#thelancetoncology #lymphomedumanteau #ibrutinib #rituximab #R-HCVAD Ibrutinib-rituximab suivi de R-HCVAD comme traitement de première ligne pour les jeunes patients (≤ 65 ans) atteints de lymphome à cellules du manteau (WINDOW-1) : un essai de phase 2 à un seul bras

Ganglion lymphatique présentant un lymphome des cellules du manteau
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Mantle_cell_lymphoma

 

L'induction par administration d'ibrutinib et de rituximab offre une opportunité de minimiser l'exposition à la chimiothérapie, car l'utilisation initiale de ces thérapies ciblées pourrait entraîner une rémission sans chimiothérapie et permettre une consolidation avec seulement quatre cycles de chimiothérapie au lieu des huit conventionnels. Notre objectif était de déterminer l'activité et l'innocuité de l'induction par ibrutinib-rituximab suivie d'une chimio-immunothérapie raccourcie (quatre cycles) avec du rituximab plus du cyclophosphamide hyperfractionné, de la vincristine, de la doxorubicine et de la dexaméthasone (R-HCVAD) en alternance avec du méthotrexate-cytarabine chez des patients atteints par un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 monocentrique, à un seul bras, chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau n'ayant pas été traité auparavant. Les patients éligibles étaient âgés de 65 ans ou moins et avaient une bilirubine sérique inférieure à 1,5 mg/dL, une clairance de la créatinine de 30 mL/min ou plus, un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins et une fraction d'éjection cardiaque de 50 %, mesurée par échocardiogramme. Les patients ont reçu 12 cycles d'induction ibrutinib-rituximab (partie A : 560 mg d'ibrutinib par voie orale par jour et rituximab par voie intraveineuse 375 mg/m2 par semaine pendant les 4 premières semaines, puis le jour 1 des cycles 3 à 12). Dès que les patients avaient une réponse complète, quatre cycles de R-HCVAD en alternance avec le méthotrexate-cytarabine (partie B) étaient administrés. S'ils n'avaient pas de réponse complète ou avaient une réponse partielle, les patients recevaient deux cycles de R-HCVAD en alternance avec du méthotrexate-cytarabine suivis d'une réévaluation, jusqu'à un total de huit cycles. Les patients ont été retirés de l'étude s'ils avaient une maladie stable ou une progression au cours du R-HCVAD. Le critère de jugement principal était le taux de réponse global après la partie A. Les analyses ont été menées en intention de traiter.

131 patients ont été recrutés entre le 12 juin 2015 et le 6 décembre 2018. L'âge médian était de 56 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 49–60). 58 (50%) des 117 patients avaient un Ki-67* élevé (≥30%). 129 (98 %, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 95–100) des 131 patients ont eu une réponse globale sur la partie A. Les événements indésirables de grade 3–4 les plus fréquents étaient la lymphocytopénie (19 [14%] sur 131), les éruptions cutanées (16 [12 %]), thrombocytopénie (12 [9 %]), infections (11 [8 %]) et fatigue (dix [8%]) dans la partie A et lymphocytopénie (96 [73%]), leucocytopénie (42 [32%]), thrombocytopénie (40 [30 %]) et neutropénie (26 [20 %]) dans la partie B. Il y a eu un décès pendant l'étude, qui n'a pas été considéré comme lié au traitement.

L'induction par ibrutinib-rituximab dans le traitement de première ligne des jeunes patients atteints de lymphome à cellules du manteau est active et sûre. Cette approche a permis de diminuer le nombre de cycles de chimiothérapie, réduisant ainsi les événements indésirables associés à la chimiothérapie. De nouveaux essais portant sur la prochaine génération d'inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton pourraient éliminer complètement le besoin de chimiothérapie chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau. Prof Michael L Wang, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2022

*Ki67 = marqueur de prolifération (cf Wikipedia)

Financement : Pharmacyclics, Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #lymphomenonhodkinien #leucémielymphoïdechronique #ibrutinib #nivolumab Sécurité et activité de l’ibrutinib en combinaison avec le nivolumab chez des patients atteints de lymphome non-hodgkinien récidivant ou de leucémie lymphoïde chronique : essai de phase 1/2a

Long historique de leucémie lymphoïde chronique avec syndrome de Richter patent, révélant une masse de 8 cm de diamètre sur le rein par tomodensitométrie; masse inexistante une année auparavant.
Source iconographique:   https://www.flickr.com/photos/euthman/19337925450

Des études précliniques ont montré des effets antitumoraux synergiques entre l’ibrutinib et l’inhibition du point de contrôle immunitaire. Le but de cette étude était d’évaluer l'innocuité et l’activité de l’ibrutinib en combinaison avec le nivolumab chez des patients atteints de maladies malignes des cellules B récidivantes ou réfractaires.

Nous avons effectué une étude de phase 1/2a en deux parties, en ouvert, dans 21 hôpitaux situés en Australie, Israël, Pologne, Espagne, Turquie, et aux États-Unis.

L’objectif principal de la partie A de l’essai (à dose croissante) était d’évaluer l’innocuité de l’administration quotidienne per os d’ibrutinib (420 mg ou 560 mg) en combinaison avec le nivolumab par voie intraveineuse (3 mg/kg toutes les 2 semaines) pour définir une dose à recommander pour la réalisation d’un essai clinique de phase 2 chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire à haut risque ou de lymphome à petits lymphocytes (del17p ou del11q), de lymphome folliculaire, ou lymphome diffus à grandes cellules B. L’optimisation de la dose à administrer était investiguée à l’aide d’un modèle modifié de probabilité de toxicité.

L’objectif principal de la partie B de l’essai, dite phase d’expansion, était d’établir l’activité préliminaire (c’est-à-dire la proportion de patients obtenant une réponse globale au traitement) suite à l’administration du cocktail ibrutinib + nivolumab sur 4 cohortes de patients : patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à haut risque ou lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (del17p ou del11q), lymphome folliculaire, ou lymphome diffus à grandes cellules B, et transformation en Syndrome de Richter. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de traitement étaient inclus dans l’analyse principale et les analyses étaient réalisées par cohorte de patients, établies selon la pathologie dont ils étaient atteints. (…).

Entre le 12 mars 2015 et le 11 avril 2017, 144 patients ont été recrutés dans l’étude. Trois patients sont décédés avant de recevoir le traitement à l’étude ; ainsi, 141 patients ont été inclus dans l’analyse, 14 dans la partie A, et 127 dans la partie B. Une toxicité dose-limitante (hyperbilirubinémie de grade 3) a été rapportée sous administration de la dose de 420 mg dans la cohorte composée de patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, résolue 5 jours plus tard. La combinaison (cocktail) ibrutinib + nivolumab a conduit à des réponses globales chez 22 (61%) patients sur les 36 atteints de leucémie lymphoïde chronique à haut risque ou lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes, chez 13 (33%) patients sur les 40 atteints de lymphome folliculaire, chez 16 (36%) patients sur les 45 atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, et chez 13 (65%) patients sur les 20 patients ayant évolué en Richter. Les évènements indésirables tous grades confondus les plus communément rencontrés étaient diarrhée (47 [33%] sur 141 patients), neutropénie (44 [31%]), et fatigue (37 [26%]). 11 (8%) patients sur 141 ont présenté des événements indésirables conduisant au décès ; aucun d’entre eux n’était imputable au médicament à l’étude. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie (40 [28%] patients sur 141) et anémie (32 [23%]). La fourchette d’incidence des neutropénies de grade 3-4 allait de huit (18%) patients sur les 45 atteints de lymphome diffus à grandes cellules B à 19 (56%) patients sur les 36 atteints de leucémie lymphoïde chronique ; la fourchette d’incidence des anémies de grade 3-4 allait de cinq (13%) patients sur 40 patients atteints de lymphome folliculaire à sept (35%) patients sur 20 patients atteints d’une pathologie évoluant vers un syndrome de Richter. Les événements indésirables graves les plus communément relevés comprenaient anémie (six [4%] patients sur 141) et pneumonie (cinq [4%]). Les événements indésirables de grade 3-4 liés à des réactions immunitaires étaient éruption cutanée (six [4%] patients sur 141) et augmentation de l’alanine aminotransférase (trois [2%]).

La combinaison d’ibrutinib et de nivolumab a présenté un profil d’innocuité et d’activité préliminaire rapportées similaires à celles obtenues avec ibrutinib uniquement dans les cas de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome lymphocytaire à petites cellules, et de lymphome diffus à grandes cellules B. La réponse clinique chez les patients dont la pathologie avait évolué en syndrome de Richter s’est révélée prometteuse et justifie de futures évaluations cliniques. Anas Younes, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 11 janvier 2019

Financement : Janssen R&D

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #leucémielymphoïdechronique #venetoclax #ibrutinib Venetoclax pour traitement de la leucémie lymphoïde chronique progressant après traitement à l’ibrutinib : analyse intermédiaire d’un essai de phase 2 multicentrique ouvert

Ganglions hilaires et ganglions de la rate dans un cas de leucémie lymphoïde chronique
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Spleen_and_Hilar_Nodes

Le ciblage thérapeutique de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) avec l’ibrutinib a transformé le traitement de la leucémie lymphoïde chronique. Cependant, les patients réfractaires au traitement ou présentant une maladie récidivante après ibrutinib sont révélateurs de faibles résultats obtenus avec ce traitement. Le venetoclax est un inhibiteur de BCL-2 sélectif oralement biodisponible, il a montré une activité chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire, préalablement traités. Dans cette étude, nous avons étudié l’activité et l’innocuité du venetoclax chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique qui sont réfractaires ou récidivants à la suite d’une thérapie à base d’ibrutinib.

Dans cette analyse intermédiaire d’une étude multicentrique, ouverte, non-randomisée de phase 2, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, avec un diagnostic documenté de leucémie lymphoïde chronique selon les critères du Séminaire International sur la Leucémie Lymphoïde Chronique (IWCLL) de 2008 et présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Tous les patients étaient dépistés pour la détection du Syndrome de Richter et les cas confirmés par biopsie étaient exclus. Les patients éligibles ont reçu le venetoclax per os, commençant à une dose de 20 mg/jour, et en augmentant progressivement la dose jusqu’à atteindre 400 mg/jour en 5 semaines. Les patients présentant une maladie évoluant rapidement ont vu le calendrier d’augmentation de dose accéléré (dose de 400 mg/jour atteinte en 3 semaines). Le critère principal d’évaluation de l’étude était la réponse globale, définie comme la proportion de patients présentant une réponse globale selon l’évaluation par l’investigateur, selon les critères IWCLL. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de venetoclax étaient inclus dans les analyses d’activité et d’innocuité. Cette étude est toujours en cours ; les données relatives à la présente analyse intermédiaire ont été recueillies par requête formulée par les autorités chargées de la réglementation, à partir du 30 juin 2017. (…).

Entre Septembre 2014 et Novembre 2016, 127 patients atteints d’une leucémie lymphoïde chronique ayant préalablement reçu un traitement, ont été recrutés dans 15 sites situés aux États-Unis d’Amérique. 94 patients avaient reçu de l’ibrutinib comme dernière thérapie par inhibiteur BCR avant recrutement, dont 43 ont été recrutés dans la cohorte principale et 48 dans la cohorte d’expansion qui ont été recrutés plus tard, à la suite d’un amendement au protocole. 

Au moment de l’analyse, la période médiane de suivi était de 14 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 8-18) pour tous les 91 patients; à savoir de de 19 mois (9-27) pour la cohorte principale et de 12 mois (8-15) pour la cohorte d’expansion. 59 (65%, Intervalle de Confiance -IC- 95% 53-74) patients sur 91 ont présenté une réponse globale au traitement, incluant 30 (70%, 54-83) patients sur 43 de la cohorte principale et 29 (60%, 43-72) patients sur 48 de la cohorte d’expansion. Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie (46 [51%] patients sur 91), thrombocytopénie (26 [29%]), anémie (26 [29%]), nombre de globules blancs diminué (17 [19%]), et nombre de lymphocytes diminué (14 [15%]). 17 (19%) patients sur 91 sont décédés, sept d’entre eux du fait d’une progression de la maladie. Aucun décès du aux traitements n’est survenu.

Les résultats de cette analyse intermédiaire montrent que le vénétoclax montre une activité clinique durable et une tolérance favorable chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire, dont la maladie a progressé au cours du traitement par ibrutinib ou après interruption du traitement par ibrutinib. La durée de la réponse au vénétoclax sera évaluée par l’analyse finale qui aura lieu en 2019. Jeffrey A Jones, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 décembre 2017

Financement : AbbVie, Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#thelancetoncology #waldentröm #rituximab #ibrutinib Administration d’Ibrutinib chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (iNNOVATE) : sous-étude ouverte d’un essai international multicentrique de phase 3

Hématie en rouleaux dans la maladie de Waldenström
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Rouleaux_formation.jpg

Au moment où l’utilisation du rituximab dans le traitement de la macroglobulinémie de Waldentröm est très répandue, de nouvelles options de traitements chez les patients réfractaires au rituximab s’avèrent toutefois tout-à-fait nécessaires, sur le plan clinique. L’ibrutinib a induit des réponses durables chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, préalablement traités. Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’ibrutinib sur une population de patients réfractaires au rituximab.

Cette sous-étude multicentrique ouverte, a été effectuée dans 19 sites situés dans sept pays, chez des adultes âgés de 18 ans et plus, atteints de la macroglobulinémie de Waldenström, réfractaires au rituximab, et nécessitant des soins. La résistance au dernier traitement comprenant du rituximab était définie par une récidive de la maladie au cours des 12 mois suivant l’administration de la dernière dose de rituximab ou par l’impossibilité d’obtenir une réponse, même mineure.

Les critères clé d’exclusion comprenaient : symptôme affectant le système nerveux central (SNC), AVC ou hémorragie intracrânienne ayant eu lieu moins de 12 mois avant le recrutement, maladie cardiovasculaire déclarée sur le plan clinique, infection virale à hépatite B ou hépatite C, ou tout trouble hémorragique identifié.

Les patients ont reçu de l’ibrutinib per os, à raison de 420 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable. Cette sous-étude n’était pas pourvue de puissance prospective en vue d’analyses statistiques ; ainsi, toutes les analyses étaient effectuées dans un but descriptif, en premier lieu. Les objectifs de la sous-étude étaient l’évaluation de la proportion de patients présentant une réponse globale, de la survie sans progression, de la survie globale, de l’amélioration du profil hématologique par la mesure de l’hématocrite, la période intérimaire entre deux traitements, ainsi que l’autoévaluation de la réponse au traitement selon l’évaluation fonctionnelle de l’anémie due au traitement anticancéreux (FACT-Anémie) et le questionnaire de qualité de vie EQ-5D-5L. Toutes les analyses ont été effectuées per protocole. (…).

Entre le 18 août 2014 et le 18 février 2015, 31 patients ont été recrutés. La médiane de l’âge chronologique du groupe était de 67 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 58-74) ; 13 (42%) des 31 patients présentaient une maladie à haut risque selon le score pronostique IPSS (International Prognostic Scoring System dans le texte), leur médiane du nombre de traitements précédents de quatre (IQR 2-6), tous étaient réfractaires au rituximab. Au suivi médian de 18.1 mois (IQR 17.5-18.9), 28 [90%] patients présentaient une réponse globale (22 [71%] patients présentant une réponse majeure), le taux estimé de survie sans progression à 18 mois était de 86 % (Intervalle de Confiance [IC] 95% 66-94) ; et, simultanément, la survie globale sur 18 mois était de 97% (IC 95% 79-100). L’hémoglobine à la ligne de base se situait à 10.3 g/ dL (IQR 9.3-11.7), s’élevait à 11.4 g/ dL (10.9-12.4) après 4 semaines sous ibrutinib, pour atteindre 12.7 g/ dL à la semaine 49. Une amélioration pertinente sur le plan clinique du score FACT-Anémie à partir de la ligne de base, ainsi que les réponses au questionnaire EQ-5D-5L étaient rapportés à l’occasion de toutes les visites suivant la visite effectuée à la ligne de base. La durée de la période intérimaire entre deux phases de traitement sera l’objet d’une publication ultérieure.  Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés incluaient neutropénie chez quatre patients (13%), hypertension chez trois patients (10%) ; et anémie, thrombocytopénie, et diarrhée chez deux patients chaque (6%). Cinq patients (16%) ont interrompu leur traitement ibrutinib : trois du fait d’une progression de la maladie et deux du fait d’évènements indésirables ; alors que les 26 [84%] patients restants sous toujours ibrutinib à ce jour.

Des réponses au traitement et une médiane de survie sans progression de la maladie soutenues, combinées à un profil de toxicité gérable, constatées avec sous traitement avec l’unique médicament ibrutinib, indique que cette approche (...) représente un traitement potentiel de choix chez des patients ayant précédemment subi des traitements lourds, atteints de macroglobulinémie de Waldenström réfactaires au rituximab. Dr Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2016

Financement : Pharmacyclics, filiale de AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancet #lymphomedumanteau #rituximab #ibrutinib #temsirolimus Ibrutinib versus temsirolimus chez des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire : étude internationale de phase 3, randomisée en ouvert

Biopsie de l'iléon terminal montrant au microscope un lymphome des cellules du manteau (coloration à l'hématoxyline et à l'éosine).
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_du_manteau

Le lymphome du manteau est un lymphome à cellules B agressif associé à un mauvais pronostic. L’ibrutinib et le temsirolimus ont tous deux montré une activité monothérapeutique chez des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Nous avons entrepris une étude de phase 3, afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’ibrutinib versus le temsirolimus dans le lymphome du manteau en rechute ou réfractaire.

Dans cette étude multicentrique de phase 3 randomisée en ouvert, nous avons recruté des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire confirmé par examen central dans 21 pays qui avaient reçu un ou plusieurs traitements à base de rituximab. Les patients ont été stratifiés par traitement précédemment reçu et score simplifié de pronostic du lymphome du manteau ; et répartis de manière aléatoire à l’aide d’une séquence de randomisation générée par  ordinateur pour recevoir quotidiennement ibrutinib 560 mg per os ou temsirolimus par voie intraveineuse (175 mg aux jours 1, 8, et 15 du cycle 1 ; 75 mg aux jours 1, 8, et 15 des cycles de 21 jours suivants). La randomisation était équilibrée par permutation de blocs. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression de la maladie ; elle était évaluée par un comité d’experts indépendant en partant de l’hypothèse que l’ibrutinib améliore significativement la survie sans progression par rapport au temsirolimus. L’analyse a été effectuée sur la population en intention de traiter. Cet essai est toujours en cours. (…).

Entre le 10 décembre 2012 et le 26 novembre 2013, 280 patients ont été randomisés pour recevoir l'ibrutinib (n=139) ou le temsirolimus (n=141). L’analyse principale de l’efficacité a montré une amélioration significative de la survie sans progression (p<0.0001) chez les patients recevant l’ibrutinib versus les patients recevant le temsirolimus (hazard ratio 0.43 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.32-0.58] ; la médiane de survie sans progression était de 14.6 mois [IC 95% 10.4 - non estimable] versus 6.2 mois [4.2 - 7.9], respectivement). L’ibrutinib était mieux toléré que le temsirolimus, avec des évènements indésirables de grade 3 ou plus dus au traitement rapportés chez 94 (68%) patients versus 121 (87%) patients, et moins d’interruptions de prise de médicament à l’étude dues aux évènements indésirables avec ibrutinib versus temsirolimus (9 [6%] versus 36 [26%]).  

Le traitement avec ibrutinib a eu pour résultat une amélioration significative de la survie sans progression de la maladie et une meilleure tolérance versus temsirolimus chez les patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Ces données représentent un élément supplémentaire à ajouter au rapport bénéfice/risque positif pour l’ibrutinib dans le lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Prof Dr Martin Dreyling, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 7 décembre 2015

Financement : Janssen Research & Development, LLC.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Activité et innocuité d’ibrutinib + rituximab chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à haut risque : étude de phase 2 en simple bras

Leucémie lymphoïde chronique - Copyright Inserm, D. Dantchev
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/une-nouvelle-piste-pour-freiner-la-croissance-des-tumeurs

L’ibrutinib, un inhibiteur covalent de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK), est un traitement efficace de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) récidivante. Nous avons étudié l’activité et l’innocuité du cocktail ibrutinib + anticorps monoclonal rituximab chez des patients atteints de LLC à haut risque.

Dans cette étude de phase 2 en simple bras, nous avons recruté des patients adultes atteints de LLC à haut risque au Centre de Traitement du Cancer MD Anderson (Houston, Texas, USA). Tous les participants recrutés présentaient des anomalies cytogénétiques à haut risque (délétion 17p, mutation TP53, ou délétion 11q) ou une survie sans progression de la maladie (PFS) courte (PFS < 36 mois) après administration d’une chimio-immunothérapie de première intention au préalable. Les patients avec maladie symptomatique ont reçu 28 cycles d’administration quotidienne d’ibrutinib 420 mg associé à rituximab (375 mg/m², par voie intraveineuse, chaque semaine au cours du cycle 1, puis une fois par cycle jusqu’au cycle 6), suivi de l’administration du seul ibrutinib 420 mg jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à apparition d’effets toxiques ou autres complications empêchant la poursuite du traitement. Le critère principal d’évaluation de cette étude en était la survie sans progression de la maladie (PFS) sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 28 février 2012 et le 11 septembre 2012, nous avons recruté 40 patients atteints de LLC à haut risques caractérisés ; 20 d’entre eux présentaient une délétion 17p (del[17p]) ou des mutations TP53 (16 avaient reçu un traitement au préalable, quatre n’avaient pas reçu de traitement au préalable), 13 présentaient une délétion 11q (del[11q]), et sept une PFS < 36 mois après chimio-immunothérapie de première intention. Une PFS de 18 mois a été observée chez 78.0 % des patients de la population prise dans son ensemble (Intervalle de Confiance [IC] 95% 60.6-88.5), et chez 72.4% (45.6-87.6) des patients présentant del[17p] ou une mutation TP53. Les effets toxiques se sont montrés faibles à modérés en termes de sévérité (grade 1-2). 10 (25%) patients ont présenté des diarrhées (grade 1 chez neuf patients et grade 2 chez un patient), 14 (33%) patients ont présenté des saignements (huit grade 1 et cinq grade 2), 15 (38%) patients des nausées ou vomissements (dix grade 1 et cinq grade 2), et sept (18%) patients de la fatigue (quatre grade 1 et trois grade 2). Cinq (13%) patients ont présenté des infections de grade 3 (deux infections pulmonaires, une infection du tractus respiratoire supérieur, une septicémie, et une mucosite) ; aucune infection de grade 4 ou 5 n’a été décelée. Un patient a présenté une neutropénie de grade 4.

L’innocuité et l’activité de cocktail ibrutinib + rituximab se sont révélées encourageantes sur cette population de patients atteints de LLC à haut risque; cette combinaison mérite donc d’être l’objet de futures investigations. Dr Jan A Burger MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 21 août 2014

Financements: Pharmacyclics Inc, Cancer Prevention and Research Institute of Texas, Leukemia and Lymphoma Society, National Cancer Institute, MD Anderson Cancer Center.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Combinaison d’ibrutinib avec rituximab, cyclophoshamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone (R-CHOP) chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif, n’ayant pas reçu de traitement au préalable: une étude de phase 1b non-randomisée

Lymphome diffus à grandes cellules B. Au fort grossissement (x400) les cellules lymphomateuses ont une grande taille et un noyau avec une chromatine claire contenant un ou plusieurs nucléoles; de nombreuses mitoses sont visibles (coloration HES: Hemalun-Eosine-Safranine)
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_164/site/html/iconographie2.html

Les traitements actuellement à disposition pour le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) - un sous-type de lymphome non hodgkinien - est le cocktail R-CHOP, constitué de rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone. L’ibrutinib, un nouvel inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK), a montré une activité en monothérapie dans les pathologies malignes récidivantes ou réfractaires des cellules B. Nous avons étudié la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’ibrutinib en combinaison avec R-CHOP chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif.  

Dans cette étude ouverte et non randomisée de phase 1b, les patients ont été recrutés dans six centres situés aux États-Unis et en France. Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés de 18 ans ou plus, et atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B CD20 positif, histologiquement confirmé, non traité au préalable. Au cours de la phase à dose croissante de médicament de l’étude (1^ère partie), les patients avec lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome des cellules du manteau, et lymphome folliculaire ont été recrutés. L’objectif principal de l’étude était de déterminer la dose de d’ibrutinib de phase 2 à recommander pour combinaison avec le régime standard R-CHOP, par évaluation de la sécurité chez tous les patients qui recevaient le traitement.  Les patients ont reçu l’ibrutinib à raison de 280 mg, 420 mg, ou 560 mg/jour en combinaison avec le régime R-CHOP standard tous les 21 jours. La sécurité de dose recommandable en phase 2 a été ensuite déterminée dans la population d’augmentation de dosage, constituée de patients au lymphome à grandes cellules B nouvellement diagnostiqué (2^ème partie). Les objectifs secondaires comprenaient l’évaluation de la proportion de patients montrant une réponse globale, la pharmacocinétique, et la pharmacodynamie. (…).

Du 22 juin 2012 au 25 mars 2013, 33 patients ont été recrutés (1^ère partie : 17 ; 2^ème partie : 16) et 32 d’entre eux ont reçu ibrutinib + R-CHOP (un patient de la cohorte de 2^ème partie ayant quitté l’étude). La dose maximale de tolérance au médicament n’a pas été atteinte, et c’est donc la dose de 560 mg d’ibrutinib par jour recommandable en phase 2 qui a été retenue. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents ont inclus neutropénie (73% [24 patients sur 33]), thrombocytopénie (21% [sept patients]), et neutropénie fébrile et anémie (18% chacun [six patients]). Les évènements indésirables le plus souvent rapportés étaient neutropénie fébrile (18% [six patients]) et hypotension (6% [deux patients]). 30 patients (94%) sur les 32 qui ont reçu une ou plusieurs doses de traitement combiné ont montré une réponse globale. Les 18 patients atteints de lymphome à grande cellules B qui ont reçu la dose recommandée en phase 2 ont montré une réponse globale. Pour les patients sous – typés et recevant le traitement recommandable en phase 2, cinq (71%) sur sept porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype centre germinatif et deux (100%) patients porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype  non-centre germinatif ont présenté une réponse complète. R-CHOP n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique d’ibrutinib, et l’ibrutinib n’a pas altéré la pharmacocinétique de la vincristine. Les données de pharmacodynamie ont montré que la BTK était totalement occupée - sur le plan du substrat* - (taux d’occupation : >90%) à la dose recommandable en phase 2.

L’ibrutinib est bien toléré en combinaison avec R-CHOP, et pourrait améliorer les réponses chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, mais nos résultats nécessitent confirmation par un essai de phase 3. Prof Anas Younes MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 juillet 2014

*note du traducteur

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ