#thelancetoncology #mélanome #BRAF #encorafenib #binimetinib #vemurafenib Survie globale chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF recevant un traitement encorafenib + binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib (COLOMBUS) : essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Métastase cérébrale de mélanome à mutation BRAF^{V600E
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:BRAF_V600E_mutant_melanoma.jpg}

Les traitements [encorafenib + binimetinib] et [encorafenib] seul ont amélioré la survie sans progression en comparaison du vemurafenib chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF^V600 au cours de l’essai COLOMBUS. Ici, nous faisons état des résultats relatifs au critère secondaire de survie globale.

COLOMBUS était un essai de phase 3 organisé en deux phases, randomisé en ouvert, effectué dans 162 hôpitaux situés dans 28 pays. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, étaient atteints mélanome cutané métastasé, ou d’un mélanome de primitif inconnu, porteurs des mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K, présentant un rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 ; qui n’avaient pas reçu de traitement contre leur pathologie au préalable ou qui avaient progressé à la suite d’une immunothérapie de première intention. Au cours de la phase I de l’étude, les patients étaient répartis au hasard (1:1:1) à l’aide d’une technique de réponse interactive pour recevoir [encorafenib per os à raison de 450 mg une fois par jour + binimetinib per os à raison de 45 mg deux fois par jour] (groupe encorafenib + binimetinib), [encorafenib per os à raison de 300 mg une fois par jour] (groupe encorafenib), ou [vemurafenib per os à raison de 960 mg deux fois par jour] (groupe vemurafenib). La randomisation était stratifiée selon l’échelle la Commission Américaine Mixte sur la Stadification du Cancer  (American Joint Committee on Cancer stage), le rendement ECOG, et le statut de mutation BRAF. Le critère principal d’évaluation de cet essai, à savoir la survie sans progression chez des patients recevant [encorafenib + binimetinib] versus patients recevant [vemurafenib] a déjà été l’objet d’un compte rendu publié. Ici nous présentons l’analyse intermédiaire de survie globale (…). Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter. 

La phase 2 de l’étude a été initié à la requête de la Food and Drug Administration américaine dans le but de mieux comprendre la contribution au bénéfice de survie du binimetinib pour ce qui est de la thérapie combinée, en comparant [encorabenib 300 mg par jour + binimetinib 45 mg deux fois par jour] avec [encorafenib 300 mg par jour] seul. Les résultats de la phase 2 seront l’objet d’une autre publication, indépendante de la présente publication.

Entre le 30 décembre 2013 et le 10 avril 2015, 577 patients sur les 1 345 dépistés ont été répartis au hasard pour recevoir [encorafenib + binimetinib] (n=192), encorafenib (n=194), ou vemurafenib (n=191). La durée médiane de suivi pour ce qui est de la mesure de survie globale était de 36.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 35.9-37.5). La médiane de survie globale était de 33.6 mois (IC 95% 24.4-39.2) dans le groupe [encorafenib + binimetinib] et de 16.9 mois (14.0-24.5) dans le groupe vemurafenib (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.47-0.79] ; valeur de p sur test bilatéral < 0.0001). Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 le plus communément rencontrés n’ont pas substantiellement changé depuis le premier rapport ; ceux observés chez plus de 5% des patients traités avec [encorafenib + binimetinib] étaient augmentation de la ɣ-glutamyltransférase (18 [9%] patients sur 192), augmentation de la créatine phosphokinase (14 [7%]), et hypertension (12 [6%]) ; ceux observés chez les patients recevant [encorafenib] seul, étaient érythrose palmo-plantaire (26 [14%] patients sur 192), myalgie (19 [10%]), et arthralgie (18 [9%]) ; et avec vemurafenib, l’évènement indésirable de grade 3 et 4 le plus communément rencontré était arthralgie (11 [6%] patients sur 186). Un décès dans le groupe combinaison de traitement a été imputé comme possiblement lié au traitement par l’investigateur.

La combinaison d’encorafenib + binimetinib a produit un bénéfice cliniquement significatif avec une bonne tolérance, comme le montrent les améliorations sur la survie sans progression et la survie globale, en comparaison du vemurafenib. Ces données suggèrent que la combinaison [encorafenib + binimetinib] est amenée à devenir une option thérapeutique importante chez les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF^V600. Prof Reinhard Dummer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2018

Financement : Array Biopharms, Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerpapillairedelathyroïde #vemurafenib #BRAFV600E Vemurafenib chez des patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde métastatique ou non résécable BRAFV600E-positif réfractaire à l’iode radioactif : essai de phase 2 non-randomisé, multicentrique et ouvert

Cancer papillaire de la thyroïde
Source iconographique et légendaire: https://www.thyroidcancercanada.org/types-of-thyroid-cancer.php?lang=fr

Environ la moitié des patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde présentent des tumeurs porteuses de la mutation activatrice BRAF^V600E. Le vemurafenib, un inhibiteur de l’enzyme produite par l’oncogène BRAF, qui a déjà reçu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement du mélanome BRAF-positif,  a montré un bénéfice clinique chez trois patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde BRAF^V600E-positif, dans une étude de phase 1. Notre but était donc d’établir l’activité du vemurafenib chez des patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde BRAF^V600E-positif.

Nous avons effectué une étude ouverte de phase 2 non randomisée, dans dix centres hospitalo-universitaires ou hôpitaux situés dans le monde entier chez des patients âgés de 18 ans ou plus qui présentaient un cancer papillaire de la thyroïde histologiquement confirmé, récidivant ou métastatique, réfractaire à l’iode radioactif et positif pour la mutation BRAF^V600E.

Les participants se distribuaient comme suit: soit ils n’avaient jamais reçu d’inhibiteur multikinase ciblant VEGFR (cohorte 1), soit ils avaient été précédemment traités avec un inhibiteur multikinase ciblant VEGRF (cohorte 2). Les patients recevaient le vemurafenib à raison de 960 mg par voie orale deux fois par jour. Le critère principal d’évaluation de était la meilleure réponse globale mesurée dans la cohorte 1 par l’investigateur (confirmée par deux mesures espacées d’au moins 4 semaines). Les analyses étaient planifiées de manière à ce qu’elles soient réalisées au terme d’une période médiane de suivi d’au minimum 15 mois (date limite de remise des données pour analyse : 18 avril 2014) et étaient effectuées respectivement dans les populations de mesure d’innocuité, en intention de traiter et per protocole (…).

Entre le 23 juin 2011 et le 15 janvier 2013, 51 patients ont été recrutés dans l’étude, 26 dans la cohorte 1 et 25 dans la cohorte 2. La durée médiane de suivi était de 18.8 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 14.2-26.0) dans la cohorte 1 et de 12.0 mois (6.7-20.3) dans la cohorte 2 . Des réponses partielles ont été enregistrées chez 10 patients sur 26 dans la cohorte 1 (meilleure réponse globale 38.5%, Intervalle de Confiance [IC] 20.2-59.4). Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 étaient carcinome basocellulaire de la peau (sept [27%] patients dans la cohorte 1, cinq [20%] patients dans la cohorte 2), lymphopénie (deux [8%] patients dans chaque cohorte), et ɣ-glutamyltransférase augmentée (un [4%] patient dans la cohorte 1, trois [12%] patients dans la cohorte 2). Deux sujets de la cohorte 2 sont décédés du fait d’évènements indésirables, l’un d’une dyspnée et un d’une défaillance de plusieurs organes, mais aucun d’entre eux n’était dû aux traitements. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 16 (62%) des 26 patients  de la cohorte 1 et chez 17 (68%) des 25 patients de la cohorte 2.

Le vemurafenib a montré une activité antitumorale chez des patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde   BRAF^V600E-positif réfractaire à l’iode radioactif et qui n’avaient pas été avec un inhibiteur multikinase auparavant. Vu comme tel, cet agent représente une nouvelle option potentielle de traitement chez ces patients. Dr Marcia S Brose MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 22 juillet 2016.

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #dabrafenib #BRAFkinase #BRAFV600E Dabrafenib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé BRAFV600E-positif : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Adénocarcinome bronchique. Marquage du récepteur de la neurotensine.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Des mutations activatrices BRAF^V600E (Val600Glu) sont rencontrées chez environ 1-2% des adénocarcinomes du poumon, qui pourraient fournir une opportunité de traitement ciblé chez ces patients. Le dabrafenib est un inhibiteur sélectif de la BRAF kinase, administré per os. Nous avons effectué un essai, afin d’évaluer l’activité clinique du dabrafenib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé positif pour la mutation BRAF^V600E.

Dans cette étude multicentrique ouverte de phase 2, nous avons recruté des patients atteints de CBNPC métastatique BRAF^V600E de stade IV, préalablement traités  ou non préalablement traités. Les patients ont reçu du dabrafenib 150 mg deux fois par jour. Le critère principal d’évaluation était la mesure de la réponse globale au traitement par l’investigateur, effectuée chez des patients qui qui avaient reçu au moins une dose de dabrafenib ; la sécurité était aussi évaluée dans cette population. La présente étude est encore en cours ; il n’y a plus de recrutement de patients. (…).

Entre le 3 août 2011 et le 25 février 2014, 84 patients ont été recrutés, dont six d’entre eux avait déjà reçu un traitement systémique contre le CBNPC. 26 sujets sur les 78 patients ont obtenu une réponse globale au traitement, selon les mesures effectuées par l’investigateur (33% [Intervalle de Confiance -IC- 23-45]). Quatre des six patients préalablement traités et inclus dans la présente étude ont obtenu une réponse objective au traitement. Un  patient est décédé d’une hémorragie intracranienne due à la prise du médicament à l’étude, selon l’investigateur. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 35 (42%) patients sur 84. L’évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquent était carcinome épidermoïde de la peau chez dix (12%) patients, asthénie chez quatre (5%), et carcinome basocellulaire chez quatre (5%).

Le dabrafenib a montré une activité clinique dans le CBNPC BRAF^V600E-positif. Nos résultats suggèrent que le dabrafenib pourrait représenter une option de traitement chez cette population de patients chez lesquels les options thérapeutiques sont limitées. David Planchard MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 avril 2016

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Selumetinib + dacarbazine versus placebo + dacarbazine comme traitement de première ligne dans le mélanome métastatique porteur d’une mutation du gène BRAF

Tumeur noirâtre hémorragique de l'avant-bras de 8 cm x  6 cm  x  3,5 cm évocatrice d'un mélanome nodulaire...

... avec multiples métastase pulmonaires bilatérales. In Chirurgie de la Main Volume 24, Issue 1, February 2005, Pages 42-44
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1297320304001726

Les patients atteints de mélanome métastatique, dont 50% sont porteurs d’une mutation du gène BRAF, ont un mauvais pronostic. Le selumetenib, un inhibiteur de MEK1/2, a montré une activité antitumorale chez des patients atteints de mélanome porteur d’une mutation du gène BRAF et dans des modèles précliniques, lorsque combiné avec une chimiothérapie. Le protocole de cette étude a été construit pour la recherche d’un signal d’efficacité améliorée en comparant la combinaison de selumetinib + dacarbazine avec la dacarbazine seule.

Cet essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo avait pour objet l’étude de l’administration d’un traitement constitué de [selumetinib + dacarbazine] versus [placebo + dacarbazine] comme traitement de première ligne chez des patients âgés de 18 ans et plus, avec un mélanome cutané avancé, porteur  de la mutation du gène BRAF, histologiquement confirmé par cytologie ou d’un mélanome primaire inconnu. Les patients ont été répartis de manière aléatoire par un système vocal intéractif -IVRS- (ratio 1:1, 4 patients par bloc) pour prendre soit du selumetinib per os (75 mg deux fois par jour sur un cycle de 21 jours) ou le placebo ; tous les patients recevant de la dacarbazine par voie intraveineuse (1000 mg/m² au jour 1 sur un cycle de 21 jours). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation et de distribution des traitements. Le critère principal de mesure de l’essai était la survie globale, analysée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 juillet 2009 et le 8 avril 2010, 91 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir dacarbazine en combinaison avec selumetinib (n=45) ou placebo (n=46). La survie globale n’a pas montré de différence significative entre les groupes (médiane de survie globale 13,9 mois, Intervalle de Confiance – IC – 80% 10,2 – 15,6 ; dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus le groupe placebo + dacarbazine ; hazard ratio [HR] 0,93 ; IC 80% 0,67 – 1,28 ; valeur unilatérale de p=0,39). Cependant, la survie sans récidive de la maladie était significativement améliorée dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus le groupe placebo + dacarbazine (HR 0,63 ; IC 80% 0,47-0,84 ; valeur unlilatérale de p=0,021), avec une valeur médiane de 5,6 mois (IC 80% 4,9-5,9) versus 3,0 mois (2,8-4,6) ; respectivement. Les événements indésirables les plus fréquents incluaient nausée (28 patients [64%] sur 44 recevant le selumetinib versus 25 patients [56%] sur 45 patients recevant le placebo) ; dermatite acnéiforme (23 [52%] versus 1 [2%]) ; diarrhée (21 [48%] versus 13 [29%]) ; vomissement (21 [48%] versus 15 [33%]) ; œdème périphérique (19 [43%] versus trois [7%] ). L’événement indésirable de grade 3-4 le plus fréquent était neutropénie (six patients [14%] dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus quatre [9%] dans le groupe placebo + dacarbazine).

La combinaison selumetinib + dacarbazine a montré une activité clinique chez les patients atteints d’un mélanome cutané porteur d’une mutation du gène BRAF, ou d’un mélanome primaire  inconnu ; reflétée par un bénéfice significatif en termes de survie sans progression de la maladie, en comparaison du groupe recevant placebo + dacarbazine. Toutefois, aucun changement significatif n’a été noté en terme de survie globale. La tolérabilité de la combinaison s’est montrée en rapport avec les profils habituellement observés en monothérapie. Dr Caroline Robert MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 2 June 2013

Financement: Astra Zeneca

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Administration de dabrafenib chez des patients atteints de mélanome malin métastatique se propageant au cerveau, porteur de mutation BRAF (Val600Glu ou Val600Lys) : un essai multicentrique ouvert de phase 2

Patient présentant un mélanome malin cutané du lobe de l'oreille droite. La procédure sentinelle (lymphoscintigraphie réalisée en mode planaire, d'où l'absence d'images TEMP-TDM sur cette figure) a révélé deux ganglions sentinelles parotidiens postérieurs droits (drainage homolatéral à la tumeur). Ces deux ganglions se sont révélés massivement envahis à l'examen anatomopathologique (métastase de 12 mm pour chaque ganglion). Ces ganglions sont bien visibles sur l'image TDM (B, flèche bleue). L'examen TEP-TDM a correctement identifié ces métastases ganglionnaires révélées par un hypermétabolisme intense visible sur les images TEP seule (A, flèche bleue), TEP-TDM (E, flèche bleue) et MIP (D, flèche bleue). Ce patient est dans un cas de vrai positif de la TEP-TDM et de la procédure sentinelle.  in Médecine Nucleaire Volume 34, Issue 9, September 2010, Pages 528-539
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125810001750

Les métastases atteignant le cerveau se voient communément chez les patients souffrant d’un mélanome métastatique ; et la médiane de survie globale à partir du diagnostic est de 17-22 semaines. Nous avons étudié les patients atteints de  mélanome malin métastatique porteurs de mutations BRAF (Val600Glu ou Val600Lys) se propageant au cerveau.

Nous avons mis en place un essai multicentrique ouvert de phase 2 dans 24 centres répartis dans 6 pays différents. Nous avons recruté des patients avec  un mélanome malin métastatique, porteurs confirmés de mutation BRAF  (Val600Glu ou Val600Lys) ; avec de plus au moins une métastase cérébrale asymptomatique (de diamètre ≥ 5 mm et ≤ 40 mm). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative oncology Group) de 0 ou 1, et montraient une fonction adéquate des organes. Les patients ont été divisés en deux cohortes : les patients de la cohorte A n’avaient pas reçu de traitement local préalable pour leurs métastases au cerveau ;  ceux de la cohorte B montraient une progression de leurs métastases cérébrales à l’issue de traitements préalables administrés localement. Les patients ont reçu 150 mg de dabrafenib deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie, survenue de la mort, ou d’évènements indésirables inacceptables. Le paramètre principal mesuré était la proportion de patients porteurs de la mutation BRAF Val600Glu montrant une réponse intracrânienne globale, à savoir montrant une réponse complète ou partielle ; selon une version modifiée des tabelles de critères d’évaluation de réponse des tumeurs solides (RECIST 1.1). Nous avons inclus les patients qui ont reçu au moins une dose de dabrafenib dans les analyses d’efficacité et de sécurité. (…)

Entre le 2 février et le 5 août 2011, nous avons recruté 172 patients : 89 (52%) dans la cohorte A et 83 (48%) dans la cohorte B. 139 (81%) avaient un mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Glu. 29 (39,2% ; IC 95% 28,0-51,2) des 74 patients avec mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Glu dans la cohorte A ont atteint une réponse intracrânienne globale, de même que 20 (30,8% ; 19,9-43,4) des 65 patients de la cohorte B. Un (6,7% ; 0,2-31,9) des 15 patients avec un mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Lys a atteint une réponse intracrânienne globale, de même que 4 (22,2% ; 6,4-47,6) des 18 patients « similaires » de la cohorte B. Les évènements indésirables liés au traitement, de grade 3 ou plus, sont survenus chez 38 (22%) des patients. Onze (6%) patients ont développé un carcinome spinocellulaire (cinq [6%] patients de la cohorte A, dont un avait aussi un kératoacanthome ; six [7%] dans la cohorte B). Quatre évènements indésirables de grade 4 liés au traitement sont survenus dans la cohorte A : une augmentation de l’amylase dans le sang, une convulsion, une augmentation de la lipase, et une neutropénie. Deux évènements indésirables de grade 4 liés au traitement sont apparus dans la cohorte B : une agranulocytose et une hémorragie intracrânienne. 51 (30%) patients ont montré un évènement indésirable grave. Les trois évènements indésirables graves les plus fréquents étaient pyrexie (dix [6%] patients), hémorragie intracrânienne (dix [6%] ; l’un lié au traitement) et carcinome spinocellulaire (11[6%]).

Le dabrafenib affiche un profil d’activité et de sécurité acceptable chez les patients avec un mélanome porteur de mutation BRAF Val600Glu et des métastases au cerveau, abstraction faite qu’ils n’aient pas été préalablement traités, ou qu’ils aient préalablement reçu un traitement,  et montré une progression de leur pathologie. Dr Georgina V Long PhD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 8 October 2012, in press

Financement: GlaxoSmithKline

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation : NZ