable atteints de myélome multiple dans 172 centres universitaires et centres de traitement communautaire du Réseau Européen du Myélome (European Myeloma Network). Les patients éligibles âgés de 18-65 ans, étaient atteints d’un myélome multiple symptomatique de stade 1-3 selon le Système International de Stadification (ISS), d’une pathologie évaluable (protéine sérique M > 10 g / L ou protéine urinaire M > 200 mg en 24 h ou taux anormal de chaîne légère [FLC] avec FLC > 100 mg / L, ou plasmacytome confirmé par biopsie), et un indice de performance de l’OMS de 0-2 (grade 3 était admis si secondaire au myélome).

Les patients ont été randomisés en premier lieu (1:1) pour recevoir soit 42 cycles de bortezomib (1.3 mg/m² administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée aux jours 1, 2, 4, 8, 11, 22, 25, 29, et 32) combiné avec melphalan (9 mg / m² administré per os aux jours 1-4) et prednisone (60 mg / m² administré per os aux jours 1-4) ou HSCT autologue après melphalan à haute dose (200 mg / m²), stratifié par site et par stadification ISS de la maladie.

Dans les centres à HSCT double, la première randomisation (1 :1 :1) était réalisée contre VMP ou contre HSCT unique ou HSCT double. Ensuite, une deuxième randomisation visant à assigner les patients à recevoir deux cycles de 28 jours de traitement de consolidation avec bortezomib (1.3 mg / m² par voie intraveineuse sous-cutanée administré aux jours 1, 4, 8, et 11), lenalidomide (25 mg per os aux jours 1-21), et dexamethasone (20 mg per os aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12) ou sans consolidation ; les deux groupes recevant un traitement lenalidomide de maintien (10 mg per os aux jours 1-21 sur un cycle de 28 jours).

Les critères principaux étaient la survie sans progression à partir de la première randomisation et de la deuxième randomisation, analysée sur la population en intention de traiter, qui incluait tous les patients qui avaient subi chacune des randomisations. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose des médicaments à l’étude étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 25 février 2011 et le 3 avril 2014, 1 503 patients ont été recrutés. 1 197 ont été déclarés éligibles pour la première randomisation, 702 d’entre eux ont subi la HSCT autologue et 495 d’entre eux ont subi le traitement VMP ; 877 patients étaient déclarés éligibles pour la éligibles pour la première randomisation ont subi la seconde randomisation pour recevoir le traitement VRD de consolidation (n=449) ou ne pas recevoir le traitement de consolidation (n=428). La date du 26 novembre 2018 était date limite pour le recueil des données pour la présente analyse.

A la suite d’une période médiane de suivi de 60.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 52.2—67.6), la médiane de survie sans progression était significativement augmentée avec HSCT autologue en comparaison avec VMP (56.7 mois [IC 95% 49.3-64.5] versus 41.9 mois [37.5-46.9] ; hazard ratio [HR] 0.73, 0.62-0.85 ; p=0.0001).

Pour la deuxième randomisation, le nombre d’évènements de progression de la pathologie ou de décès au moment de la date limite de recueil des données était inférieur à celui planifié à l’avance pour l’analyse finale ; ainsi, les résultats de la seconde analyse intermédiaire programmée à l’avance selon le protocole, lorsque 66% des évènements étaient réalisés, sont rapportés (date de limite de dépôt des données : 18 janvier 2018). A la durée médiane de suivi de 42.1 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32.3-49.2), la thérapie de consolidation avec VRD a significativement amélioré la médiane de survie sans progression en comparaison avec l’absence de thérapie de consolidation (58.9 mois [54.0-non estimable] versus 45.5 mois [39.5-58.4] ; HR 0.77, 0.63-0.95 ; p=0.014).

Les évènements indésirables de grade ≥3 dans le groupe HSCT autologue en comparaison du groupe VMP incluaient neutropénie (513 [79%] sur 652 patients versus 137 [29%] patients sur 472), thrombocytopénie (541 [83%] versus 74 [16%]), troubles gastrointestinaux (80 [12%] versus 25 [5%]), et infections (192 [30%] versus 18 [4%]). 239 (34%) patients sur 702 du groupe HSCT autologue et 135 (27%) patients sur 495 du groupe VMP présentaient au moins un évènement indésirable grave. Les infections représentaient l’évènement indésirable grave le plus communément rencontré dans chacun des groupes de traitement (206 [56%] patients sur 368 et 70 [37%] patients sur 189). 38 (12%) des 311 décès survenus au cours de la première randomisation étaient susceptibles d’être liés au traitement : 26 (68%) décès survenus dans le groupe HSCT autologue et 12 (32%) dans le groupe VMP, la plupart causés par des infections (huit [21%]), évènements cardiaques (six [16%]), et par la seconde survenue de malignité primaire (20 [53%]).

Cette étude vient soutenir l’utilisation de la HSCT autologue comme traitement d’intensification ainsi que l’utilisation d’un traitement de consolidation chez des patients nouvellement diagnostiqués de myélome multiple, même à l’ère des médicaments nouveaux. Le rôle d’une chimiothérapie à haute dose doit être l’objet d’études nouvelles dans le futur, en particulier chez des patients présentant une pathologie résiduelle indétectable après quatre régimes médicamenteux incluant un anticorps monoclonal combiné à un agent immunomodulateur et un inhibiteur du protéasome plus dexamethazone. Prof Michele Cavo, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 30 avril 2020

Financement: Janssen et Celgene

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #neurogénèse #cellulessouches Une Origine Embryonnaire Commune des Cellules Souches Entraîne la Neurogénèse Développementale et la Neurogénèse Adulte

Dentate Neuroepithelium = Neuroépithélium denté
 Hopx⁺ DG precursor = Précurseur Hopx⁺ du Gyrus Denté
Granule neuron = Neurone granulaire
Embryonic = Embryonnaire
Early postnatal = Postnatal précose
Adult = Adulte
Proliferative = Proliférant
Quiescent = En état de repos
Continuous dentate gyrus neurogenesis = Neurogénèse continue du gyrus denté

Des neurones nouveaux apparaissent à partir de cellules progénitrices adultes à l’état de repos tout au long de la vie dans des régions spécifiques du cerveau de mammifère. On ne connaît que très peu les origines embryonnaires et l’établissement des progéniteurs neuraux chez les adultes. Ici, nous montront que les précurseurs Hopx⁺ dans le neuroépithélium denté chez la souris à 11.5 jours de gestation provoquent la prolifération de progéniteurs neuraux Hopx⁺ dans la région dentée primitive ; qui, à leur tour, génèrent des neurones à cellules granulaires uniquement, au cours du développement et de la transformation en progéniteurs neuraux en état de repos analogues aux cellules gliales radiaires, au cours de la période postnatale. Les analyses de séquences ARN et ATAC des progéniteurs neuraux Hopx⁺ embryonnaires, postnataux précoces, et les progéniteurs neuraux adultes dentés montrent en plus des signatures moléculaires et épigénétiques ainsi qu'une dynamique développementale communes. Pris dans leur ensemble, nos résultats soutiennent un modèle de « continuité » dans lequel une population progénitrice commune contribue uniquement à la neurogénèse des noyaux dentelés au cours du développement et à l’âge adulte. La neurogénèse des noyaux dentelés peut donc représenter une variante du développement permettant le maintien d’une plasticité de l’hippocampe chez les mammifères au cours de la vie entière. Daniel A. Berg, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #cellulessouches #épigénétique #métabolisme #sirtuines Sirtuines et Régulation Épigénétique et Métabolique des Cellules Souches

SIRT1 (Sirtuine 1) est un régulateur à facettes multiples des cellules souches embryonnaires (SCE) pluripotentes. SIRT1 joue un rôle crucial dans le maintien des cellules souches embryonnaires pluripotentes et le développement chez les animaux par le truchement de mécanismes à de multiples niveaux. L'expression de SIRT1 est sous contrôle transcriptionnel de Oct4, et les interactions entre SIRT1, Oct4, et Myc sont importantes pour le maintien métabolique et épigénétique de SCE pluripotentes. SIRT1 réprime aussi activement l'expression de gènes développementaux et de différenciation par désacétylation des histones et l'inhibition de la signalisation de l'acide rétinoïque. Finalement, SIRT1 amplifie la réponse au stress des SCEs en réprimant p53 et en favorisant les processus de réparation de l'ADN.
Abréviations: Ac: acétylation; RAR: récepteur de l'acide rétinoïque

En tant que capteurs d’activité métabolique et de stress cellulaires, la famille des sirtuines, appartenant à la classe des histones désacétylases NAD-dépendantes sont des protéines régulatrices pivot de la biologie des cellules souches. Ce sont des enzymes hautement conservées sur le plan évolutif, dont la fonction est d’ôter de manière NAD⁺ dépendante une grande variété de groupements lipidiques acyl lysine à partir des protéines de substrat. Ces activités NAD⁺-dépendantes permettent aux sirtuines de contrôler l’état énergétique cellulaire et de moduler la transcription génique, la stabilité génomique, et le métabolisme énergétique en réponse aux signaux environnementaux. Par conséquent, les sirtuines sont importantes pour la survie des cellules, leur résistance au stress, leur prolifération et leur différenciation. Au cours des récentes années, les sirtuines sont de mieux en mieux reconnues comme régulateurs cruciaux de la biologie des cellules souches, au-delà de leur rôle déjà bien connu dans la régulation du métabolisme et du vieillissement. Cette revue de littérature met en exergue notre connaissance actuelle des sirtuines dans les cellules souches, pour ce qui est notamment de leurs fonctions propres aux cellules souches pluripotentes, leurs fonctions dans l’embryogénèse, leur développement, de même que de leurs rôles dans le maintien des cellules souches adultes, leur régénération, et le vieillissement. Yi Fang, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, Publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #transplantation #cellulessouches #ixazomib Thérapie d’entretien per os avec ixazomib suivant transplantation autologue de cellules souches (TOURMALINE-MM3) : étude de phase 3 randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo

Cellules de myélome (National Cancer Institute, 14 février 2008)
Source: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=4563

La thérapie d’entretien qui suit une transplantation de cellules souches autologues (ASCT) peut retarder la progression de la maladie chez les patients atteints de myélome multiple. L’ixazomib convient parfaitement comme thérapie d'entretien du fait sa simplicité d'administration (une seule administration hebdomadaire) et de sa faible toxicité. Dans cette étude, le but était de déterminer l’innocuité et l’efficacité de l’ixazomib comme thérapie de maintien, suivant une ASCT.

L’étude TOURMALINE-MM3 de phase 3, en double-aveugle et contrôlée par placebo, a eu lieu dans 167 cliniques ou sites hospitaliers situés dans 30 pays d’Europe, du Moyen Orient, d’Afrique, d’Asie, d’Amérique du Nord et d’Amérique du Sud. Les participants éligibles étaient des adultes porteurs d’un diagnostic confirmé de myélome multiple symptomatique selon les critères du Groupe de Travail International « Myélome » ; qui avaient obtenu une réponse au moins partielle après le suivi d’une thérapie d’induction standard suivie de l’administration de melphalan à haute dose (200 mg / m²) ainsi que d’une ASCT unique dans les 12 mois suivant le diagnostic. Les patients étaient répartis au hasard (3:2) pour recevoir ixazomib per os ou le placebo correspondant aux jours 1, 8, et 15 au cours de chaque cycle de 28 jours pendant 2 ans suivant l’induction, le traitement à haute dose et la transplantation. La dose initiale de 3 mg était augmentée à 4 mg à partir du cycle 5 si le traitement était toléré au cours des cycles 1-4. La randomisation était stratifiée par régime d’induction, en fonction du stade de la pathologie rencontré au moment de la pré-induction, et de la réponse au traitement administré après la transplantation. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie (PFS) dans l’analyse en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’ixazomib ou de placebo. (…). Le suivi de l’étude de poursuit encore à l’heure actuelle. 

Entre le 31 juillet 2014 et le 14 mars 2016, 656 patients étaient recrutés et répartis au hasard pour recevoir le traitement d’entretien ixazomib (n=395) ou le placebo (n=261). Avec une durée médiane de suivi de 31 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 27.3-35.7), nous avons observé une réduction de 28% du risque de progression ou de décès sous ixazomib versus placebo (PFS médiane 26.5 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 23.7-33.8] versus 21.3 mois [18.0-24.7] ; hazard ratio 0.72, IC 95% 0.58-0.89 ; p=0.0023).  Aucune augmentation d’incidence de malignités secondaires n’était relevé avec le traitement ixazomib (12 [3%] patients) en comparaison du placebo (huit [3%] patients) au moment de cette analyse. 108 (27%) patients sur 394 du groupe ixazomib et 51 (20%) patients sur 259 du groupe placebo ont présenté des événements indésirables graves. Au cours de la période de traitement, un patient du groupe ixazomib est décédé et aucun patient du groupe placebo n’est décédé.

Le traitement d’entretien ixazomib prolonge la PFS et représente ainsi une option additionnelle de thérapie d’entretien post-transplantation chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10 décembre 2018

Financement : Millennium Pharmaceuticals, filiale de Takeda Pharmaceutical Company.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #tissuadipeux #hérédité Mécanismes épigénétiques transgénérationnels dans le développement du tissu adipeux

Stem cells = Cellules souches
Pre-adipocytes = Pré - adipocytes
Mature adipocytes = Adipocytes matures
Pluripotency genes = Gènes de pluripotentialité
Transcription complex = Complexe de transcription
Adipogenic genes = Gènes de l'adipogénèse
Pré-adipogenic genes = Gènes de la pré-adipogénèse
Cell number = Nombre de cellules
Foetus = Foetus
Adipose tissue organogenesis = Organogénèse du tissu adipeux
Adolescence = Adolescence
Continuous adipogenesis = Adipogénèse continue
Time = Temps
Adulthood = Age adulte

Adipogénèse et Organogénèse du Tissu Adipeux. Au cours du développement du tissu adipeux, les cellules souches sont sensibles au signaux pro-adipogéniques (hormones et métabolites). Ces signaux induisent une série de modifications épigénétiques pour « ouvrir » des régions cibles du génome, contenant les gènes adipogéniques, mécanisme qui semble survenir en deux étapes : implication des cellules souches dans un destin préadipocytaire et une différenciation terminale (A). (…).

L’Adipogénèse survient principalement au cours du développement du tissu adipeux (c’est-à-dire pendant la gestation et la lactation). Outre sa formation dans l’embryon, mais aussi après la naissance et jusqu’à la puberté (B). (…).

Un environnement nutritionnel défavorable au cours de la période périnatale augmente les risques de d’apparition de maladies métaboliques à l’âge adulte comme l’obésité, qui peut persister au fil des générations. Le tissu adipeux (TA) de la progéniture provenant de femelles mal nourries a révélé une altération de l’adipogenèse, de la lipogenèse, de l’expression de l’adipokine, une diminution de la thermogénèse et une inflammation de bas grade. 

Bien que les mécanismes précis qui sous-tendent ces altérations restent obscurs, les processus épigénétiques semblent avoir un rôle important à jouer. Dans cette revue de littérature, nous nous concentrons sur les mécanismes épigénétiques propres au TA qui contribuent au dérèglement transgénérationnel de la formation des adipocytes et de la fonction du tissu adipeux. La compréhension des interactions complexes entre le régime alimentaire de la mère et la régulation épigénétique du TA de la progéniture peut être intéressante pour l’amélioration des stratégies préventives pour enrayer la pandémie de l’obésité. Simon Lecoutre, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 10 août 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cancer #chimiorésistance #fibroblastes Fibroblastes CD10+GPR77+ et stimulation de la formation et la chimiorésistance du cancer en maintenant la vigueur de ses cellules souches

CAF: (voir texte ci-dessous)
Cancer stem cell = Cellule cancéreuse souche
Self renew = Auto-renouvellement

Les fibroblastes carcinome-associés (CAFs) sont des cellules stromales abondantes et hétérogènes du microenvironnement tumoral, étroitement liées à la progression du cancer. Ici, nous démontrons que deux molécules de la surface cellulaire, CD 10 et GPR77, définissent spécifiquement un échantillon de CAFs corrélé avec la chimiorésistance et une faible survie des patients appartenant à des cohortes multiples de cancers du sein et de cancers du poumon. Les CAFs CD10⁺GPR77⁺ stimulent la formation de tumeurs en fournissant une niche de survie pour les cellules souches du cancer  (CSCs). Sur le plan mécanistique, les CAFs CD10⁺GPR77⁺ sont mus par une activation NF-ĸB persistante par l’intermédiaire de la phosphorylation et l’acétylation du facteur de transcription p65, activation qui est maintenue par une signalisation GPR77, un récepteur C5a. De plus, les CAFs CD10⁺GPR77⁺ stimulent la prise de xénogreffes provenant de patients (PDXs) ; le ciblage de ces CAFs à l’aide d’un anticorps anti-GPR77 neutralisant a pour effet d’abolir la formation de tumeurs et de restaurer la chimiosensibilité tumorale. Notre étude révèle une souche fonctionnelle de CAF qui peut être définie et isolée à l’aide de marqueurs spécifiques de la surface cellulaire et suggère que le ciblage des CAFs CD10⁺GPR77⁺ pourrait représenter une stratégie efficace contre les tumeurs solides dont la formation est sous le contrôle des CSCs. Shicheng Su, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 24 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct

#thelancethaematology #exclusif #malignitéhématologique #hématopoïèse #transplantation #cellulessouches Imagerie d’une hématopoïèse subclinique après transplantation de cellules souches chez des patients présentant des malignités hématologiques : étude prospective pilote

Cellules souches humaines en culture.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Embryonic_stem_cell#/media/File:Humanstemcell.JPG

La transplantation hématopoïétique de cellules souches (HSCT) éradique l’hématopoïèse de l’hôte avant la perfusion de cellules souches hématopoïétiques (HSCs). La voie du rétablissement cellulaire a été difficile à étudier chez les êtres humains du fait des risques associés aux interventions au cours de l’aplasie. Nous avons poursuivi des investigations dans le but d’établir si l’imagerie à la ¹⁸F-fluorothymidine (¹⁸F-FLT) était sûre au cours d’une HSCT et permettait la visualisation d’une prolifération cellulaire précoce et la détection de modèles de prise de greffe de cellules après HSCT.

Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans à 55 ans, et présentaient des malignités hématologiques à haut risque. Tous les patients ont été soumis à myéloablation suivie d’une HSCT. Le critère principal d’imagerie était la détection d’une prise de greffe subclinique après HSCT, visualisée à l’aide d’un examen par TEP à ¹⁸F-FLT ou tomodensitométrie. L’examen d’imagerie était réalisé une journée avant, et 5 ou 9 jours, 28 jours, et 1 année après l’HCST. (…).

Entre le 1^er avril 2014 et le 31 décembre 2015, 23 patients ont été recrutés et évaluables pour mesure d’effets toxiques (…). L’examen à l’aide de la ¹⁸F-FLT n’était associé à aucun événement indésirable ou prise retardée de greffon. L’imagerie par ¹⁸F-FLT a permis d’identifier un rétablissement subclinique de la moëlle osseuse dans les 5 jours suivant la perfusion de HSC, à savoir jusqu’à environ 20 jours avant que la prise de la greffe soit évidente sur un plan clinique. Sur un plan quantitatif, l’intensité du signal ¹⁸F-FLT a montré des différences significatives entre la perfusion myéloablative avant HSCT et le rétablissement de la capacité hématopoïétique subclinique (p=0.00031). La biodistribution de ¹⁸F-FLT au cours du temps a révélé une voie cellulaire de rétablissement de l’hématopoïèse in vivo jusqu’à présent inconnue, reflétant l’ontogénèse fœtale.

L’imagerie ¹⁸F-FLT a permis la quantification et le suivi de la repeuplement cellulaire de la moelle osseuse chez l’homme et révélé de nouveaux éclairages sur la biologie du rétablissement de l’hématopoïèse après HSCT. Kirsten M Williams, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 13 décembre 2017

Financement : National Institutes of Health, Ben's Run/Ben's Gift, Albert and Elizabeth Tucker Foundation, Mex Frates Leukemia Fund, Jones Family fund, and Oklahoma Center for Adult Stem Cell Research.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cell #cellulessouches #survie #stress #froid Mécanisme de Sacrifice pour la Survie Protège la Niche de Cellules Souches de Racines du Stress du au Froid

Stem cell survival = Survie des cellules souches
Auxin maximum = Taux d'auxine maximum
Cell death = Mort cellulaire
DNA damage = dégâts causés à l'ADN
Chilling stress = stress du au froid (au dessus de 0°C)
Les racines d'Arabidopsis protègent leur niche cellules souches du stress du au froid par un mécanisme sélectif de mort cellulaire soumis à régulation par l'auxine et ma réponse aux dégâts causés à l'ADN

La température exerce une influence profonde sur de développement des plantes et des animaux, mais ses effets sur le comportement et l’activité des celles souches reste peu connu. Ici, nous caractérisons les réponses des racines d’Arabidopsis du au froid (température basse au-dessus de zéro). Un stress du à un froid de 4°C provoque des dégâts à l’ADN, principalement au niveau des cellules souches de racines et leur descendantes précoces. Cependant, seules les filles de cellules souches en différenciation nouvellement générées au niveau de la columelle (CSCDs) meurent préférentiellement de manière programmée. L’inhibition de la réponse aux dommages à l’ADN dans ces CSCDs empêche leur mort mais augmente la vulnérabilité de la niche de cellules souches au stress du au froid. Le modèle mathématique et la validation expérimentale indique la mort des CSCDs résulte en un ré-établissement du taux maximum d’auxine dans le centre quiescent (QC) et le maintien d’une activité fonctionnelle de la niche des cellules souches dans des conditions de stress du au froid. Ce mécanisme améliore la capacité de résistance de la racine aux stress environnementaux concomitants et de reprendre sa croissance lorsque les températures optimales sont de retour. Jing Han Hong, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 22 juin 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #folliculepileux #cellulesoucherégulatrice Les cellules T régulatrices de la peau facilitent la différenciation des cellules souches épithéliales

Regulatory T cell = Cellule T régulatrice
Hair Follicle Stem Cell = Cellule Souche de Follicule Pileux

Les cellules T régulatrices soumettent localement à régulation le cycle du follicule pileux par le contrôle de la prolifération et de la différenciation Notch-dépendante des cellules souches.         

Le maintien d’une homéostasie tissulaire reste essentiellement tributaire des cellules immunitaires propres aux tissus où elles siègent et de la capacité de différenciation des cellules souches résidentes (CSr). Les cellules T régulatrices (Tregs) de la peau se localisent préférentiellement dans les follicules pileux (FPs) qui abritent une population majeure des follicules pileux de la peau. Ici, nous disséquons le rôle des Tregs sur le plan mécanistique dans les follicules pileux ainsi que la biologie des follicules pileux de la peau. La déplétion cellulaire, spécifique à chaque lignée cellulaire, révèle que les Tregs stimulent leur régénération par ma prolifération et la différenciation des cellules souches de la peau. Le profil transcriptionnel et phénotypique des Tregs et des cellules souches de la peau révèlent que les Tregs expriment de manière préférentielle des niveaux élevés des membres de la famille des ligands aux récepteurs Notch, Jagged 1 (Jag1). L’expression de Jag1 sur les Tregs facilite la fonction des follicules pileux de la peau et la régénération efficace. Pris dans son ensemble, ce travail démontre que les Tregs de la peau jouent un rôle majeur dans la biologie ces follicules pileux en stimulant la population de follicules pileux de la peau sur le plan fonctionnel. Niwa Ali, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 25 mai 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cellulessouchesembryonnaires #polyméraseII #nucléosomes #pluripotence Connaissances nouvelles dans l’organisation des nucléosomes dans les cellules souches embryonnaires par cartographie chimique

Une approche chimique, permettant une cartographie précise des nucléosomes dans les cellules souches embryonnaires chez la souris, fournit des éclairages nouveaux dans l’organisation des nucléosomes, au niveau des sites d’initiation et de terminaison de la transcription de même que les régions de liaison à l’ADN pour CTCF et les facteurs de pluripotence. 

L’organisation du nucléosome influence l’activité génique par le contrôle de l’accessibilité de l’ADN à la machinerie de transcription. Ici, nous développons une approche de chimie biologique afin de déterminer les positions relatives des nucléosomes au niveau du génome entier. Nous découvrons des aspects inattendus de l’organisation des nucléosomes dans les cellules souches embryonnaires chez la souris. Au contraire du modèle qui prévaut habituellement, nous observons que pour presque tous les gènes chez la souris, une classe de nucléosomes fragiles occupe des régions précédemment désignées comme régions pauvres en nucléosomes, autour des régions d’initiation et de terminaison de la transcription. 

Nous montrons que les nucléosomes occupent des zones cibles pour un échantillon de protéines de liaison à l’ADN, incluant le facteur de liaison CCCTC (CTCF) et des facteurs de pluripotence. De plus, nous fournissons des évidences selon lesquelles les nucléosomes positionnés au niveau des promoteurs proximaux, notamment le nucléosome +1, contribuent aux phases de pause de la polymérase II. 

Finalement, nous trouvons une préférence caractéristique d’emplacement des nucléosomes au niveau des jonctions exon-intron. Prises dans leur ensemble, ces données nous permettent d’établir une méthode appropriée pour la définition du paysage nucléosomique et fournissent une ressource valable pour l’étude de la régulation génique médiée par les nucléosomes dans les cellules de mammifères. Lilien N. Voong, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedehodgkin #transplantationautologue #cellulessouches #brentuximabvedotin Thérapie de consolidation par administration de brentuximab vedotin après transplantation autologue de cellules souches chez des patients atteints du lymphome de Hodgkin à risque de récidive ou de progression (AETHERA) : un essai de phase 3 randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo

Scintigraphie d'une tumeur abdominale et splénique dans une maladie de Hodgkin (cliché Inserm/Caillat-Vigneron Nadine)
Au total, les lymphomes sont aujourd'hui en sixième place des cancers les plus fréquents en France (années 2010)
Source iconographique et légendaire: http://www.serimedis.inserm.fr/fr/spotlight/307/variete-de-lymphomes/page/1/SN/cancer

Un traitement à haute dose, suivi d’une transplantation autologue de cellules souches, représente la thérapie standard pour les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant ou primaire réfractaire. Environ 50% des patients peuvent guérir à la suite d’une transplantation autologue de cellules souches ; cependant, la plupart des patients présentant des facteurs de risque élevés montrent une pathologie en progression après la transplantation. Notre but était d’évaluer si le brentuximab vedotin améliore la survie sans progression quand il est administré en thérapie de consolidation précoce, après transplantation autologue de cellules souches.

Nous avons effectué cet essai de phase 3 randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo dans 78 sites situés en Amérique du nord et en Europe. Les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant et présentant des facteurs de risque élevés ou de lymphome de Hodgkin réfractaire classique, qui avaient subi une greffe autologue de cellules souches, ont été répartis de manière aléatoire par randomisation par blocs fixes à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, pour recevoir 16 cycles de 1.8 mg/kg de brentuximab vedotin ou le placebo par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, commençant 30-45 jours après la transplantation. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse clinique après achèvement de la chimiothérapie de rattrapage (réponse complète versus réponse partielle versus maladie stable) et type de pathologie (lymphome de Hodgkin primaire réfractaire versus maladie récidivant moins de 12 mois après achèvement de la thérapie de première ligne). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression évaluée par une commission indépendante, définie par la période de temps écoulé entre la randomisation et la détection d’une progression tumorale ou le décès. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 6 avril 2010 et le 21 septembre 2012, nous avons réparti de manière aléatoire 329 patients dans le groupe brentuximab vedotin (n=165) ou dans le groupe placebo (n=164). La survie sans progression de la maladie, effectuée par une commission indépendante a amélioré les patients du groupe brentuximab vedotin en comparaison de ceux du groupe placebo (hazard ratio [HR] 0.57, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.40-0.81 ; p=0.0013). La médiane de survie sans progression relevée par la commission indépendante était de 42.9 mois (IC 95% 30.4-42.9) chez les patients du groupe brentuximab vedotin en comparaison de la médiane de survie de 24.1 mois (11.5-non estimable) relevée chez les patients du groupe placebo. Nous avons enregistré un bénéfice significatif (HR<1) du fait de la consolidation par brentuximab vedotin dans les sous-groupes. Les événements indésirables les plus fréquents observés dans le groupe brentuximab vedotin étaient neuropathie sensorielle périphérique (94 [56%] patients sur 167 versus 25 [16%] patients sur 160 groupe placebo) et neutropénie (58 [35%] versus 19 [12%] patients). Au moment de l’analyse, 28 (17%) des 167 patients du groupe brentuximab vedotin étaient décédés  en comparaison des 25 (16%) patients décédés du groupe placebo.

La consolidation précoce avec le brentuximab vedotin après transplantation autologue de cellules souches a amélioré la survie sans progression de la maladie chez les patients atteints du lymphome de Hodgkin présentant des facteurs de risque de récidive ou de progression après transplantation. Ce traitement représente une option thérapeutique importante chez les patients recevant une transplantation de cellules souches autologues. Dr Prof Craig H Moskowitz MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 18 mars 2015

Financement: Seattle Genetics et Takeda Pharmaceuticals International

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ

#TNRF2 #Notch #TNFα #NFκB #hématopoïèse #cellulessouches #pro-inflammation Régulation des cellules souches hématopoïétiques par la signalisation pro-inflammatoire

Au cours de la phase précoce de développement, les neutrophiles primitifs relâchent le TNFα pour l'activation des voies de signalisation Notch et NFκB dans l'endothélium aortique, requises pour la spéciation des cellules souches hématopoïétiques (HSC). Ces découvertes indiquent que la signalisation pro-inflammatoire, en l'absence d'infection, soumet l'apparition des cellules HSC à régulation.
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

Les cellules souches hématopoïétiques (HSC) sont à l’origine de la production des cellules sanguines et des cellules du système immunitaire tout au long de la vie d’un organisme. Chez les embryons de vertébrés, les cellules HSC apparaissent à partir de la transdifférenciation de l’endothélium hémogénique comprenant le plancher de l’aorte dorsale, au cours d’une brève fenêtre temporelle dans le développement. À ce jour, ce processus n’a pas été reproduit à partir de précurseurs cellulaires pluripotents, en partie du fait que la nature de la signalisation déclenchante reste à déterminer, à ce jour. Ici, nous montrons que TNRF2 via TNFα active les voies de signalisation Notch et NFκB présidant à la différenciation des cellules HSC, indiquant ce faisant la nécessité d’une signalisation inflammatoire dans la génération des cellules HSC. Nous montrons que les neutrophiles primitifs représentent la source majeure de TNFα, désignant un rôle aux cellules transitoires de l’immunité innée dans l’établissement du programme HSC. Ces résultats démontrent que la signalisation pro-inflammatoire, en absence d’infection, est utilisée par l’embryon en développement dans la génération des précurseurs directs du système hématopoïétique en place chez l’adulte. Raquel Espín-Palazón et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 6 novembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#DMLA #transplantation #cellules-souches En Une: Épithélium pigmentaire rétinien dérivé de cellules souches embryonnaires humaines chez des patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge et de la maladie de Stargardt : suivi de deux études ouvertes de phase ½

Dégénérescence maculaire - Copyright: Science Photo Library
Source iconographique et légendaire:  http://www.thelancet.com/

Depuis leur première opération de dérivation voilà plus de trente ans, les cellules souches embryonnaires ont été proposées comme source de remplacement cellulaire en médecine régénérative, mais leur plasticité et leur capacité illimitée d’auto-renouvellement soulèvent des inquiétudes s’agissant de leur innocuité ; notamment pour ce qui est de leur capacité à former des tumeurs, de leur rejet potentiel par le système immunitaire du receveur, et du risque de différenciation en types cellulaires indésirables. Nous rapportons ici le compte rendu relatif à l’innocuité à moyen terme et à long terme des cellules dérivées de cellules souches embryonnaires humaines (hESC) transplantées chez des patients.

Aux USA, deux études prospectives de phase ½ ont été effectuées afin d’évaluer les critères principaux d’innocuité et de tolérance concernant la transplantation subrétinienne d’épithélium pigmentaire rétinien dérivé de cellules  hESC chez neuf patients atteints de la dystrophie maculaire de Stargardt (maladie de Stargardt) - âgés de plus de 55 ans - et neuf patients atteints de dystrophie maculaire liée à l’âge (DMLA) - âgés de plus de 55 ans -. La répartition de la population en trois cohortes a été effectuée selon trois niveaux de dose (50 000, 100 000, et 150 000 cellules respectivement) ; pour administration par transplantation dans l’œil souffrant d’anomalie chez chacun des patients de l’ensemble de la population retenue. Les patients transplantés ont été suivi sur une durée médiane de 22 mois par examen systémique, examen ophtalmique, et imagerie périodiques. (…).

Aucune évidence de prolifération cellulaire adverse, ni de rejet, ni de problèmes liés des questions d’innocuité systémique et oculaire du tissu transplanté n’a été relevée. Les événements indésirables rapportés étaient associés à la chirurgie vitréorétinienne et à l’immunosuppression. 13 (12%) des 18 patients ont montré des taches croissantes de pigmentation subrétinienne en rapport avec la transplantation d’épithélium pigmentaire rétinien. La meilleure correction d’acuité visuelle, faisant partie intégrante du protocole d’évaluation de l’innocuité, a été rapportée sur dix yeux traités ; une amélioration ou une stabilisation de l’acuité visuelle sur sept yeux traités ; et une baisse d’acuité visuelle de plus de dix lettres sur un œil traité. En revanche, les yeux non traités n’ont pas montré les mêmes améliorations d’acuité visuelle. La qualité de vie liée à la vision générale et périphérique a été améliorée ; de la même façon, les activités de proximité ou d’envergure plus importante ont augmenté de 16-25 points entre 3-12 mois après la transplantation chez les patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge et de 8-20 points chez les patients atteints de la dystrophie maculaire de Stargardt.

Les résultats de cette étude fournissent la première évidence d’innocuité à moyen terme et à long terme, de survie de greffe, et d’activité biologique possible émanant de cellules filles de cellules souches pluripotentes chez des sujets humains, toutes pathologies confondues. Nos résultats suggèrent que les cellules hESC pourraient fournir une nouvelle source potentielle de cellules pour le traitement de troubles médicaux pour lesquels aucune thérapie n’est actuellement disponible, requérant des tissus biologiques de réparation ou de remplacement. Steven D Schwartz et al, dans The Lancet Online, Une de Pagge d’Accueil et The Lancet, publication en ligne en avant – première, 15 octobre 2014

Financement : Advanced Cell Technology

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

Décryptage du rôle des facteurs de transcription pendant le développement des cellules β du pancréas

La répartition des cellules A, B et D au sein de l'îlot peut varier d'une espèce à l'autre. Dans beaucoup d'espèces, dont l'homme, les cellules A et D forment une couronne périphérique autour des cellules B. La coexistence de ces trois types cellulaires dans les îlots laisse supposer qu'il existe entre eux une relation fonctionnelle. Il est, en effet, prouvé que la somatostatine inhibe la sécrétion d'insuline et de glucagon.
Source iconographique et légendaire: http://www.isto.ucl.ac.be/safe/endo3.htm

Le développement de thérapies cellulaires pour le traitement du diabète requière l’examen approfondi des mécanismes transcriptionnels sous-jacents du développement des cellules β humaines. Cependant, la croissance des connaissances dans le domaine est entravée par la faible disponibilité en tissu pancréatique fœtal et en stratégies de ciblage génique. Les modèles récents de rongeurs de laboratoire ont permis d’élucider le rôle des facteurs de transcription pendant l’organogénèse et la maturation des îlots, mais les différences ont été identifiées entre les mécanismes observées chez îlots de souris et les îlots humains. De grandes avancées ont été observées au cours des 5 dernières années en matière de production de lignées de cellules β humaines, de techniques d’examen de l’expression des facteurs de transcription humains, et dans les études utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPS) et cellules souches embryonnaires humaines (hES) pour la production de cellules ressemblant aux cellules β. Quoi qu’il en soit, il reste beaucoup d’énigmes à résoudre.

Nous présentons ici les connaissances actuelles sur le développement de l’expression des facteurs de transcription des cellules β humaines, en comparaison de celui des cellules β des rongeurs de laboratoire. Nous discutons également des récentes études sur la modulation des facteurs de transcription ou épigénétique pour la production de cellules β. Elizabeth Conrad, Roland Stein, et Chad S. Hunter, dans Trends  in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 12 mai 2014.

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Cellules souches : équilibrage entre résistance et sensibilité aux dégâts causés à l’ADN

Différenciation cellulaire.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/2335.htm?&theme1=7

Les cellules souches embryonnaires (ESCs) sont connues pour leur sensibilité aux dégâts causés à l’ADN, elles sont soumises à rapide apoptose même lorsque les altérations de l’ADN sont limitées. En revanche, les cellules souches adultes montrent une sensibilité variable auxdits dégâts. Ici, nous décrivons les voies de signalisation multiples qui ont été proposées, affectant la sensibilité des cellules souches aux dégâts, comme par exemple la proximité du seuil d’apoptose (amorce du cycle mitochondrial incluse) et de la voie de signalisation p53, par l’activation de la transcription ou de l’interaction directe avec les protéines pro-apoptotiques dans le cytoplasme. Nous discutons également des facteurs cellulaires pouvant lier amorce mitochondriale et pluripotentialité des cellules souches avec les potentielles avancées thérapeutiques qui peuvent être obtenues par une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires menant à  la sensibilité ou de la résistance des cellules souches provenant de tissus différents. Julia C. Liu, Paul H. Leroux, et Galit Lahav, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ