#Cell #ganglionslymphatiques #métastases #toléranceimmunitaire La colonisation des ganglions lymphatiques induit une tolérance immunitaire vis-à-vis des cellules tumorales pour favoriser les métastases à distance

Tumeur primaire → (1) Evasion des cellules NK→ (2) Signalisation Interféron chronique et recablage épigénétique  → (3) Induction d'une tolérance tumeur - spécifique → (4) Diffusion de la tolérance → (5) Métastatisation de tissus distants de la tumeur primaire

Pour de nombreuses tumeurs malignes solides, l'atteinte des ganglions lymphatiques (GL) représente un signe avant-coureur d'une maladie métastatique à distance et, par conséquent, un facteur pronostique important. Au-delà de son utilité en tant que biomarqueur, si et comment la métastase du GL joue un rôle actif dans la formation de métastases à distance reste une question ouverte. Ici, nous développons un modèle de mélanome formant des métastase sur souris syngénique pour étudier comment les tumeurs se propagent aux GL et si la colonisation des GL influence les métastases vers des tissus distants. Nous montrons qu'un programme de réponse à l'interféron intrinsèque à la tumeur épigénétiquement instillé confère un potentiel métastatique GL accru en permettant l'évasion des cellules NK et en favorisant la colonisation des GL. Les métastases GL résistent à la cytotoxicité médiée par les cellules T, induisent des cellules T régulatrices spécifiques de l'antigène et génèrent une tolérance immunitaire spécifique à la tumeur qui facilite ensuite la colonisation tumorale à distance. Ces effets s'étendent aux cancers humains et à d'autres modèles de cancer murins, impliquant un mécanisme systémique conservé par lequel les tumeurs malignes se propagent à des organes distants. Nathan E. Reticker-Flynn, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 mai 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#thelancet #mélanome #keytruda Pembrolizumab versus placebo en tant que traitement adjuvant dans le mélanome de stade IIB ou IIC complètement réséqué (KEYNOTE-716) : un essai randomisé, en double aveugle, de phase 3

Le dermatoscope permet l'observation in vivo, non invasive, de structures cutanées dermo-épidermiques et dermiques, accessibles et non accessibles à l'oeil nu.Il s'agit aussi en cas de lésion mélanocytaire avérée de distinguer celles qui sont bénignes de celles qui sont malignes (mélanome). 
Source icongraphique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Mélanome

Le pembrolizumab prolonge la survie sans progression et la survie globale chez les patients atteints de mélanome avancé et la survie sans récidive dans la maladie de stade III réséquée. KEYNOTE-716 a évalué le pembrolizumab comme traitement adjuvant chez des patients atteints d'un mélanome de stade II à haut risque complètement réséqué. Nous rapportons les résultats des première et deuxième analyses intermédiaires prévues pour évaluation de la survie sans récidive.

Dans cette étude de phase 3 en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, impliquant 160 centres médicaux universitaires et hôpitaux dans 16 pays (Australie, Belgique, Brésil, Canada, Chili, France, Allemagne, Israël, Italie, Japon, Pologne, Afrique du Sud , Espagne, Suisse, Royaume-Uni et États-Unis), des patients âgés de 12 ans ou plus atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC nouvellement diagnostiqué et complètement réséqué (stade TNM T3b ou T4 avec biopsie du ganglion sentinelle négative) ont été recrutés. Les patients éligibles ont été répartis au hasard (1:1), en blocs de quatre et stratifiés par catégorie T (3b, 4a et 4b) et par statut pédiatrique (âge 12-17 ans versus ≥ 18 ans), à l'aide d'un système de technologie de réponse interactive à pembrolizumab intraveineux 200 mg (2 mg/kg chez les patients pédiatriques) ou à un placebo toutes les 3 semaines pendant 17 cycles ou jusqu'à la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable. Tous les patients, investigateurs cliniques et analystes ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la récidive ou le décès) dans la population en intention de traiter (ITT) (c'est-à-dire tous les patients assignés au traitement au hasard). Le critère d'évaluation principal était atteint si la survie sans récidive était significativement améliorée pour le pembrolizumab par rapport au placebo lors de la première analyse intermédiaire (après occurrence d’événements chez 128 patients) ou de la deuxième analyse intermédiaire (après occurrence d’événements chez 179 patients) sous contrôle de multiplicité. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients assignés au hasard au traitement et ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. 

Entre le 23 septembre 2018 et le 4 novembre 2020, 1182 patients ont été dépistés, dont 976 ont été assignés au hasard au pembrolizumab (n = 487) ou au placebo (n = 489 ; population ITT). L'âge médian était de 61 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 52–69) ; 387 (40 %) patients étaient des femmes et 589 (60 %) étaient des hommes ; 874 (90%) des 976 patients étaient blancs et 799 (82%) n'étaient ni hispaniques ni latinos. 483 (99 %) des 487 patients du groupe pembrolizumab et 486 (99 %) des 489 patients du groupe placebo ont reçu le traitement assigné. Lors de la première analyse intermédiaire (date limite de collecte des données : 4 décembre 2020 ; la période médiane de suivi était de 14·4 mois [IQR 10·2–18·7] dans le groupe pembrolizumab et de 14·3 mois [10·1–18·7] dans le groupe placebo) ; 54 (11%) des 487 patients du groupe pembrolizumab et 82 (17%) des 489 patients du groupe placebo ont eu une première récidive de la maladie ou sont décédés (hazard ratio [HR] 0,65 [95 % Intervalle de Confiance -IC- 0,46–0,92] ; p=0·0066). A la deuxième analyse intermédiaire (date limite de collecte des données le 21 juin 2021 ; la période médiane de suivi était de 20,9 mois [16,7–25,3] dans le groupe pembrolizumab et 20,9 mois [16,6–25,3] dans le groupe placebo) ; 72 (15%) patients dans le groupe pembrolizumab et 115 (24%) dans le groupe placebo ont eu une première récidive ou sont décédés (HR 0,61 [IC 95% 0,45–0,82]). La médiane de survie sans récidive n'a été atteinte dans aucun des deux groupes à l'un ou l'autre des moments d'évaluation. Lors de la première analyse intermédiaire, des événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 78 (16 %) des 483 patients des groupes pembrolizumab contre 21 (4 %) des 486 patients du groupe placebo. Lors de la première analyse intermédiaire, quatre patients sont décédés d'un événement indésirable, tous dans le groupe placebo (un chacun en raison d'une pneumonie, d'une pneumonie liée au COVID-19, d'un suicide et d'un cancer récurrent), et lors de la deuxième analyse intermédiaire, un patient supplémentaire, qui faisait partie du groupe pembrolizumab, est décédé d'un événement indésirable (pneumonie liée au COVID-19). Aucun décès dû au traitement à l'étude n'est survenu.

Le pembrolizumab en traitement adjuvant jusqu'à environ 1 an pour le mélanome de stade IIB ou IIC a entraîné une réduction significative du risque de récidive de la maladie ou de décès par rapport au placebo, avec un profil de sécurité gérable. Jason J Luke, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 mars 2022

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merk & Co, Kenilworth, NJ, USA

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #mélanome #ADNct #dabrafenib #trametinib #ADN tumoral circulant chez des patients atteints de mélanome avancé traités par dabrafenib ou dabrafenib + trametinib : étude de validation clinique

 

Mélanome du cerveau (Archive militaires US)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9lanome#

Le mélanome manque de biomarqueurs sanguins validés pour le suivi et la prédiction de l’efficacité des traitements. L’ADN libre tumoral circulant (ADNct) est un biomarqueur prometteur ; diverses méthodes de détection ont été utilisées, toutefois, à ce jour, aucune étude de grande ampleur n’a porté sur l’association entre changements en ADNct et survie après traitement aux inhibiteurs de BRAF, MEK, ou BRAF + MEK. Notre but était d’évaluer si les concentrations en ADNct et la cinétique pouvaient être prédictifs pour la survie.

Dans cette étude d’évaluation clinique, nous avons réalisé des tests validés à l’aide de la technique PCR digitale à gouttelettes individuelles pour la mesure du ADNct BRAF^V600-mutant sur des échantillons de plasma de patients âgés de 18 ans avant traitement et après traitement, recrutés dans deux essais cliniques, avant traitement et pendant traitement. COMBI-d est une étude de phase 3 randomisée réalisée en double-aveugle d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib versus dabrafenib + placebo chez des patients atteints de mélanome métastatique non résecable positif pour la mutation BRAF^V600 n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Les patients présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. COMBI-MB est une étude ouverte et non randomisée de phase 2 d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib chez des patients atteints de mélanome métastatique avec présence de métastases cérébrales, positif pour la mutation BRAF^V600. Les patients de la cohorte A de COMBI-MB présentaient des métastases asymtomatiques, n’avaient pas reçu de traitement local ciblant le cerveau, et présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1. L’analyse de biomarqueurs était un critère d’évaluation spécifié à l’avance commun aux deux essais et appliqué dans la population en intention de traiter de COMBI-d et COMBI-MB. Nous avons poursuivi des investigations sur l’association entre le nombre de copies de génome mutant (à la ligne de base et à la semaine 4) et les critères d’efficacité (survie sans progression, survie globale, et meilleure réponse globale). Nous avons utilisé les modèles de régression de Cox, les représentations graphiques de Kaplan-Meier, ainsi que des tests log-rang pour explorer l’association des concentrations en ADNct avec la survie sans progression et la survie globale. L’effet de variables pronostiques additionnelles comme le lactate déhydrogénase était aussi sujet à investigation en plus du nombre de copies de génome mutant.

Dans l’essai COMBI-d, des échantillons de plasma pris avant traitement étaient disponibles chez 345 (82%) patients sur 423 avant traitement et chez 224 (53%) patients sur 423 pendant le traitement (semaine 4). Dans la cohorte A de COMBI-MB, les échantillons pris avant traitement et pris pendant traitement étaient disponibles chez 38 (50%) patients sur 76 présentant un mélanome métastatique intracranien et extracranien. De l'ADNct était détecté dans des échantillons de plasma pris chez 320 (93%) patients sur 345 (COMBI-d) et 34 (89%) patients sur 38 (COMBI-MB). Lorsque prise en considération comme variable continue, une concentration en ADNct positif pour la mutation BRAF^V600 élevée était associée à une moins bonne survie globale (hazard ratio [HR] 1.13 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.09-1.18], p<0.0001 par analyse multivariée, indépendante du groupe de traitement et des concentrations en lactate déshydrogénase à la ligne de base (1.08 [1.03-1.13], p=0.0020) dans l’essai COMBI-d. Une valeur seuil de concentration en ADNct de 64 copies par mL de plasma était appliqué pour stratifier les patients recrutés dans l’essai COMBI-d , qu’il s’agisse de patients recrutés à haut risque ou à faible risque s’agissant des pronostics de survie (HR 1.74 [IC 95% 1.37-2.21], p<0.0001 pour la survie sans progression ; 2.23 [1.73-2.87], p<0.0001 pour la survie globale) ; cette valeur seuil était validée pour la cohorte COMBI-MB (3.20 [1.39-7.34], p=0.047 pour la survie sans progression ; 2.94 [1.18-7.32], p=0.016 pour la survie globale). Dans l’essai COMBI-d, un niveau de ADNct indétectable à 4 semaines était associé à une survie sans progression et une survie globale prolongées, plus particulièrement chez les patients présentant des concentrations élevées en lactate déshydogénase (HR 1.99 [IC 95% 1.08-3.64], p=0.027 pour la survie sans progression ; 2.38 [1.24-4.54], p=0.0089 pour la survie globale).

Les mesures d'ADNct BRAF^V600-mutant réalisées avant traitement et au cours du traitement pourraient servir de biomarqueur indépendant, prédictif de l’issue clinique chez les patients bénéficiant d’une thérapie ciblée. Mahrukh M Syeda, MS, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 février 2021

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #pembrolizumab #lymphomedehodgkin #pédiatrie Pembrolizumab chez les patients pédiatriques atteints d’’un mélanome avancé ou d’une tumeur solide ou lymphome PD-L1 positifs, avancés, récidivants ou réfractaires (KEYNOTE-051) : analyse intermédiaire d’une étude de phase 1-2 à simple bras, ouverte

Micrographie d'un lymphome de Hodgkin des ganglions lymphatiques. On distingue la cellule de Reed-Sternberg, avec pour caractéristique d'être de grande taille, pourvue d'un cytoplasme amphiphile abondant, et d'être binucléée, chaque noyau comportant un nucléole acidophile entouré d'un halo.
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hodgkin%27s_lymphoma_10X.jpg

Le pembrolizumab est un médicament approuvé pour le traitement du cancer avancé chez les adultes ; cependant, aucune information n’est disponible, ni sur son innocuité, ni sur son efficacité chez les patients pédiatriques. Notre but était d’établir la dose de pembrolizumab administrable en phase 2 et son innocuité et activité antitumorale chez les patients pédiatriques atteints de cancer avancé.

KEYNOTE-51 est un essai ouvert de phase 1-2 toujours en cours à l’heure actuelle. Dans cette analyse intermédiaire, des enfants âgés de 6 mois à 17 ans ont été recrutés dans 30 hôpitaux situés en Allemagne, Australie, Brésil, Canada, Corée du Sud, Etats-Unis, France, Israël, Italie, Royaume-Uni et en Suède. Les patients, atteints de mélanome ou d’une tumeur solide ou lymphome confirmés de manière centralisée, PD-L1 positifs, récidivants ou réfractaires, présentant un statut de rendement Lansky Play/Karnofsky de 50 ou plus, ont reçu du pembrolizumab par voie intraveineuse à une dose initiale de 2 mg / kg toutes les 3 semaines. Les paramètres de pharmacocinétique et de toxicité dose-limitante ont été utilisés pour établir la dose recommandable en phase 2 ; ainsi, l’innocuité et l’activité antitumorale à ladite dose ont été mesurés. Les critères principaux étaient la détermination des toxicités dose-limitantes à la dose maximale administrée, l’innocuité et la tolérance, ainsi que la proportion de patients présentant une réponse objectif au pembrolizumab pour chaque type de tumeur selon  les critères RECIST version 1.1 ou selon les Critères Internationaux de Réponse des Neuroblastomes. L’innocuité et l’efficacité ont été évalués chez tous les patients traités, ayant reçu au moins une dose de pembrolizumab. Le compte rendu chez les patients atteints du lymphome de Hodgkin classique récidivant ou réfractaire ont fait l’objet d’un compte rendu ultérieur. (…). Cet essai est toujours en cours.

Sur les 863 patients dépistés entre le 23 mars 2015 et le 3 septembre 2018, 796 étaient atteints de tumeurs évaluables pour ce qui est de leur expression de PD-L1 (278 [35%] étaient PD-L1 positifs) ; 155 patients éligibles ont été recrutés et 154 ont reçu au moins une dose de pembrolizumab. La médiane d’âge était de 13 ans [Intervalle Interquartile - IQR - 8-15]. La durée médiane de suivi était de 8.6 mois [IQR 2.15-16.4]. Aucune toxicité dose-limitante n’a été rapportée en phase 1, et les concentrations plasmatiques en pembrolizumab étaient consistantes avec celles rapportées chez les adultes ; la dose recommandable en phase 2 a donc été établie à 2 mg / kg toutes les 3 semaines. Sur les 154 patients traités, 69 ont présenté des évènements indésirables de grade 3-5. (…). Deux patients sont décédés. (…). Sur 15 patients atteints du lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire, deux ont présenté des réponses complètes et sept ont présenté des réponses partielles ; ainsi, neuf patients ont obtenu une réponse antitumorale objective (60.0%, Intervalle de Confiance [IC] 32.3-83.7). Sur 136 patients atteints de tumeurs solides et d’autres lymphomes, huit présentaient une réponse partielle (…) ; la proportion de patients obtenant une réponse objective étant de 5.9% (IC 95% 2.6-11.3).

Le pembrolizumab a bien été toléré, et a présenté une activité antitumorale encourageante chez les patients pédiatriques atteints du lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire, ces résultats étant consistants avec ceux obtenus chez les adultes. Le pembrolizumab a montré une faible activité antitumorale dans la majorité des types de tumeurs chez les enfants ; et les réponses n’ont été observées que sur un petit nombre de tumeurs PD-L1 positives, suggérant que la seule expression de PD-L1 ne représente pas un biomarqueur suffisant pour la sélection des patients pédiatriques susceptibles de répondre aux inhibiteurs du point de contrôle de l’immunité PD1. Birgit Georger, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 décembre 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme, une filiale de Merck & Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #tumeur #mélanome #UVB #réponseimmunitaire L’Hétérogénéité Tumorale Induite par les UVB Diminue la Réponse Immunitaire dans le Mélanome

Dissociation d’une lignée cellulaire hétérogène de mélanome en clones dérivés d’une cellule unique

En conclure les relations phylogénétiques entre les clones cellulaires

Inoculation de clones cellulaires mélangés génère des tumeurs présentant des états définis d’hétérogénéité

Mouse model = Modèle de souris

Intra Tumor Heteogeneity = Hétérogénéité Intra-Tumorale

Immune response = Réponse immunitaire

Patient data = Données provenant de patients

Patients survival & immune checkpoint response = Survie des patients & réponse au ciblage du point de contrôle immunitaire

Bien que la charge clonale néo-antigénique soit associée à une réponse améliorée à la thérapie immunitaire, la base fonctionnelle en demeure obscure. Ici, nous étudions cette question sur un nouveau modèle de mélanome de souris qui nous permet d’explorer les effets de l’hétérogénéité intra-tumorale (ITH) sur l’agressivité tumorale et l’immunité indépendante de la charge mutationnelle tumorale. 

L’induction de mutations par les UVB occasionne des tumeurs extrêmement agressives accompagné d’une activité anti-tumorale diminuée. Cependant, les tumeurs avec pour origine une cellule unique présentant une ITH réduite sont rapidement rejetées. Ce rejet est accompagné d’une augmentation de la réactivité des cellules T et un microenvironnement aux effets suppresseurs diminués. À l’aide d’analyses phylogénétiques et d’expériences utilisant un ensemble de clones dérivant d’une cellule unique, nous disséquons deux caractéristiques d’ITH : le nombre de clones formant la tumeur et leur diversité clonale. Notre analyse des données tumorales de patients atteints de mélanome représente une synthèse de nos résultats en termes de survie globale et de réponse aux thérapies ciblant le point de contrôle immunitaire. 

Ces résultats soulignent l’importance et le besoin de quantification de l’ITH chez les patients pour en déterminer la réponse à la technique de blocage du point de contrôle immunitaire. Yochai Wolf, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #mélanome #dabrafenib #trametinib Résultats déclarés par les patients dont le mélanome à haut risque réséqué porteur de mutations BRAFV600E ou BRAFV600K est traité en adjuvant avec dabrafenib plus trametinib (COMBI-AD) : essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo

Micrographie d'un mélanome pigmenté
Source iconographique et légendaire: https://sco.wikipedia.org/wiki/File:Pigmented_melanoma_-_cytology.jpg

Dans l’étude de phase 3 COMBI-AD, des patients, atteints d’un mélanome de stade III et ayant subi une résection de leur pathologie, porteuse de mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K ont reçu un traitement [dabrafenib + trametinib] en adjuvant ou le placebo. L’analyse principale de cette étude a montré que le traitement [dabrafenib + trametinib] a significativement amélioré la survie sans récidive à trois ans. Ces résultats on mené la Food and Drug Administration [FDA] des États-Unis d’Amérique à approuver [dabrafenib + trametinib] comme traitement adjuvant chez les patients ayant subi la résection d’un mélanome porteurs des mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K. Ici, nous rapportons les résultats de l’essai COMBI-AD, déclarés par les patients.

COMBI-AD était une étude de phase 3 randomisée, en double – aveugle, contrôlée par placebo, réalisée dans 169 sites situés dans 25 pays. Les participants à l’étude étaient âgés de 18 ans ou plus, et avaient été traités par résection complète d’un mélanome cutané de stade IIIA (métastases aux ganglions lymphatiques > 1 mm), IIIB ou IIIC selon les Critères de l’American Joint Committee on Cancer (7^ème édition) relatifs au mélanome cutané présentant les mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K, et un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ont été répartis au hasard (1:1) par un système vocal interactif, puis stratifiés par type de mutation et par stade de la maladie, pour recevoir dabrafenib per os (150 mg deux fois par jour) plus trametinib (2 mg une fois par jour) ou les placebos correspondants pendant 12 mois. Ni les patients, ni les médecins, ni les investigateurs en charge de l’analyse des données, n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal était la survie sans progression, dont on a déjà rendu compte ailleurs. La qualité de vie liée à la santé perçue par les patients, objet du présent rapport, était un critère exploratoire spécifié à l’avance, qui était évalué à l’aide du questionnaire EQ-5D-3L d’évaluation de la Qualité de Vie en Europe (…) dans la population en intention de traiter. Nous avons utilisé un modèle mixte de d’analyse à mesures répétitives pour évaluer les différences de qualité de vie liée à la santé entre les groupes. (…). Cette étude est toujours en cours ; le recrutement en est toutefois terminé.

Entre le 31 janvier 2013, et le 11 décembre 2014, 870 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir [dabrafenib + trametinib] (n=438) ou les placebos correspondants (n=432). Les données ont été recueillies jusqu’à clôture de la base de données pour analyses du critère principal (30 juin 2017). La durée médiane de suivi était de 34 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 28-39) dans le groupe [dabrafenib + trametinib] et de 33 mois (20.5-39) dans le groupe placebo. Au cours des 12 mois de la phase de prise des traitements, il n’y a pas eu de changements significatifs sur le plan clinique du score EQ-5D-3L obtenu à la mesure des échelles visuelles analogiques à partir de la ligne de base (EQ-VAS) ou du score de performance. Au cours du traitement, il n’y a pas eu de différences cliniquement significatives en score VAS ou en score de performance dans le groupe [dabrafenib + trametinib] entre les patients ayant rapporté ou non des événements indésirables parmi les plus communément rencontrés. Au cours du suivi à long terme (période allant de 15 mois à 48 mois), les scores VAS et de performance étaient similaires entre les groupes, et n’ont, en outre, pas présenté de différences avec ceux obtenus à la ligne de base. Lors d’une rechute de la maladie, des diminutions significatives des scores VAS ont été relevées à la fois dans le groupe [dabrafenib + trametinib] (moyenne des changements observés -6.02, Déviation Standard [SD] 20.57 ; p=0.0032) et dans le groupe placebo (-6.84, 20.86 ; p<0.0001) ; le moyenne des changements observés du score de performance était significativement différent en cas de récidive, pour les deux groupes ([dabrafenib + trametinib] -0.0626, 0.1911, p<0.0001 ; placebo -0.0748, 0.2182, p<0.0001).

Ces résultats indiquent que la combinaison [dabrafenib + trametinib] n’a pas eu d’impact sur les résultats de qualité de vie perçue, rapportés par les patients au cours, ou après le traitement adjuvant, cela suggère que la prévention de la récidive ou l’effet retardateur sur l’apparition de la récidive à l’aide d’un traitement adjuvant pourrait être bénéfique dans ce contexte. Prof Dirk Schadendorf, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2019

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetchildandadolescenthealth #mélanome #MC1R Variants MC1R dans le mélanome de l’enfant et de l’adolescent : analyse mutualisée rétrospective d’une étude multicentrique de cohorte

Cellule de mélanome en 3D
Source: https://electron.nci.nih.gov/gallery/stepping-melanoma-cell

Des variants du gène du récepteur à la mélanocortine 1 (MC1R) de la lignée germinale pourraient provoquer une augmentation du risque de mélanome de l’enfant et de l’adolescent, mais une conclusion claire de cette question demeure un défi, du fait du nombre réduit d’études et de cas. Nous avons étudié l’association des variant MC1R chez les enfants et les adolescents atteints de mélanome dans le cadre d’une étude de comparaison de la prévalence des variants MC1R chez les patients enfants ou adolescents atteints de mélanome, avec celle des adultes atteints de mélanome et avec celle des adultes sains de contrôle.

Dans cette analyse rétrospective de données mutualisées, nous nous sommes appuyés sur le Projet M-SKIP, l’Intergroupe Italien sur le Mélanome avec d’autres groupes Européens (avec des participants provenant d’Australie, Canada, France, Grèce, Italie, Pays – Bas, Serbie, Espagne, Suède, Turquie, USA) réunis en une cohorte multicentrique internationale. Nous avons rassemblé des données phénotypiques et génétiques obtenues chez des enfants et des adolescents diagnostiqués d’un mélanome cutané primaire sporadique à l’âge de 20 ans ou moins, des patients adultes atteints d’un mélanome cutané primaire sporadique diagnostiqué à l’âge de 35 ans ou plus, et des adultes sains comme sujets de contrôle. Nous avons calculé les Odds Ratios (ORs) pour le mélanome de l’enfant et de l’adolescent associé à des variants MC1R par régression logistique multivariée. Des analyses de sous-groupe étaient réalisées chez des enfants âgés de 18 ans et moins et chez des enfants âgés de 14 ans ou moins.

Nous avons analysé les données recueillies chez 233 jeunes patients, chez 932 patients adultes, et chez 932 adultes sains comme sujets de contrôle. Les enfants et adolescents présentaient des probabilités supérieures d’être porteurs de variants MC1Rr que les patients adultes (OR 1.54, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.02-2.33), y compris lorsque l’analyse était restreinte aux patients âgés de 18 ans ou moins (1.80, 1.06-3.07). Tous les variants sur lesquels les investigations étaient portées, Arg160Trp excepté, tendaient, à des degrés divers, à présenter des fréquences plus élevées chez les patients jeunes versus les patients adultes, avec des fréquences significativement plus élevées pour le variant Val60Leu (OR 1.60, IC 95% 1.05-2.44 ; p=0.04) et Asp294His (2.15, 1.05-4.40 ; p=0.04). Les jeunes patients atteints de mélanome présentaient des fréquences plus élevées en variants MCR1R de quelque type que ce soit, en comparaison des sujets contrôle sains.  

Notre analyse mutualisée de données génétiques MC1R obtenues chez des jeunes patients atteints de mélanome a montré une prévalence augmentée des variants MC1Rr chez les enfants et les adolescents atteints de mélanome en comparaison des adultes atteints de mélanome, plus spécialement chez les patients âgés de 18 ans ou moins. Nos résultats soutiennent le rôle de MC1R dans la susceptibilité au mélanome des enfants et des adolescents, indiquant la pertinence clinique du développement de la détection précoce du mélanome et des stratégies de prévention.  Cristina Pellegrini, PhD, et al, dans The Lancet Child and Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 11 mars 2019

Financement : SPD-Pilot/Project-Award-2015; AIRC-MFAG-11831

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #BRAF #encorafenib #binimetinib #vemurafenib Survie globale chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF recevant un traitement encorafenib + binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib (COLOMBUS) : essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Métastase cérébrale de mélanome à mutation BRAF^{V600E
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:BRAF_V600E_mutant_melanoma.jpg}

Les traitements [encorafenib + binimetinib] et [encorafenib] seul ont amélioré la survie sans progression en comparaison du vemurafenib chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF^V600 au cours de l’essai COLOMBUS. Ici, nous faisons état des résultats relatifs au critère secondaire de survie globale.

COLOMBUS était un essai de phase 3 organisé en deux phases, randomisé en ouvert, effectué dans 162 hôpitaux situés dans 28 pays. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, étaient atteints mélanome cutané métastasé, ou d’un mélanome de primitif inconnu, porteurs des mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K, présentant un rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 ; qui n’avaient pas reçu de traitement contre leur pathologie au préalable ou qui avaient progressé à la suite d’une immunothérapie de première intention. Au cours de la phase I de l’étude, les patients étaient répartis au hasard (1:1:1) à l’aide d’une technique de réponse interactive pour recevoir [encorafenib per os à raison de 450 mg une fois par jour + binimetinib per os à raison de 45 mg deux fois par jour] (groupe encorafenib + binimetinib), [encorafenib per os à raison de 300 mg une fois par jour] (groupe encorafenib), ou [vemurafenib per os à raison de 960 mg deux fois par jour] (groupe vemurafenib). La randomisation était stratifiée selon l’échelle la Commission Américaine Mixte sur la Stadification du Cancer  (American Joint Committee on Cancer stage), le rendement ECOG, et le statut de mutation BRAF. Le critère principal d’évaluation de cet essai, à savoir la survie sans progression chez des patients recevant [encorafenib + binimetinib] versus patients recevant [vemurafenib] a déjà été l’objet d’un compte rendu publié. Ici nous présentons l’analyse intermédiaire de survie globale (…). Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter. 

La phase 2 de l’étude a été initié à la requête de la Food and Drug Administration américaine dans le but de mieux comprendre la contribution au bénéfice de survie du binimetinib pour ce qui est de la thérapie combinée, en comparant [encorabenib 300 mg par jour + binimetinib 45 mg deux fois par jour] avec [encorafenib 300 mg par jour] seul. Les résultats de la phase 2 seront l’objet d’une autre publication, indépendante de la présente publication.

Entre le 30 décembre 2013 et le 10 avril 2015, 577 patients sur les 1 345 dépistés ont été répartis au hasard pour recevoir [encorafenib + binimetinib] (n=192), encorafenib (n=194), ou vemurafenib (n=191). La durée médiane de suivi pour ce qui est de la mesure de survie globale était de 36.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 35.9-37.5). La médiane de survie globale était de 33.6 mois (IC 95% 24.4-39.2) dans le groupe [encorafenib + binimetinib] et de 16.9 mois (14.0-24.5) dans le groupe vemurafenib (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.47-0.79] ; valeur de p sur test bilatéral < 0.0001). Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 le plus communément rencontrés n’ont pas substantiellement changé depuis le premier rapport ; ceux observés chez plus de 5% des patients traités avec [encorafenib + binimetinib] étaient augmentation de la ɣ-glutamyltransférase (18 [9%] patients sur 192), augmentation de la créatine phosphokinase (14 [7%]), et hypertension (12 [6%]) ; ceux observés chez les patients recevant [encorafenib] seul, étaient érythrose palmo-plantaire (26 [14%] patients sur 192), myalgie (19 [10%]), et arthralgie (18 [9%]) ; et avec vemurafenib, l’évènement indésirable de grade 3 et 4 le plus communément rencontré était arthralgie (11 [6%] patients sur 186). Un décès dans le groupe combinaison de traitement a été imputé comme possiblement lié au traitement par l’investigateur.

La combinaison d’encorafenib + binimetinib a produit un bénéfice cliniquement significatif avec une bonne tolérance, comme le montrent les améliorations sur la survie sans progression et la survie globale, en comparaison du vemurafenib. Ces données suggèrent que la combinaison [encorafenib + binimetinib] est amenée à devenir une option thérapeutique importante chez les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF^V600. Prof Reinhard Dummer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2018

Financement : Array Biopharms, Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #immunothérapie #MAGE-A3 Immunothérapie MAGE-A3 comme thérapie adjuvante chez des patients atteints de mélanome de stade III réséqué (DERMA) : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo

Mélanome. L'éclaircissement entourant la lésion centrale est due à une réaction immunitaire locale.
Source: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=9289

Malgré la disponibilité en nouveaux traitements approuvés, le mélanome métastasé reste une maladie mortelle. Notre but était d’évaluer l’efficacité de l’immunothérapie MAGE-A3 chez des patients atteints de mélanome de stade IIIB ou IIIC dans un contexte d’administration d’un adjuvant.

DERMA était un essai de phase 3, en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, effectué dans 263 centres situés dans 31 pays. Les patients éligibles avaient 18 ans ou plus; étaient atteints d'un mélanome cutané entièrement réséqué de stade IIIB ou IIIC établi par histologie, avec certitude d’envahissement ganglionnaire macroscopique, positif pour MAGE-A3, et présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. La randomisation et l’allocation des traitements au niveau des centres investigateurs était effectuée de manière centralisée par internet. Nous avons réparti les patients (2:1) pour recevoir jusqu’à 13 injections par voie intramusculaire de MAGE-A3 recombinant avec l’immunostimulant AS15 (MAGE-A3 immunothérapeutique ; 300 μg d’antigène MAGE-A3 + 420 μg de CpG reconstitué dans une solution AS01B pour atteinte d’un volume total de 0.5 mL), ou le placebo, sur une période de 27 mois : une dose administrée toutes les 3 semaines sur une période de 15 semaines, suivi de 1 dose administrée toutes les 12 semaines sur une période de 96 semaines. Les résultats principaux étaient la survie sans récidive dans la population globale des patients et chez les patients porteurs d’une signature génique potentiellement prédictive (SG-positifs) précédemment identifiés et validés (..). Les analyses finales ont inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude ; les analyses d’efficacité incluaient l’ensemble de la population à l’étude et les analyses d’efficacité incluaient la population traitée. (…).

Entre le 1^er décembre 2008 et le 19 septembre 2011, 3914 patients ont été examinés, 1391 ont été randomisés et 1 345 ont commencé le traitement (n=850 pour MAGE-A3 et n=450 pour le placebo). A l’analyse finale (date de tombée des données : 23 mai 2013), le période médiane de suivi était de 28.0 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 23.3-35.5] dans le groupe MAGE-A3 et de 28.1 mois [23.7-36.9] dans le groupe placebo. La médiane de survie sans progression était de 11.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.0-11.9) dans le groupe MAGE-A3 et de 11.2 mois (8.6-14.1) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 1.01, 0.88-1.17, p=0.86). Dans la population SG-positive, la médiane de survie sans progression était de 9.9 mois (IC 95% 5.7-17.6) dans le groupe MAGE-A3 et de 11.6 mois (5.6-22.3) dans le groupe placebo (HR 1.11, 0.83-1.49, p=0.48). Dans les 31 jours de traitement, des événements indésirables de grade 3 ou plus étaient rapportés par 126 (14%) patients sur 894 dans le groupe MAGE-A3 et 56 (12%) patients dans le groupe placebo, les événements indésirables liés aux traitements de grade 3 ou plus par 36 (4%) patients recevant le traitement MAGE-A3 versus six (1%) par les patients recevant le placebo, et au moins un événement indésirable grave chez 14% des patients dans les deux groupes (chez 129 patients recevant MAGE-A3 et chez 64 patients recevant le placebo). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés étaient néoplasies (33 [4%] patients dans le groupe MAGE-A3 versus 17 [4%] dans le groupe placebo), troubles généraux et du point d’administration (25 [3%] pour le groupe MAGE-A3 versus quatre [<1%] pour le groupe placebo) et infections et infestations (17 [2%] pour MAGE-A3 versus sept pour placebo). Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé.

Une immunothérapie antigène – spécifique ne s’est pas révélée efficace dans ce contexte clinique. Sur la base de ces résultats, le développement l’immunothérapie MAGE-A3 a été stoppée, pour ce qui est des essais sur le mélanome. Prof Brigitte Dreno, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2018

Financement : GlaxoSmithKline Biologicals SA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #mélanome #vorinostat #BRAF #MEK Vulnérabilité acquise du mélanome résistant aux médicaments avec potentiel thérapeutique

BRAF V600E mutant melanoma = Mélanome porteur de la mutation BRAF V600E
Sensitive cell = Cellule sensible
Resistant cell = Cellule résistante
HDACi = Histone-désacétylase(i)
Viable = Viable
Lethal = Létal
MAPK = Protéine Kinase Activée par des Agents Mitogènes
ROS = Dérivés Réactifs de l'Oxygène 

Les mélanomes présentant des mutations BRAF (V600) traités avec des inhibiteurs des kinases BRAF et MEK développent presque invariablement une résistance fréquemment causée par la réactivation de la voie de signalisation MAPK (protéine kinase activée par des agents mitogènes). Afin d’identifier des nouvelles options de traitements ciblant cette catégorie de patients, nous avons effectué la recherche de vulnérabilité acquises de mélanomes résistants aux inhibiteurs de MAPK. Nous avons trouvé que la résistance aux inhibiteurs de BRAF + MEK était associé à des niveaux augmentés de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO). Un traitement ultérieur avec l’inhibiteur de l’histone-désacétylase vorinostat supprime SLC7A11, menant à un accroissement létal de DRO dans les cellules résistantes aux médicaments. Cela cause une mort par apoptose des cellules tumorales résistantes aux médicaments uniquement. Ainsi, le traitement du mélanome résistant aux inhibiteurs de BRAF avec vorinostat a pour résultat une nette régression des tumeurs, chez la souris. Dans une étude menée chez des patients atteints de mélanome résistants aux inhibiteurs de BRAF + MEK, nous avons trouvé que le vorinostat peut sélectivement détruire les cellules tumorales résistantes aux médicaments, fournissant ce faisant la preuve de concept de la forme nouvelle de thérapie identifiée ici. Liqin Wang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 mai 2018

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #métastasescérébrales #nivolumab #ipilimumab Cocktail nivolumab + ipilimumab ou nivolumab seul pour le traitement des métastases cérébrales : essai multicentrique randomisé de phase 2

Métastases cérébrales (cliché datant de 1978)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:M%C3%A9tastase_c%C3%A9r%C3%A9brales.JPG

Le nivolumab en monothérapie et le cocktail nivolumab + ipilimumab augmentent les proportions de patients obtenant une réponse et une survie versus ipilimumab chez les patients atteints de mélanome métastatique ; cependant, l’efficacité sur les métastases cérébrales actives reste inconnue. Notre but était d’établir l’efficacité et l’innocuité du nivolumab seul ou en combinaison avec ipilimumab chez des patients atteints de métastases cérébrales actives.

Cet essai multicentrique de phase 2 randomisé en ouvert a été réalisé dans quatre sites en Australie; il a été organisé en trois cohortes de patients âgés de 18 ans ou plus n’ayant pas reçu de traitement immunothérapeutique, présentant des métastases cérébrales de mélanome. Les patients, porteurs de métastases cérébrales sans thérapie cérébrale locale au préalable, étaient répartis de manière aléatoire (…) dans les cohortes stratifiées par site (30 : 24) -après un test d’innocuité effectué sur six patients- : cohorte A (nivolumab + ipilimumab) ou cohorte B (nivolumab). Les patients porteurs de métastases cérébrales chez qui une thérapie locale avait échoué, ou qui présentaient des symptômes neurologiques ou une maladie leptoméningée, étaient recrutés et intégrés dans la cohorte C (nivolumab). Les patients de la cohorte A ont reçu le nivolumab 1 mg/kg combiné à l’ipilimumab 3mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines à raison de quatre sessions d'administration intraveineuse en tout, puis le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Le critère principal était la réponse intracrânienne à partir de la semaine 12. L’analyse principale et l’analyse d’innocuité ont été effectuées sur la population en intention de traiter chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…). L’essai est toujours en cours, l’analyse finale de survie suivra.

Entre le 4 novembre 2014, et le 21 avril 2017, 79 patients ont été recrutés : 36 dans la cohorte A, 27 dans la cohorte B, et 16 dans la cohorte C. Un patient de la cohorte A et deux de la cohorte B ont été déclarés inéligibles et exclus de l’étude avant de recevoir le médicament à l’étude.

Au jour où les données ont cessé d’être prises en compte (28 août 2017), avec une période médiane de suivi de 17 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8-25), des réponses intracrâniennes ont été obtenues chez 16 (46% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 29-63) patients sur 35 de la cohorte A, cinq (20% ; 7-41) sur 25 dans la cohorte B, et un (6% ; 0-30) sur 16 dans la cohorte C. Des réponses intracrâniennes complètes sont survenues chez six (17%) patients de la cohorte A, trois (12%) dans la cohorte B, et aucune dans la cohorte C.

Des événements indésirables liés aux traitements sont survenus chez 34 (97%) patients sur 35 de la cohorte A, 17 (68%) patients sur 25 de la cohorte B, et huit (50%) de la cohorte C. Des événements indésirables liés aux traitements de grade 3 et 4 sont survenus chez 19 (54%) patients de la cohorte A, quatre (16%) de la cohorte B et deux (13%) de la cohorte C. Aucun décès lié au traitement n’est survenu.

Le nivolumab combiné à l’ipilimumab ainsi que le nivolumab en monothérapie agissent sur les métastases cérébrales. Une proportion élevée de patients a obtenu une réponse intracrânienne avec la combinaison nivolumab + ipilimumab. Ainsi, le cocktail nivolumab + ipilimumab devrait être considéré comme traitement de première ligne chez les patients porteurs de métastases cérébrales asymptomatiques non traitées au préalable. Prof Georgina V Long, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2018

Financement : Melanoma Institute Australia et Bristol-Myers Squibb.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetoncology #mélanome #dabrafenib #trametinib Dabrafenib et trametinib en néoadjuvant + adjuvant versus norme de traitement chez les patients atteints de mélanome résécable à risque élevé

Mélanome au Pied Gauche.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:WB032021.JPG

La double inhibition BRAF et MEK produit une réponse chez un nombre élevé de patients atteints d’un mélanome de stade IV à mutation BRAF. La norme de soins existante chez les patients atteints d’un mélanome de stade clinique III est la chirurgie en première intention et les dispositions permettant d’envisager une thérapie adjuvante ; ce qui se révèle insuffisant pour soigner la plupart des patients. La  thérapie néoadjuvante à base d’inhibiteurs de BRAF et de MEK (comme par exemple le dabrafenib et le trametinib) pourrait apporter un bénéfice clinique auprès de cette population à haut risque.

Nous avons effectué cet essai monocentrique randomisé en ouvert de phase 2 au Centre Médical M. D. Anderson de l’Université du Texas (Houston, TX, USA). Les participants éligibles étaient des patients adultes (âge ≥ 18 ans), atteints mélanome résécable de stade III histologiquement ou cytologiquement confirmé ou d’un mélanome oligométastatique de stade IV porteur de mutation BRAF^V600E ou BRAF^V600K (c’est-à-dire muté Val600Glu ou Val600Lys). Les patients éligibles devaient présenter un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, une espérance de vie supérieure à 3 ans ; ils devaient en outre ne jamais avoir été exposés à des inhibiteurs de BRAF ou de MEK. Les critères d’exclusion de l’étude comprenaient métastases osseuses, métastases cérébrales, ou métastases au niveau d’autres sites où la faisabilité d’une excision complète par chirurgie serait douteuse. 

Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:2) dans le Groupe 1 : Groupe chirurgie de première intention + dispositions permettant d’envisager une thérapie néoadjuvante (Groupe Norme de Soins) ou dans le Groupe 2 : Groupe Thérapie néoadjuvante + traitement dabrafenib per os et trametinib per os (administration de dabrafenib 150 mg deux fois par jour pendant et de trametinib 2 mg par jour pendant 8 semaines suivi d’une chirurgie, puis traitement dabrafenib + trametinib en adjuvant commençant une semaine après la chirurgie sur une durée maximale de 44 semaines pour une durée totale de traitement de 52 semaines). La randomisation, assurée par le centre où l’essai avait lieu, était effectuée en ouvert (…). Les patients étaient stratifiés par stade de la maladie. Le critère principal de l’étude était la survie sans nouvel événement - évaluation par l’investigateur - (c’est-à-dire les patients vivants sans progression de la maladie) à 12 mois dans la population en intention de traiter (…).

Entre le 23 octobre 2014 et le 13 avril 2016, nous avons réparti de manière aléatoire 21 patients au total : sept patients ont reçu la norme de soins et 14 patients ont reçu la thérapie néoadjuvante + dabrafenib et trametinib en adjuvant. L’essai a été interrompu peu après l’analyse intermédiaire d’innocuité planifiée à l’avance qui est intervenue à la suite de la constatation qu’un quart des participants recrutés présentaient une survie sans récidive significativement plus élevée sous thérapie néoadjuvante + dabrafenib et trametinib en adjuvant que sous norme de traitement.

Après une période médiane de suivi de 18.6 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 14.6-23.1), un nombre significativement plus élevé de patients recevant le traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib en adjuvant étaient vivants sans progression de la maladie que ceux recevant la norme de traitement (dix [71%] patients sur 14 versus aucun patient sur sept dans le groupe norme de traitement ; la médiane de survie sans événement était de 19.7 mois [de 16.2 à non estimable) versus 2.9 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% de 1.7 à non estimable] ; hazard ratio 0.016, IC 95% 0.00012-0.14, p<0.0001).  Le traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib en adjuvant ont été bien tolérés, sans survenue d’événements indésirables graves de grade 4 ou de décès liés aux traitements. Les événements indésirables les plus communément rencontrés dans le groupe traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib en adjuvant étaient des toxicités de grade 1-2 incluant des frissons (12 patients [92%]), céphalées (12 [92%]), et pyrexie (dix [77%]).  L’événement indésirable de grade 3 le plus fréquent était diarrhée (deux patients [15%]).

Le traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib versus norme de traitement a sigificativement augmenté la survie sans événement chez des patients atteints de mélanome résécable à haut risque de stade clinique III-IV. Bien que l’essai ait été prématurément interrompu, limitant une interprétation globale des résultats; ceux-ci représentent en eux-mêmes une preuve de concept et soutiennent le principe d’une poursuite des investigations sur les approches néoadjuvantes ce cette maladie. Le recrutement de patients se poursuit actuellement, pour cet essai, dans le cadre d’une étude à simple bras sur dabrafenib et trametinib en néoadjuvant et adjuvant. Rodabe N Amaria, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 janvier 2018

Financement : Novartis Pharmaceutical Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

#thelancetoncology #mélanomeavancé #ipilimumab Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastasé : essai de phase 3 multicentrique, randomisé en double aveugle

Mélanome avancé (...).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Melanoma_(5).jpg

Un essai de phase 2 indiquait une augmentation de la survie globale accompagnée d’une incidence augmentée d’évènements indésirables de grade 3-4 avec ipilimumab 10 mg/kg en comparaison d’ipilimumab 3 mg/kg chez des patients atteints de ménanome avancé. Nous rapportons ici un essai de phase 3 comparant les profils bénéfice-risque d’ipilimumab 10 mg/kg versus 3 mg/kg.

Cet essai de phase 3 randomisé, en double – aveugle, multicentrique a été réalisé dans 87 centres situés dans 21 pays dans le monde. Des patients atteints d’un mélanome non résécable de stade III ou de stade IV, préalablement traité ou non préalablement traité - ET [non préalablement traité avec des inhibiteurs de BRAF ou des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire] - , ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système de réponse vocale interactive par la méthode des blocs permutés utilisant des blocs de taille 4, pour recevoir ipilimumab 10 gm/kg ou ipilimumab 3 mg/kg, administrés par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines, en quatre doses. Les patients ont été stratifiés par stade métastatique, traitement préalable pour mélanome métastatique, et indice de performance ECOG. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’essai était la survie globale sur la population en intention de traiter et l’innocuité a été évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 29 février et le 9 juillet 2012, 727 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir l’ipilimumab à raison de 10 mg/kg (365 patients ; 364 traités) ou l’ipilimumab à raison de 3 mg/kg (362 patients ; tous traités). La période médiane de suivi était de 14.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4.6-42.3) pour le groupe ipilimumab 10 mg/kg et de 11.2 mois (4.9-29.4) pour le groupe ipilimumab 3 mg/kg. La médiane de survie globale était de 15.7 mois (IC 95% 11.6-17.8) pour ipilimumab 10 mg/kg en comparaison d’ipilimumab 3 mg/kg (hazard ratio 0.84, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.70-0.99 ; p=0.04).

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient diarrhée (37 [10%] patients sur 364 dans le groupe 10 mg / kg versus 21 [6%] patients sur 362 dans le groupe 3 mg/kg), colite (19 [5%] versus neuf [2%]), augmentation de l’alanine aminotransférase (12 [3%] versus deux [1%]), et hypophysite (dix [3% versus sept [2%]). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 133 (37%) patients du groupe 10 mg/kg et chez 66 (18%) patients du groupe 3 mg/kg ; quatre (1%) versus deux (<1%) patients sont décédés du fait d’événements indésirables liés au traitement.

Chez des patients atteints de mélanome avancé, l’administration d’ipilimumab 10 mg/kg a eu pour résultat une survie globale significativement plus longue que celle obtenue par l’adminitsration d’ipilimumab 3 mg/kg ; toutefois, il y eut un plus grand nombre d’événements indésirables liés au traitement relevés sous ipilimumab 10 mg/kg.

Bien que des évolutions aient été observées dans le domaine des traitements du mélanome avancé depuis le commencement de la présente étude, l’utilisation de l’ipilimumab en clinique chez des patients réfractaires - et dont les besoins en soins restent insatisfaits - pourrait justifier des études plus approfondie. Dr Paolo A. Ascierto, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2017

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #mélanome #NRAS #binimetinib #dacarbazine Binimetinib versus dacarbazine chez des patients atteints de mélanome avancé présentant une mutation sur le gène NRAS (NEMO) : essai multicentrique ouvert randomisé de phase 3

Sites privilégiés de développement d'un mélanome chez l'homme (à gauche) et la femme (à droite).
Head and Neck = Tête et Cou
Trunk = Tronc
Arm = Bras
Leg = Jambe
Unspecified = Non Spécifié
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Il n’existe pas de traitement standard spécifique contre le mélanome chez les patients présentant une mutation sur le gène NRAS, malgré l’apparition des immunothérapies. Notre but était d’étudier l’efficacité et l’innocuité (sécurité) de l’inhibiteur MEK binimetinib versus celle de la dacarbazine chez des patients atteints d’un mélanome avancé et présentant une mutation sur le gène NRAS.

L’essai NEMO, toujours en cours à l’heure actuelle, est une étude de phase 3 randomisée, ouverte, effectuée dans 118 hôpitaux situés dans 26 pays. Des patients, atteints de mélanome avancé non résécable de stade IIIC ou de stade IV selon l’American Joint Committee sur le Cancer, présentant une mutation sur le gène NRAS, qui n’avaient préalablement reçu aucun traitement ou dont la pathologie avait progressé pendant ou après immunothérapie, étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit binimetinib 45 mg per os deux fois par jour soit dacarbazine 1 000 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée par stade, statut de performance, et immunothérapie précédente. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression évaluée à l’aveugle par un comité central d’examen, sur la population en intention de traiter. Les analyses d’innocuité (sécurité) ont été réalisées sur la population évaluable sur le plan de l’innocuité, composée de l’ensemble des patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude, et qui avaient été évalués au moins une fois après l’établissement de l’innocuité à la ligne de base. (…).

Entre le 19 août 2013 et le 28 avril 2015, 402 patients étaient recrutés et répartis de manière aléatoire : 269 ont rejoint le groupe recevant binimetinib et 133 le groupe recevant la dacarbazine. La période médiane de suivi était de 1.7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 1.4-4.1). La médiane de suivi sans progression était de 2.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.8-3.6) dans le groupe binimetinib et de 1.5 mois (1.5-1.7) dans le groupe dacarbazine (hazard ratio 0.62 [IC 95% 0.47-0.80] ; valeur unilatérale de p<0.001). 

Les évènements indésirables de grade 3 et de grade 4 observés chez au moins 5% des patients de la population évaluable sur le plan de l’innocuité dans les deux groupes à la fois étaient: augmentation de la créatine phosphokinase (52 [19%] patients sur 269 dans le groupe binimetinib versus aucun patient sur 114 dans le groupe dacarbazine), hypertension (20 [7%] versus deux [2%]), anémie (cinq [2%] versus six [5%]), et neutropénie (deux [1%] versus dix [9%]). Des événements indésirables graves (tous grades confondus) sont survenus chez 91 (34%) patients dans le groupe binimetinib et 25 (22%) dans le groupe dacarbazine.

Le binimetinib a amélioré la survie sans progression en comparaison de la dacarbazine et était tolérable. Le binimetinib pourrait représenter une nouvelle option de traitement chez des patients atteints de mélanome présentant une mutation sur le gène NRAS, après échec d’une immunothérapie. Prof Reinhard Dummer, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2017

Financement : Array BioPharma et Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #BRAF #MEK Une seconde chance de succès avec les inhibiteurs de BRAF et de MEK dans le mélanome

Ganglion lymphatique avec invasion presque complète par le mélanome métastatique. La pigmentation brune correspond à un dépôt de mélanine.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Melanoma#/media/

Les mutations activatrices de BRAF peuvent être détectées chez environ 40% des patients atteints de mélanome métastatique et ces mutations se retrouvent de manière disproportionnée chez les patients en dessous de cinquante ans. Le traitement de patients atteints de mélanomes avec mutations BRAF^V600, recevant des traitements combinant des inhibiteurs de BRAF et de MEK présentent des réponses complètes et partielles chez presque 70% d'entre eux; ces traitements sont généralement bien tolérés. Cependant, malgré une réponse rapide à l’inhibition combinée de BRAF et de MEK, la progression de la maladie survient à la suite d’une période médiane de 11 mois, avec peu de patients restant sans progression au-delà de 15 mois. Kelly G Paulson, John A Thompson, Comment, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 mars 2017

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncoology #mélanome #BRAF #MEK #dabrafenib #trametinib Combinaison de dabrafenib plus trametinib chez des patients prétraités avec inhibiteur de BRAF et de MEK atteints de mélanome avancé à mutation BRAFV600 : étude de phase 2 bicentrique, ouverte, à simple bras

Evolution d'un mélanome nodulaire de 4 mm.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/File:NodularMelanomaEvolution.jpg

Les patients atteints de mélanome à mutation BRAF^V600 bénéficient du traitement constitué d’une combinaison d’inhibiteurs de BRAF et de MEK, mais à la fois une résistance aux traitements et une progression de la maladie se développent chez la plupart des patients. Des études précliniques ainsi que des études de cas ont indiqué que la résistance acquise à l’inhibition de BRAF peut être réversible. Notre but était d’évaluer l’activité anti-tumorale lors la reprise de l’inhibition de BRAF et de MEK dans un essai clinique prospectif.

Dans cette étude académique de phase 2 bicentrique, ouverte, à simple bras, effectuée en Belgique, des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de mélanome à mutation BRAF^V600, chez qui une progression de leur maladie avait déjà été constatée sous inhibiteurs de BRAF (avec ou sans inhibiteurs de MEK) et qui, au moment de l’inclusion, ne recevaient plus aucun traitement, ont été traités per os avec dabrafenib 150 mg deux fois par jour + trametinib 2 mg une fois par jour. Le critère principal de l’étude était la proportion de patients présentant une réponse évaluée par l’investigateur (définie par une réponse complète ou partielle, confirmée en deux occasions au cours de l’étude, selon les critères RECIST version 1.1, au moins 28 jours après que la première réponse ait été enregistrée). Les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter. La présente étude est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé. (…).

Entre le 5 avril 2014 et le 2 février 2016, 25 patients ont été recrutés et ont commencé leur traitement dans notre étude. Une réponse partielle a été documentée chez huit (32%) des 25 patients (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15-54) ; six patients avaient progressé lorsqu’ils avaient précédemment reçu un traitement dabrafenib + trametinib et deux patients avaient progressé sous monothérapie précédente avec inhibiteur de BRAF. Une maladie stable était notée chez dix patients (40% ; IC 95% 21-61). Le replacement sous traitement sous traitement dabrafenib + trametinib était bien toléré. Il n’y a pas eu d’évènement indésirable inattendu de grade 4 ou de grade 5 lié au traitement. Des événements indésirables de grade 3 sont survenus chez deux patients (8% ; panniculite [n=1] et pyrexie [n=1]). Des événements indésirables graves qui sont survenus sur l’étude étaient un patient avec une crise d’Addison déclenchée par des symptômes de pyrexie de grade 2, qui se sont résolus après interruption de prise du dabrafenib et du trametinib. Aucun patient n’est décédé du fait du traitement à l’étude.

La reprise d’un traitement dabrafenib + trametinib a montré une activité anti-tumorale chez des patients ayant déjà vécu une progression de leur maladie sous inhibiteurs de BRAF et en soi, la reprise du traitement représente une nouvelle option potentielle de traitement chez ces patients. Max Schreuer MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 mars 2017

Financement :   Vlaamse Liga Tegen Kanker, Novartis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ