#thelancetoncology #exclusif #sarcomedekaposiclassique #PD-1 #pembrolizumab Blocage de PD-1 avec pembrolizumab dans le sarcome de Kaposi classique ou endémique : une étude multicentrique, à un seul bras, de phase 2

 

Lésions cutanée d'un sarcome de Kaposi
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Kaposi%

Bien que le traitement du sarcome de Kaposi iatrogène et lié au VIH soit bien défini et principalement basé sur la restauration de la fonction immunitaire, le traitement du sarcome de Kaposi classique et endémique est moins bien établi. La chimiothérapie ou l'interféron α est utilisé chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi cutané ou viscéral étendu, mais la tolérance peut être médiocre et la rémission à long terme est rare. Notre objectif était d'évaluer l'activité du pembrolizumab dans le sarcome de Kaposi classique et endémique avec extension cutanée nécessitant un traitement systémique.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique, à un seul bras, de preuve de concept chez des adultes âgés de 18 ans ou plus atteints d'un sarcome de Kaposi classique ou endémique prouvé histologiquement avec une extension cutanée progressive nécessitant un traitement systémique et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 –1, admis dans trois hôpitaux en France. Les patients ont été traités avec 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 6 mois (huit cycles) ou jusqu'à toxicité sévère. Le critère d'évaluation principal était le meilleur taux de réponse globale au cours de la période de 6 mois, défini par la survenue d'une réponse complète ou d'une réponse partielle et évalué par un investigateur à l'aide des critères modifiés du AIDS Clinical Trial Group (ACTG). Trois réponses ou plus parmi un total de 17 patients étaient nécessaires pour que le critère d'évaluation principal soit atteint, en utilisant la conception optimale en deux étapes de Simon en supposant un taux de réponse de 30 % comme souhaitable. Pour cette analyse finale de l'étude, tous les patients ont été inclus selon le principe de l'intention de traiter. Cette étude (...) est fermée aux nouveaux participants.

30 patients ont été sélectionnés pour déterminer leur admissibilité et 17 patients (huit [47 %] avec un sarcome de Kaposi classique et neuf [53 %] avec un sarcome de Kaposi endémique) ont été recrutés entre le 2 juillet 2018 et le 16 décembre 2019. Le suivi médian était de 20· 4 mois (IQR 18·1–24·1). Deux (12 %) patients ont eu une réponse complète, dix (59 %) ont eu une réponse partielle et cinq (29 %) ont eu une maladie stable comme meilleure réponse au cours de la période de traitement de 6 mois, avec un meilleur taux de réponse globale de 71 % (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 44-90), répondant au résultat principal prédéfini (c'est-à-dire, dépassant un taux de réponse de 30 %). Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 13 (76 %) des 17 patients, dont deux événements indésirables de grade 3 (un [6 %] décompensation cardiaque aiguë et un [6 %] réaction granulomateuse). Le traitement a été interrompu prématurément chez deux patients (12 %) en raison d'une décompensation cardiaque aiguë réversible de grade 3 et d'une pancréatite de grade 2, et un autre patient a présenté une réaction granulomateuse de grade 3 dans les ganglions lymphatiques médiastinaux nécessitant un traitement aux stéroïdes et au méthotrexate. Il n'y a pas eu d'événements indésirables graves ou de décès liés au traitement.

Dans cet essai prospectif, qui à notre connaissance est le premier à évaluer le rôle du blocage de PD-1 chez des patients atteints d'un sarcome de Kaposi classique et endémique, le pembrolizumab a montré une activité anti-tumorale prometteuse avec un profil de sécurité acceptable. Si ce résultat est étayé par d'autres études, le traitement par anti-PD-1 pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique des patients atteints du sarcome de Kaposi classique et endémique. Julie Deylon, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2022

Financement : MSD France

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #mésothéliome #nivolumab Nivolumab versus placebo chez les patients atteints de mésothéliome malin en rechute (CONFIRM) : un essai de phase 3 multicentrique, en double aveugle, randomisé

Poumon sain (en haut) versus poumon atteint de pathologies liées à une exposition à l'amiante (en bas). On distingue un mésothéliome (en bas à droite).
Source iconographique:https://wikimedi.ca/index.php?title=ULaval:MED-1202/Maladies_professionnelles 

 

Aucun essai de phase 3 n'a encore montré une amélioration de la survie des patients atteints de mésothéliome malin pleural ou péritonéal qui ont progressé après une chimiothérapie à base de platine. Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du nivolumab, un anticorps anti-PD-1, chez ces patients.

Il s'agissait d'un essai multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle, en groupes parallèles, randomisé, de phase 3 réalisé dans 24 hôpitaux au Royaume-Uni. Les patients adultes (âgés de ≥18 ans) avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, avec un mésothéliome pleural ou péritonéal confirmé histologiquement, qui avaient reçu une chimiothérapie de première ligne à base de platine et qui présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, ont été randomisés assigné (2:1) pour recevoir nivolumab à une dose fixe de 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 min par voie intraveineuse ou un placebo jusqu'à progression de la maladie ou un maximum de 12 mois. La séquence de randomisation a été générée au sein d'un système de réponse Web interactif (Alea) ; les patients ont été stratifiés selon l'histologie épithélioïde par rapport à l'histologie non épithélioïde et ont été répartis en blocs aléatoires de 3 et 6. Les participants et les cliniciens traitants ont été masqués pour l'attribution des groupes. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression évaluée par l'investigateur et la survie globale, analysées selon l'estimation de la politique de traitement (un équivalent du principe de l'intention de traiter). Tous les patients qui ont été randomisés ont été inclus dans la population de sécurité, rapportés selon l'attribution des groupes.

Entre le 10 mai 2017 et le 30 mars 2020, 332 patients ont été recrutés, dont 221 (67 %) ont été randomisés dans le groupe nivolumab et 111 (33 %) dans le groupe placebo). Le suivi médian était de 11,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 7,2–16,8). La survie médiane sans progression était de 3,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 2,8–4,1) dans le groupe nivolumab versus 1,8 mois (1,4–2,6) dans le groupe placebo (rapport de risque ajusté [HR] 0,67 [IC 95 % 0,53-0,85] ; p=0,0012). La survie globale médiane était de 10,2 mois (IC 95 % 8,5-12,1) dans le groupe nivolumab versus 6,9 mois (5,0-8,0) dans le groupe placebo (HR ajusté 0,69 [IC 95 % 0,52-0,91] ; p = 0,0090). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (six [3%] sur 221 dans le groupe nivolumab vs deux [2%] sur 111 dans le groupe placebo) et les réactions liées à la perfusion (six [3%] contre aucun). Des événements indésirables graves sont survenus chez 90 (41 %) patients du groupe nivolumab et 49 (44 %) patients du groupe placebo. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans les deux groupes.

Le nivolumab représente un traitement qui pourrait être bénéfique pour les patients atteints de mésothéliome malin qui ont progressé sous traitement de première intention. Prof Dean A Fennell, FRCP, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2021

Financement : Stand up to Cancer–Cancer Research UK et Bristol Myers Squibb.

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#EClinicalMedicine #carcinomehépatocellulaire #maladiehyperprogressive #PD-1 Prédiction d’une maladie hyperprogressive chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire avancé traité par traitement par mort cellulaire anti-programmée 1

Carcinome hépatocellulaire chez une patiente atteinte d'hépatite C.
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

 

La maladie hyperprogressive (HPD) est un schéma progressif nouveau chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé (HCC) traité par inhibiteurs de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1). Notre but était d’investiguer les facteurs de risque associés à la HPD chez des patients atteints d’un HCC avancé sous traitement anti-PD-1.

Un total de 69 patients traités par thérapie anti-PD-1 entre mars 2017 et janvier 2020 étaient inclus. La HPD était déterminée selon la période de temps écoulée jusqu’à échec du traitement, taux de croissance tumorale et taux de croissance tumorale pondéré. Des analyses univariées et multivariées étaient réalisées pour identifier les variables cliniques significativement associées à l’HPD. Un modèle de risque était basé sur les variables cliniques significatives d’évaluation du pronostic du HCC.

Dans l’ensemble, 10 (14.49%) patients présentaient une HPD. Le niveau d’hémoglobine, les thromboses de la veine porte associées à l’invasion tumorale, et le score de Child-Pugh étaient associés de manière significative à une HPD. (…). Les patients présentant une HPD présentaient une survie globale (OS) significativement plus courte que celle des patients ne présentant pas de HPD (p<0.001). Cependant, aucune différence significative de OS n’a été notée entre les patients présentant une progression de leur maladie (PD) avec ou sans HPD (p=0.05).

Nous avons identifié trois variables cliniques comme facteurs de risque de HPD, permettant une évaluation du risque de HPD avant administration de leur traitement, chez les patients traités par immunothérapie. Lu Zhang, et al, dans EClinicalMedicine – The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 décembre 2020

Financement : Fonds de Recherche Nationaux et Régionaux de la République Populaire de Chine

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #protéinemédicament #iaisoncovalente Développement de Protéines Médicament à Liaison Covalente par Thérapeutique Réactive par Proximité Spatiale

De petites molécules médicament fonctionnant par liaisons covalentes possèdent de meilleures propriétés thérapeutiques que les molécules médicament fonctionnant par liaisons non covalentes, pour le traitement de maladies complexes. Le potentiel des protéines médicament à liaisons covalentes restent cependant inexplorées à ce jour, du fait de l’incapacité des protéines à former des liaisons covalentes avec leurs cibles. Nous faisons état d’une approche thérapie réactive par proximité spatiale (PERx) pour générer des protéines médicament dont l’activité repose sur les liaisons covalentes. Par le truchement du code génétique amplifié, un acide aminé à bioréactivité latente, le fluorosate-L-Tyrosine (FSY) a été incorporé dans la protéine programmée-1 de mort cellulaire (PD-1) . Et c’est seulement quant PD-1 interagit avec PD-L1 que FSY réagit avec l’histidine proximale de PD-L1 sélectivement, permettant la liaison irréversible de PD-1 à PD-L1 exclusivement, in vitro et in vivo. Lorsqu’administré chez des souris humanisées, le complexe covalent PD1(FSY) présente un effet antitumoral plus puissant, comparativement à l’anticorps non covalent anti-PD-L1, atteignant une efficacité thérapeutique équivalente ou supérieure à l’anticorps anti-PD-L1. PERx devrait fournir ainsi une plateforme technologique générale pour la conversion de diverses protéines interagissantes en agents de liaison covalents, obtenant ainsi un outil de ciblage protéique covalent à l’usage des études de biologie expérimentale et de capacité thérapeutique inaccessible avec des protéines médicament conventionnelles. Qingke Li, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #métastasescérébrales #pembrolizumab Pembrolizumab pour le traitement des patients atteints de CBNPC avec métastases cérébrales : résultats à long terme et analyse de biomarqueurs à partir d’un essai de phase 2 non-randomisé, ouvert

Micrographie à fort grossissement d'une métastase cérébrale. On distingue le tissu sain sur la gauche; et le tissu tumoral sur la droite. La démarcation nette entre le tissu sain et le tissu tumoral est typique des métastases cérébrales.
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_metastasis_-_high_mag.jpg

Nous avons réalisé un essai sur le pembrolizumab chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ou d’un mélanome avec métastases non traitées pour déterminer l’activité du blocage de PD-1 dans le Système Nerveux Central (SNC). (…). Nous rapportons ici un rapport (…) mis à jour d’une nouvelle cohorte CBNPC.

C’était un essai de phase 2 réalisé chez des patients hospitalisés au Centre de Traitement du Cancer de Yale (CT, USA). Les patients éligibles avaient au moins 18 ans, étaient atteints d’un CBNPC de stade IV avec au moins une métastase cérébrale de 5 mm à 20 mm, non précédemment traitée(s) ou en progression après radiothérapie, exempts de symptômes neurologiques, ne nécessitaient pas de traitement aux corticostéroïdes ; et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance) inférieur à deux. 

Les critères de Réponse Modifiée selon les Critères d’Évaluation des Tumeurs Solides (mRECIST) ont été appliqués pour évaluer la pathologie au niveau du SNC (…). Les patients ont été traités au pembrolizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines. Les patients étaient répartis en deux cohortes : la cohorte n°1 était constituée de patients chez qui l’expression de PD-L1 était d’au moins 1% et la cohorte 2 était constituée de patients chez qui l’expression de PD-L1 était inférieure à 1% ou non évaluable. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse au niveau des métastases cérébrales (réponse partielle ou réponse complète, selon mRECIST). Tous les patients traités étaient analysés pour réponse au traitement. (…).

Entre le 31 mai 2014 et le 21 mai 2018, 42 patients ont été traités. La période médiane de suivi était de 8.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4.5-26.2). 

-11 (29.7% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 15.9-47.0]) patients sur 37 de la cohorte 1 ont présenté une réponse au traitement de leur métastase cérébrale. 

Aucune réponse au traitement n’a été relevée dans la cohorte 2. 

-Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement incluaient deux patients atteints de pneumonie ; et un patient atteint pour chacun des symptômes constitutionnels suivants : colite, insuffisance surrénalienne, hyperglycémie, hypokaliémie. Des évènements indésirables graves sont survenus chez six (14%) patients sur 42 et comprenaient pneumonie (n=2), insuffisance rénale aigüe, colite, hypokaliémie, et insuffisance surrénalienne (n=1 pour chacun des évènements). Aucun décès n’a été relevé.

Le pembrolizumab présente une activité dans les métastases cérébrales originaire d’un CBNPC primaire ; l’expression de PD-L1 de ces métastases doit être d’au moins 1% ; en outre, l’administration de pembrolizumab est sûr chez les patients n’ayant pas reçu de traitement préalable contre leurs métastases cérébrales. De futures investigations chez les patients atteints d’une pathologie cérébrale avec pour origine un CBNPC est justifiée. Sarah B Goldberg, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2020

Financement : Merck et Centre d’Étude du Cancer de Yale

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

P.S. Note de l'éditeur du présent post: 

Je vous recommande la lecture de:

https://www.rose-up.fr/magazine/immunotherapie-pd1-pdl1-cancer/

pour mieux appréhender le principe servant de force motrice au travail de Sarah B Goldberg, MD, et al, présenté ci-dessus.

#thelancetrespiratorymedicine #exclusif #CBNPC #pembrolizumab Pembrolizumab chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules présentant un statut de performance de niveau 2 (PePS2) : essai de phase 2 à simple bras

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CBNPC)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_intermed_mag.jpg

Le blocage thérapeutique de l’axe de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et son ligand (PD-L1) a bouleversé la gestion du cancer non à petites cellules (CBNPC). Les essais cliniques réalisés sur le pembrolizumab l’ont été chez des patients présentant un statut de performance (PS) de 0 ou 1. Cependant, environ 18% des patients atteints de CBNPC présentent un statut de performance de 2 (PS2); l’activité antitumorale et l’innocuité du pembrolizumab chez ces patients reste à déterminer. Notre but était de déterminer l’innocuité et l’efficacité du pembrolizumab chez ces patients.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique à simple bras, ouvert, dans dix hôpitaux situés au Royaume – Uni (PePS2), pour lequel des patients atteints de CBNPC, présentant un statut de rendement PS2 rigoureusement déterminé, ont reçu pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. (…). Nous avons stratifié l’évaluation du traitement selon le Score d’Expression Tumorale (SET) [Tumour Proportion Score dans le texte] et la ligne de thérapie. Les autres critères principaux d’évaluation étaient : (1) le bénéfice clinique durable (BCD), défini comme la survenue d’une réponse complète, ou partielle, ou stable se poursuivant au moins jusqu’au deuxième examen de tomodensitométrie programmé à 18 semaines de traitement ; et (2) toxicité, définie comme la survenue à quelque moment que ce soit - y compris comme effet retard après la période de traitement -, d’un évènement indésirable et/ou d’une interruption de prise de traitement qui pourrait en résulter. L’analyse a inclus tous les patients qui avaient reçu le pembrolizumab.

Entre le 4 janvier 2017 et le 13 février 2018, sur les 112 patients évalués pour éligibilité, nous en avons recruté 62. 60 patients étaient déclarés évaluables sur le plan des critères principaux. L’âge médian était de 72 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 66-75) ; 33 (55%) participants étaient de sexe masculin, et 27 (45%) étaient de sexe féminin. L’incidence observée de BCD était de 38% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 21-57) chez les patients recevant le traitement comme traitement de première ligne (n=24) et 36% (22-52) chez les patients recevant pembrolizumab comme traitement d’intention ultérieure (n=36) ; le taux BCD était de 22% (11-41) chez les patients présentant un SET inférieur à 1% (n=27), de 47% (25-70) chez les patients présentant un SET de 1-49% (n=15), et de 53% (30-75) chez les patients présentant un SET de 50% ou plus (n=15). (…). Des effets toxiques étaient relevés chez 28% (IC 95% 19-41) des patients, 11 (18%) patients sur 60 du fait de l’effet retard des doses administrées et 6 (10%) patients sur 60 du fait de l’interruption de la prise de traitement. Aucun évènement indésirable grave de grade 5 lié au traitement n’a été relevé et aucun décès précoce n’était imputable à une hyperprogression. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient dyspnée (n=9), hyponatrémie (n=5), et anorexie (n=4). La survenue de dix évènements indésirables graves ont été comptabilisés considérés comme reliés au traitement, incluant diarrhée (n=3) et insuffisance rénale aigue, insuffisance surrénalienne, hyperbilirubinémie, mucosité orale, éruption cutanée, infection du tractus urinaire et vomissement (n=1 pour chacun).

Les patients atteints de CBNPC de PS2 sont un groupe de patients pour lesquels il existe un besoin réel à combler. Cet essai PePS2 montre que le pembrolizumab peut être administré en toute sécurité chez ces patients, sans augmentation du risque des effets toxiques liés au déficit immunitaire ou autres toxicités. L’efficacité observée est de niveau au moins égal à celui chez les patients PS0-1 et les données obtenues permettent aux cliniciens d’inclure le pembrolizumab comme ligne de traitement prescriptible chez les patients atteints de CBNPC de PS2. Prof Gary Middleton, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 19 mars 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #nivolumab #lymphome #hodgkin #tumeursolide Nivolumab chez des enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou d’un lymphome récidivants ou réfractaires (ADVL1412) : étude multicentrique ouverte de phase 1-2 à simple bras

Cette micrographie montre un échantillon de cellules caractérisant un lymphome de Hodgkin: éosinophiles, cellules de Reed-Sternberg, plasmocytes, histiocytes
Source iconographique et légendaire:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hodgkin_lymphoma_cytology_large.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ciblant PD-1 ont montré un bénéfice clinique chez les adultes atteints de cancer, mais les données concernant ces médicaments chez les enfants sont rares. Nous avons réalisé une étude de phase 1-2 sur le nivolumab, un anticorps monoclonal bloquant PD-1, afin de déterminer son innocuité, sa pharmacocinétique, ainsi que son activité antitumorale chez des enfants et des jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de lymphome récidivants ou réfractaires ne touchant pas le système nerveux central (SNC).

Nous avons réalisé une étude de phase 1-2 multicentrique ouverte à simple bras de confirmation et d’expansion de doses dans 23 hôpitaux situés aux USA. Les patients éligibles pour participation à la partie A de l’essai (phase de confirmation de dose) étaient âgés de 1-18 ans, présentaient des tumeurs solides ou pathologie évaluable (…) (selon les Critères d’Evaluation de la Réponse des Tumeurs Solides [RECIST] version 1.1), abstraction faite de l’histologie. Les patients éligibles pour la partie B de l’essai (expansion de dose) étaient âgés de 1-30 ans et atteints d’une pathologie évaluable (selon les critères RECIST) et étaient répartis selon les cohortes suivantes : rhabdomyosarcome, sarcome de Ewing, ostéosarcome, neuroblastome, lymphome de Hodgkin, lymphome non-Hodgkinien, et mélanome. Les patients de la partie A ont reçu le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse sur 60 minutes aux jours 1 et 15 sur un cycle de 28 jours selon un schéma d’étude évolutif (…) permettant la détermination de la dose recommandable pour une étude de phase 2.  Les patients participant à la partie B ont reçu la dose recommandable à administrer, déterminée lors de la partie A de l’essai. Le critère principal était la tolérance, l’exposition systémique, la dose maximale tolérée, et l’activité antitumorale du nivolumab à la dose recommandée chez l’adulte à administrer chez les enfants et les jeunes adultes. (…).

85 patients ont été recrutés entre le 22 février 2015 et le 31 décembre 2018, et 75 patients étaient définis comme évaluables sur le plan de la toxicité. La durée médiane de suivi était de 30 jours (Intervalle Interquartile -IQR- 27-83). 

Dans la partie A, 13 patients ont été recrutés et 12 étaient évaluables pour la toxicité. Aucune désescalade de dose n’a été nécessaire ou de toxicités limitant la dose à administrer n’ont été relevées ; ainsi, la dose de nivolumab de 3 mg/kg a été confirmée comme la dose à recommander pour cette étude pédiatrique de phase 2. 

72 patients ont été recrutés pour la partie B et 63 étaient évaluables pour la toxicité. Cinq (7%) patients pour la partie B ont présenté des effets toxiques limitant la dose. La toxicité la plus communément rencontrée, globalement, était anémie (35 [47%] patients sur 75 ; cinq patients en présentaient des manifestations de grade 3 ou de grade 4); la toxicité non-hématologique la plus communément rencontrée était fatigue (28 [37%] patients ; aucune manifestation n’atteignait le grade 3 ou le grade 4). 

Des réponses cliniques objectives ont été observées chez des patients atteints de lymphome (trois [30%] patients sur dix atteints du lymphome de Hodgkin et un [10%] patient sur dix atteints de lymphome non-Hodgkinien ; tous les patients « répondants » exprimait PD-L1). Des réponses objectives n’étaient pas observées chez les patients présentant d’autres types de tumeurs.

Le nivolumab s’est révélé sûr et bien toléré chez des enfants et des jeunes adultes et a montré une activité clinique dans les cas de lymphome. Le nivolumab n’ai montré aucune activité comme agent administré en monothérapie sur les tumeurs solides pédiatriques. Cette étude définit donc la dose recommandable en phase 2 et établit un profil d’innocuité favorable pour une administration du nivolumab chez des enfants et les jeunes adultes, qui peut servir de base pour de potentielles études de combinaison de traitements contre les cancers pédiatriques. Kara L Davis, DO, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2020

Financement : Bristol-Myers Squibb, Children’s Oncology Group, National Institute of Health (USA), Cookies for Kids Cancer Foundation

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #exclusif #immunitéanti-tumorale #pointdecontrôle #LSD1 #L’ablation de LSD1 stimule l’immunité anti-tumorale et permet le blocage du point de contrôle immunitaire

Tumor cell = Cellule tumorale
LSD1 loss = Perte de LSD1
ERV transcription = Transcription de ERV
RISC stability = Stabilité de RISC
dsRNA stress = Stress de l'ARN double brin (dsRNA)
T cell infiltration = Infiltration des lymphocytes T
Immunogenecity = Immunogénécité
Cleavage = Clivage
TCR = Récepteur de cellule tumorale

Les régulateurs de la chromatine jouent un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes ; leur disparition peut permettre le développement du cancer. Ici, nous démontrons que l’ablation de l’histone déméthylase lysine spécifique LSD1 dans les cellules cancéreuses provoque l’amplification de l’expression des éléments répétitifs, éléments de rétrovirus endogènes inclus (ERVs), et diminue l’expression des composants du complexe d’extinction des gènes induite par l’expression de l’ARN (RISC). Cela conduit à un stress significatif de l’ARN double brin (dsRNA) et à l’activation de l’interféron de type 1, qui à son tour stimule l’immunité cellulaire anti-tumorale conférée par les lymphocytes T et l’inhibition de la croissance tumorale. De plus, l’appauvrissement en LSD1 augmente l’immunogénicité tumorale et l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs à faible immunogénicité et déclenche des réponses significatives des mélanomes réfractaires aux thérapies agissant au niveau du point de contrôle immunitaire chez la souris sous thérapie anti-PD-1. L’analyse des données ATGC montre une corrélation inverse entre l’expression de LSD1 et l’infiltration des lymphocytes T CD8⁺ de manière consistante dans de nombreux cas de cancer chez l’homme. Notre étude identifie LSD1 comme inhibiteur puissant de l’immunité anti-tumorale et de la réponse à l’immunothérapie ; cela suggère l’inclusion de l’inhibition de LSD1 combiné au blocage de PD-(L)1 comme nouvelle stratégie de traitement contre le cancer. Wanqiang Sheng, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #CBNPC #durvalumab Durvalumab comme traitement de troisième ligne ou postérieur pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (ATLANTIC) : étude ouverte à simple bras de phase 2

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_high_mag.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire représentent la norme de soins pour le traitement de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, sans aberrations génétiques de la tyrosine kinase EGFR ou de la kinase lymphome anaplastique (ALK) (EGFR-/ALK-), toutefois, le bénéfice clinique chez les patients présentant des mutations EGFR ou des réarrangements ALK (EGFR+/ALK+) reste à démontrer. Nous avons évalué l’effet d’un traitement au durvalumab (anti-PL-L1) chez trois cohortes de patients atteints de CBNPC définis par leur statut EGFR/ALK et l’expression tumorale de PD-L1.

ATLANTIC est un essai ouvert à simple bras de phase 2, réalisé dans 139 centres en Asie, Europe et Amérique du Nord. Les patients éligibles avaient un CBNPC avancé avec une progression de la maladie à la suite d'au moins deux schémas thérapeutiques préalables, incluant une chimiothérapie à base de platine (et d’un inhibiteur des tyrosines kinases si indiqué) ; ils étaient âgés de 18 ans ou plus ; ils présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 (selon les critères de l’OMS) ; et ils avaient en outre des signes de maladie évaluables selon les critères RECIST version 1.1. 

Les critères d’exclusion clé incluaient une nature mixte de la pathologie (histologie présentant à la fois des caractéristiques de cancer du poumon à petites cellules et de CBNPC) ; une exposition préalable à un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ; et tout événement indésirable de grade 3 ou plus touchant au système immunitaire per se survenu lors d’un traitement par agent immunothérapeutique. Les patients de la cohorte 1 étaient atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ avec au moins 25%, ou moins de 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients de la cohorte 2 et 3 étaient atteints d’un CBNPC EGFR-/ALK- ; la cohorte 2 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1, la cohorte 3 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients ont reçu le durvalumab (10 mg/kg) toutes les 2 semaines, par perfusion intraveineuse, sur une période de temps allant jusqu’à 12 mois. Le retraitement était autorisé chez les patients chez qui un bénéfice était observé mais dont la maladie progressait à nouveau après la période de 12 mois. Le critère principal était la proportion de patients avec une expression augmentée de PD-L1 (définie comme présente chez 25% ou plus des cellules tumorales des patients des cohortes 1 et 2, et 90% ou plus des cellules tumorales des patients de la cohorte 3) qui présentaient une réponse objective, évalués par un comité central d’examen indépendant chez les patients qui étaient déclarés évaluables selon les critères RECIST version 1.1. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de durvalumab et chez qui des données post-traitement étaient disponibles. L’essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé. (…).

Entre le 25 février 2014 et le 28 décembre 2015, 444 patients ont été recrutés et ont reçu le durvalumab : 111 dans la cohorte 1, 265 dans la cohorte 2, et 68 dans la cohorte 3. Parmi les patients présentant au moins 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1 qui étaient évaluables pour mesure d’une réponse objective par le comité central d’examen indépendant, une réponse objective était obtenue chez 9 (12.2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.7-21.8) patients sur 74 dans la cohorte 1 et 24 (16.4%, 10.8-23.5) patients sur 146 dans la cohorte 2. Dans la cohorte 3, 21 (30.9%, 20.2-43.3) patients sur 68 ont obtenu une réponse objective.

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 40 (9%) patients sur 444 dans l’ensemble : six (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 22 (8%) patients sur 265 dans la cohorte 2, et 12 (18%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables liés au traitement les plus communément rencontrés étaient pneumonie (quatre patients [1%]), gamma-glutamyltransférase élevée (quatre [1%]), diarrhée (trois [1%]), réaction liée à la perfusion (trois [1%]), aspartate aminotransférase élevée (deux [<1%]), transaminases élevées (deux [<1%]), vomissements (deux [<1%]), et fatigue (deux [<1%]). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 27 (6%) patients sur 444 en tout : cinq (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 14 (5%) dans la cohorte 2, et huit (12%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables graves les plus communément rencontrés dans l’ensemble étaient pneumonie (cinq patients [1%]), fatigue (trois [1%]), et réaction liée à la perfusion (trois [1%]). (…).

Chez les patients atteints de CBNPC avancé et ayant suivi des traitements lourds au préalable, l’activité clinique et le profil d’innocuité du durvalumab était conforme à celui présenté par d’autres agents anti-PD-1 anti-PDL1. 

Des réponses ont été relevées dans toutes les cohortes ; la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR-/ALK- (cohorte 2 et 3) présentant une réponse au traitement était supérieure à la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ (cohorte 1) présentant une réponse au traitement. L’activité clinique du durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+ avec 25% ou plus des cellules tumorales exprimant PD-L1 s’est révélée encourageante, et une investigation plus poussée sur le durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ est recommandée. Marina Chiara Garassino, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2018

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #pembrolizumab #carcinomethmymique Pembrolizumab chez des patients atteints de carcinome thymique : étude monocentrique de phase 2 à simple bras

Localisation du thymus par rapport à la trachée artère (Trachea) et les poumons (Lungs).
Source: Wikipedia

Les options de traitement sont limitées chez les patients atteints de carcinome thymique.  Ces tumeurs agressives ne sont pas typiquement associées à des troubles paranéoplasiques auto-immuns, et une forte expression de PD-L1 a été rapportée dans les tumeurs thymiques épithéliales. Notre but était d’évaluer l’activité du pembrolizumab, un anticorps monoclonal ciblant PD-1, chez des patients atteints de carcinome thymique avancé.

Nous avons réalisé une étude une étude de phase 2 à simple bras d’évaluation du pembrolizumab chez des patients atteints de carcinome thymique récidivant, ayant progressé après une première ligne de chimiothérapie, au moins. Il s’agissait d’une étude monocentrique effectuée au Comprehensive Cancer Center de l’Université Georgetown de Washington, District of Columbia, aux USA. Les critères clé d’inclusion étaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compris dans la fourchette 0-2, aucun historique de maladie autoimmunne ou autre malignité requérant traitement ou d'anomalie de laboratoire, ainsi qu’une fonction adéquate des organes. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines sur une période de temps allant jusqu’à 2 ans. L’objectif principal de l’étude était la mesure de la proportion de patients ayant obtenu une réponse mesurable à l’aide des Critères d’Évaluation de Réponse des Tumeurs Solides version 1.1. L’analyse de l’étude a été faite per protocole, chez tous les patients éligibles. (…).

41 patients ont été recrutés du 12 mars 2015 au 16 décembre 2016, dont 40 étaient éligibles et évaluables et un exclus du fait de niveaux élevés d’enzymes hépatiques au moment de la sélection pour recrutement dans l’étude. La durée médiane de suivi était de 20 mois (Intervalle Interquartile [IQR 14-26]. La proportion de patients présentant une réponse aux traitements a été de 22.5% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.8-38.5) ; un (3%) patient a obtenu une réponse complète au traitement, huit (20%) patients ont obtenu une réponse partielle au traitement, et 21 (53%) patients ont obtenu une stabilisation de leur maladie. Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus communément relevés étaient augmentation de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase (cinq [13%] patients chaque). Six (15%) patients ont développé une toxicité auto-immune sévère ; deux (5%) patients ont, de plus, présenté une myocardite. Il y a eu 17 décès au moment de l’analyse, aucun de ces décès n’étant dû à une toxicité.

Le pembrolizumab est une option de traitement prometteuse chez les patients atteints de carcinome thymique. Du fait que beaucoup de troubles auto-immuns sont plus fréquents en cas de carcinome thymique que dans le cas d’autres affections tumorales, un suivi très étroit des patients est essentiel. Prof Giuseppe Giaccone, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2018

Financement : Merck & Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ