#thelancetoncology #cancercolorectal #HER2 #trastuzumabderexuctecan Trastuzumab deruxtecan (DS 8201) chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé exprimant HER2 (DESTINY CRC01): étude de phase 2 multicentrique, ouverte

Deux types de cancers colorectaux
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_colorectal#/media/

Une amplification de HER2 a été identifiée chez 2 à 3% des patients atteints d'un cancer colorectal, bien qu'il n'existe actuellement aucun traitement approuvé ciblant HER2 pour le traitement du cancer colorectal. Notre but était d’étudier l'activité antitumorale et l'innocuité du trastuzumab deruxtecan (un conjugué anticorps-médicament d'anticorps anti-HER2 humanisé avec des charges utiles d'inhibiteur de la topoisomérase I) chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant HER2.

DESTINY-CRC01 est une étude ouverte de phase 2 qui a recruté des patients dans 25 cliniques et hôpitaux en Italie, au Japon, en Espagne, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les patients éligibles avaient un cancer colorectal métastatique exprimant HER2 confirmé centralement qui avait progressé sous au moins deux lignes de traitements précédents (thérapies ciblées HER2 autres que le trastuzumab deruxtecan autorisées), étaient âgés de 18 ans ou plus (âge ≥ 20 ans au Japon), présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et étaient atteints par des tumeurs de type sauvage RAS et BRAF^V600E. Les patients ont été recrutés dans l'une des trois cohortes selon le niveau d'expression de HER2: cohorte A (HER2-positive, immunohistochimie [IHC] 3+ ou IHC2 + et hybridation in-situ [ISH] - positive), cohorte B (IHC2 + et ISH-négative), ou cohorte C (IHC1 +). Les patients ont reçu 6,4 mg / kg de trastuzumab deruxtecan par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, survenue d’événements indésirables inacceptables, retrait du consentement ou décès. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective confirmé dans la cohorte A par un examen effectué par un comité d’experts indépendant d’évaluation de la réponse sur l'ensemble d'analyse intégral ; et l'innocuité a été évaluée dans l'ensemble d'analyse de l'innocuité. L'ensemble d'analyse intégral et l'ensemble d'analyse de l’innocuité incluaient tous les patients ayant reçu une ou plusieurs doses de trastuzumab deruxtecan.

Entre le 23 février 2018 et le 3 juillet 2019, 78 patients ont été recrutés dans l'étude (53 dans la cohorte A, sept dans la cohorte B et 18 dans la cohorte C) ; tous reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Pour les 53 (68%) patients atteints de tumeurs HER2-positives (cohorte A), une réponse objective confirmée a été rapportée chez 24 (45 3%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.6–59.6) d’entre eux, après une période médiane de suivi de 27.1 semaines (Intervalle Interquartile [IQR] 19.3 – 40.1). Les événements indésirables de grade 3 ou plus, survenus pendant le traitement chez au moins 10% de tous les participants étaient diminution du nombre de neutrophiles (17 [22%] sur 78) et anémie (11 [14%]). Cinq patients (6%) ont présenté une pneumopathie interstitielle ou une pneumonie (deux de grade 2; un de grade 3; deux de grade 5, les seuls décès liés au traitement ayant été relevés).

Le trastuzumab deruxtecan a montré une activité prometteuse et durable dans le cancer colorectal métastatique HER2-positif réfractaire au traitement standard, avec un profil d'innocuité conforme à celui rapporté dans les essais précédents sur le trastuzumab deruxtecan. La pneumopathie interstitielle et la pneumopathie sont des risques importants nécessitant une surveillance attentive et une intervention rapide. Salvatore Siena, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 mai 2021

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #cancercolorectalmétastasé #pembrolizumab #qualitédevie #Qualité de vie liée à la santé chez les présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé traités au pembrolizumab en première intention versus chimiothérapie (KEYNOTE-177) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

 

Micrographie d'un adénocarcinome colorectal montrant de mauvaises nécroses.
Source iconographique et légendaire:  https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer

Dans l’étude KEYNOTE-177, la monothérapie au pembrolizumab a fourni des améliorations statistiquement significatives et pertinentes sur le plan clinique en termes de survie sans progression de la pathologie versus chimiothérapie comme traitement de première ligne chez des patients présentant une instabilité microstatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé. Afin de conforter les résultats d’efficacité et de sécurité obtenus lors de l’étude KEYNOTE-177, les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) sont rapportés ici.

KEYNOTE-177 est un essai de phase 3 randomisé en ouvert réalisé dans 192 centres de traitement du cancer situés dans 23 pays, chez des patients âgés de 18 ans et plus présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, avec un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status dans le texte) de 0 ou 1 ; et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable contre la maladie métastasée. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (1:1) par le truchement d’un système internet vocal interactif centralisé pour recevoir 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (mFOLFOX6 [leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine] ou FOLFRIRI [leucovorine, fluorouracile, et irinotecan] par voie intraveineuse toutes les 2 semaines avec ou sans bevacizumab ou cetuximab par voie intraveineuse). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie (dont il a déjà été rendu compte ailleurs) et la survie globale (donnée dont il est rendu compte au moment de l’analyse conclusive). Les résultats de QVLS ont été évalués comme critères exploratoires préspécifiés. L’analyse de population a pris en compte tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l’étude et qui avaient subi au moins une évaluation QVLS. Les résultats obtenus au QVLS étaient exprimés comme la moyenne du changement observé à la semaine 18 à partir de la ligne de base, des réponses aux questionnaires de Qualité de Vie (…) EORTC QLQ-C30), de Qualité de Vie en cas de cancer colorectal (EORTC QLQ-CR29), et d’échelle d’évaluation visuelle analgique de la santé (EQ-5D-3L) ; Les principaux paramètres mesurés étant l’état de santé global/ressenti de qualité de vie (GHS/QOL), la fonctionnalité sur le plan physique, social et la fatigue, ainsi que les scores d’incontinence urinaire (…). Le seuil d’une différence significative sur le plan clinique au test EORTC QLQ-C30 était fixée 5-8 points. L’essai est toujours en cours ; son recrutement est clos.

Entre le 11 février 2018 et le 19 février 2018, 307 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le pembrolizumab (n=153) ou la chimiothérapie (n=154). L’analyse HRQOL a été réalisée sur une population de 294 patients (152 recevant le pembrolizumab et 142 recevant le la chimiothérapie). La période médiane de temps écoulé entre la randomisation et la fermeture de la base de données pour analyse était de 32.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR 27.7 – 37.8). Le changement moyen calculé par la méthode des moindres carrés (LSM) de la ligne de base à la semaine 18 a montré des changements significatifs sur le plan clinique des scores EORTC QLQ-C30 GHS/QOL avec le pembrolizumab versus chimiothérapie (différence LSM intergroupe 8.96  [Intervalle de Confiance -IC- 95% 4.24-13.69] ; valeur -test bilatéral- de p=0.0002). La période médiane de temps jusqu’à détérioration de l’état de santé était plus long sous pembrolizumab versus chimiothérapie pour GHS/QOL (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.38-0.98] ; valeur -test unilatéral- de p=0.019). (…).

La monothérapie au pembrolizumab a produit des améliorations significatives en HRQOL en comparaison de la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastasé avec instabilité satellitaire ou déficience de la réparation des mésappariements. Ces données, parallèlement à celles relatives au bénéfice clinique, soutiennent la prescription du pembrolizumab comme option de traitement de première intention pour cette population. Thierry André, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2021

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merck & Co, Kenylworth, NJ, USA

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cancer #malignité Les Changements Topologiques à Grande Échelle Restreignent la Progression de la Malignité du Cancer Colorectal

Topologie Génomique du Cancer
Human colon = Colon humain
Normal nuclei = noyaux de cellules normales
Tumor nuclei = noyaux de cellules tumorales
Normal cells = Cellules normales
Excessive replication = Réplication excessive
Suppression TumoraleNormal nucleus = Noyau normal
Tumor/aging = Tumeur / vieillissement
compartment = compartiment
DNA hypomethylation = Hypométhylation de l'ADN
Excessive replication = Réplication excessive
Impact of compartments

Les changements en termes de méthylation de l’ADN et ses impacts sur la chromatine sont bien documentés, mais le destin des structures chromosomiques d’ordre supérieur reste peu connu. Ici, nous intégrons les données topologiques des tumeurs du colon et celles du colon normal avec les données épigénétiques, transcriptionnelles et d’imagerie pour caractériser les altérations affectant les boucles de chromatique, des domaines topologiquement associés, et des compartiments à grande échelle. Nous trouvons que le cloisonnement des compartiments ouverts et fermés du génome est fortement altéré dans les tumeurs. Cette réorganisation est accompagnée par une hypométhylation compartiment-spécifique et des changements de la chromatine. De plus, nous identifions un compartiment à l’interface des compartiments canoniques A et B subissant une réorganisation, en situation tumorale. Il est remarquable de noter que de tels changements frappants surviennent également chez des cellules non-malignes ayant accumulé un nombre excessif de divisions. Nos analyses suggèrent que ces changements topologiques répriment le caractère « souche » et le caractère invasif des cellules tumorales tout en induisant les gènes d’immunité anti-tumorale; restreignant ce faisant la progression de la malignité. Ces résultats remettent en question la vision conventionnelle selon laquelle les altérations épigénomiques associées aux tumeurs sont principalement d’origine oncogénique. Sarah Johnstone, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 24 août 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectal #bevacizumab #TAS-102 TAS-102 avec ou sans bevacizumab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique chimio-réfractaire : essai de phase 2 ouvert et randomisé

Cancer du colon avec métastases hépatiques
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:ColonCaWithMetsMark.png

Le TAS-102 (trifluridine-tipiracil) a montré un bénéfice significatif de survie globale en comparaison du placebo, lorqu’administré chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire. Inspirés par les résultats encourageants obtenus sur une petite étude de phase 1-2, C-TASK FORCE, dont l’objet était l’évaluation de la combinaison [TAS-102 + bevacizumab] chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire, notre but était de comparer l’efficacité de TAS-102 + bevacizumab versus monothérapie TAS-102 chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire.

Cette étude (…) de phase 2, ouverte, randomisée, a recruté des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints de cancer colorectal métastasé dans quatre centres de traitement du cancer situés au Danemark. Les critères d’inclusion principaux incluaient la patence d’un cancer colorectal métastasé confirmé sur le plan histopathologique, réfractaire à la fluoropyrimidine, l’irinotecan, l’oxaliplatine, et au cetuximab ou au panitumumab (seulement pour le type sauvage RAS) ; présentant un indice de performance de 0 ou 1 selon l’échelle de l’OMS. (…). Les participants étaient recrutés et répartis de manière aléatoire (1:1) en blocs de deux, de quatre, ou de six à l’aide d’un système internet, pour recevoir TAS-102 per os (35 mg/m² deux fois par jour aux jours 1-5 et 8-12 tous les 28 jours) seul ou en combinaison avec bevacizumab administré par voie intraveineuse (5 mg / kg aux jours 1 et 15) jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou décision du patient de quitter l’étude. L’attribution des traitements était réalisée en ouvert, et la randomisation était stratifiée par institution et par statut de la mutation du gène RAS. Le critère principal était la survie sans progression évaluée par l’investigateur. Toutes les analyses ont été réalisées sur population en intention de traiter. (…).

Du 24 août 2017 au 31 octobre 2018, 93 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir TAS-102 (n=47) ou TAS-102 + bevacizumab (n=46). La fermeture de la base de données cliniques a eu lieu le 15 février 2019, après une durée médiane de suivi de 10.0 mois (IQR 6.8-14.0). La médiane de survie sans progression était de 2.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.6-3.5) dans le groupe TAS-102 versus 4.6 mois (3.5-6.5) dans le groupe [TAS-102 + bevacizumab] (hazard ratio 0.45 [IC 95% 0.29-0.72] ; p=0.0015). L’événement indésirable de grade 3 ou plus était neutropénie (18 [38%] patients sur 47 dans le groupe monothérapie au TAS-102 versus 31 [67%] patients sur 46 dans le groupe TAS-102 + bevacizumab). Des évènements indésirables graves ont été observés chez 21 (45%) patients du groupe TAS-102 et chez 19 (41%) patients du groupe TAS-102 + bevacizumab. Aucun décès attribuable aux traitements n’a été relevé.

Chez les patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire, le [TAS-102 + bevacizumab] était associé à une amélioration de la survie sans progression significative et pertinente sur le plan clinique en comparaison de la monothérapie avec TAS-102 ; avec une toxicité acceptable. La combinaison [TAS-102 + bevacizumab] pourrait représenter une option de traitement chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé réfractaire et donc induire un changement dans les pratiques thérapeutiques. Prof Per Pfeiffer, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 janvier 2020

Financement : Servier

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#eclinicalmedicine #cancerdurectum #chimioradiothérapie Comparaison des résultats suite à un traitement néoadjuvant total et suivant une chimio-radiothérapie néoadjuvante totale chez des patients atteints de cancer du rectum localement avancé

Schéma indiquant la zone d'ablation d'un cancer du rectum.
Lymph nodes = Ganglions lymphatiques
Tumour = Tumeur
Rectal mesentary = Mésentère rectal
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_the_area_removed_for_a_rectal_cancer_CRUK_286.svg

Il existe un intérêt récent dans le traitement du cancer du rectum localement avancé (CRLA) à l’aide d’une thérapie néoadjuvante totale (TNT). Cependant, la question de savoir si la TNT est associée à une amélioration de la survie globale (SG) reste sans réponse. Cette étude compare les résultats à la suite d’une TNT avec les résultats suivant une radiochimiothérapie néoadjuvante (RCTn) chez des patients atteints de CRLA, cliniquement définie cT3/4 ou maladie avec atteinte ganglionnaire, à l’aide de la Base Nationale de Données sur le Cancer (National Cancer Database dans le texte).

Des patients atteints de CRLA diagnostiqués entre 2004 et 2015 ont été inclus. La TNT était définie comme une chimiothérapie à principes actifs multiples administrée au moins deux mois avant la RT suivi d’une RCT préopératoire et une chirurgie définitive sans chimiothérapie adjuvante. La RCTn était définie comme RT préopératoire et la chimiothérapie était initiée dans les 2 semaines (…) suivie d’une chirurgie définitive avec ou sans chimiothérapie adjuvante. Les courbes de Kaplan-Meier avec test logarithmique par rangs et le modèle de régression aléatoire multivariée proportionnelle de Cox (Cox) ont été utilisés pour analyser le critère principal de survie globale (SG). Le modèle de régression logistique à variables multiples a été appliqué pour l’analyse des critères secondaires pour déterminer si la TNT était associée à une réponse complète pathologique (RCp), définie comme ypT0N0, et une marge de résection circonférentielle (MRC) négative.

Des données provenant de 372 patients sous TNT et 707 patients sous nCRT ont été analysés (…). La courbe de Kaplan-Meier a montré que la SG sous TNT était comparable à celle sous RCTn (p=0.16). Les taux de SG à 5 ans pour la TNT et la RCTn étaient de 73.6% versus 78.5% (p=0.20). La régression aléatoire proportionnelle multivariée de Cox  a confirmé qu’il n’existait pas de différence entre termes de SG entre TNT et RCTn (HR = 1.21, p = 0.25). Sous TNT, 16.9% des patients ont obtenu une RCp, alors que 13.1% des patients ont obtenu une RCp sous RCTn (p = 0.12). La TNT n’était pas associée de manière significative à une RCp (OR = 1.36, p = 0.13) ou une MRC négative (OR = 1.77, p = 0.19) dans le modèle de régression logistique à variables multiples.

Avec des résultats d’études cliniques en attente, nos données suggèrent que la TNT et la RCTn ont résulté en une survie similaire chez les patients, alors que la TNT a conduit à une RCp plus élevée et une MRC négative, non significative toutefois. Shaoyu Zhu, et al, dans EClinicalMedicine - The Lancet -, publication en ligne en avant-première, 22 octobre 2019

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectal #regorafenib #clobetasol Optimisation de la dose de Regorafenib chez des patients atteints de cancer colorectal réfractaire métastasé (ReDOS) : étude de phase 2 randomisée, multicentrique, ouverte

Colon Géant Gonflable présentant, sur sa face interne, les lésions bénignes (polypes) et malignes (cancers) que l'on peut y trouver.
Source iconographique: https://www.holloman.af.mil/News/Display/Article/1779855/colorectal-cancer-awareness-month/

Le regorafenib apporte un bénéfice de survie globale chez des patients atteints de cancer colorectal réfractaire métastasé ; cependant, le profil d’événements indésirables en a limité son utilisation. Malgré l’absence d’évidences, plusieurs programmes de dosage sont utilisés cliniquement pour atténuer les effets toxiques. Cette étude avait pour objet l’évaluation de l’innocuité et de l’activité du regorafenib administré à raison de deux programmes de dosage différents.

Dans cette étude de phase 2 randomisée, multicentrique, réalisée dans 39 centres ambulatoires situés aux États-Unis, des adultes âgés de 18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome du colon ou du rectum avancé ou métastasé histologiquement ou cytologiquement confirmé qui était réfractaire à au traitement standard précédemment administré, aux inhibiteurs EGFR inclus si les patients étaient porteurs du gène KRAS de type sauvage, ont été recrutés. Les patients éligibles présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, et n’avaient pas reçu de traitement à base de regorafenib au préalable. Les patients ont été répartis au hasard (1:1:1:1) en quatre groupes recevant le traitement selon deux différentes stratégies de dosage et le clobetasol selon deux plans d’usage, et stratifiés selon l’hôpital où ils étaient admis. La stratégie de dosage du regorafenib était basée sur un protocole d’augmentation de dose (dose de départ de 80 mg/jour per os avec escalade de dose de 40 mg chaque semaine, jusqu’à la dose de 160 mg / jour de regorafenib) si aucun événement indésirable lié au médicament ne survenait, et ce suivi d’une stragégie d’administration d’une dose standard (160 mg/jour de regorafenib) pendant 21 jours sur un cycle de 28 jours. Les plans d’utilisation du clobetasol (crème au clobetasol 0.05% appliquées aux paumes des mains et à la plante des pieds) étaient préemptifs ou réactifs. Après la randomisation des quatre groupes planifiés à l’avance à l’aide du système dynamique d’allocation dans les groupes de Pocock et Simon avec stratification par hôpital, nous avons formellement testé l’interaction des deux interventions, c.à.d stratégies des doses et utilisation du clobetasol. Du fait de l’absence d’une interaction significative (p=0.74), nous avons décidé de mutualiser les données du traitement préemptif ou réactif et de comparer les deux stratégies de dosage du regorafenib (escalade de dose versus dose standard). Le critère principal d’évaluation de l’essai était la proportion de patients évaluables (définie par ceux qui étaient éligibles, consentants, et qui recevaient, de fait, un traitement) commençant un cycle 3 et étaient analysées per protocole. La supériorité de l’escalade de dose était déclarée si la valeur unilatérale de p obtenue par la méthode exacte de Fisher était inférieure à 0.2. (…). 

Entre le 2 juin 2015 et le 22 juin 2017, 123 patients ont été répartis au hasard dans les groupes de traitement, 116 d’entre eux (94%) ont été déclarés évaluables. La population per-protocole était constituée de 54 patients dans le groupe escalade de dose et de 62 patients dans le groupe dose standard. Au 24 juillet 2018, jour de fermeture des données, la période médiane de suivi s’était établie à 1.18 années (Intervalle Interquartile [IQR] 0.98-1.57). Le critère principal a été satisfait : 23 (43%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 29-56) patients sur les 54 du groupe escalade de dose ont entamé le cycle 3 versus 16 (26%, 15-37) patients sur 62 dans le groupe dose standard (valeur unilatérale de p=0.043). Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient fatigue (sept [13%] patients dans le groupe escalade de dose versus 11 [18%] patients dans le groupe dose standard), réaction cutanée main-pied (huit [15%] patients versus dix [16%] patients), douleur abdominale (neuf [17%] patients versus quatre [6%] patients), et hypertension (quatre [7%] patients versus neuf [15%] patients). 14 patients ont présenté au moins un événement indésirable grave lié au médicament : six patients dans le groupe escalade de dose et huit patients dans le groupe dose standard. Il est survenu un décès avec lien causal probable avec le traitement dans le groupe dose standard (infarctus du myocarde).

La stratégie d’escalade de dose représente une approche alternative pour l’optimisation le dosage du regorafenib avec une activité comparable et une incidence diminuée des événements indésirables et pourrait être ainsi implémentée en pratique clinique sur la base de ces données. Prof Tanios S Bekaii-Saab, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 juin 2019

Financement : Bayer Healthcare Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancercolorectal #sigmoïdoscopie Effet sur l’incidence du cancer colorectal et de la mortalité par cancer colorectal d’un examen par sigmoïdoscopie flexible : suivi à long terme de l’essai randomisé US PLCO de dépistage du cancer

Dépistage du cancer colorectal par sigmoïdoscopie flexible

L’examen par sigmoïdoscopie flexible réduit l’incidence du cancer colorectal et la mortalité liée au cancer colorectal. De précédents résultats provenant de l’essai de dépistage des cancers de la Prostate, du Poumon, du Côlon-Rectum et de l’Ovaire (PLCO) ont rapporté une durée médiane de suivi de 12 ans. La question de savoir si le bénéfice est soutenu à long terme et s’il se maintient dans les deux sexes et chez tous les groupes d’âge demeure sans réponse précise. Nous faisons état ici des résultats à long terme à la suite de cinq années supplémentaires de suivi.

Les participants à l’essai PLCO ont été recrutés dans la population générale dans les zones de rassemblement de dix centres de dépistage situés aux États-Unis d’Amérique ; tous les patients étaient naïfs de dépistage et de traitement contre le cancer de la prostate, du poumon, du côlon-rectum ou de l’ovaire. 

De 1993 à 2001, les participants, âgés de 55-74 ans ont été répartis au hasard dans deux groupes ; dans le groupe examen standard ou le groupe examen par sigmoïdoscopie à la ligne de base et à nouveau à 3 ans ou à 5 ans. La randomisation a été réalisée par blocs et stratifiée par centre, âge, et sexe. Le critère principal était la charge de mortalité globale par cause et les critères secondaires incluaient l’incidence tumorale et sa stadification ; la cause de décès était déterminée sans connaissance de quel groupe de patients provenait le sujet décédé. Dans cette analyse, nous avons évalué l’incidence et les taux de mortalité dans leur globalité, par période de temps, et en fonction du sexe, de l’âge à la ligne de base (44-64 ans / 65 – 74 ans), la localisation tumorale (distale/proximale), et le stade de la maladie, sur la population en intention de traiter. (…).

Après une période de suivi de 15.8 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 13.2-18.0) pour l’incidence et de 16.8 ans (14.4-18.9) pour la mortalité, l’incidence du cancer colorectal était significativement plus faible dans le groupe d’intervention (1 461 cas ; 12.55 pour 10 000 personnes-années) que dans le groupe traitement standard (1 761 cas ; 15.33 pour 10 000 personnes-années ; Risque Relatif [RR] 0.82, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.76-0.88). De la même façon, la mortalité était plus faible dans le groupe d’intervention (417 décès ; 3.37 pour 10 000 personnes-années) que dans le groupe traitement standard (549 ; 4.48 pour 10 000 personnes-années ; RR 0.75, IC 95% 0.66-0.85). La réduction en termes de mortalité était limitée aux pathologies du colon distal, sans effet significatif sur le colon proximal. Des réductions en incidence étaient significativement plus élevées chez les hommes que chez les femmes (P_interaction=0.04) et les réductions en mortalité étaient significativement plus importantes dans le groupe d’âge plus avancé (65-74 ans versus 55-64 ans à la ligne de base ; P_interaction=0.01).

Les diminutions d’incidence du cancer colorectal et de la mortalité grâce au dépistage par sigmoïdoscopie sont soutenues sur le long terme. Les différences en fonction du sexe et de l’âge devraient être examinées dans les autres essais en cours sur le dépistage du cancer colorectal pour aider à clarifier si différentes stratégies de dépistage pouvaient permettre d’obtenir une réduction du risque plus élevée. Eric A Miller, PhD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 28 novembre 2018

Financement : Institut National de la Santé des États-Unis (NIH) pour la période de suivi de l’étude

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #mitophagie #cellulesépithélialesintestinales #tumorigénèse La mitophagie dans les cellules intestinales épithéliales déclenchent l’immunité adaptative au cours de la tumorigénèse

increased mitophagy = mithophagie augmentée
lysosomal iron accumulation = accumulation de fer lysosomal
LMP = Perméabilisation de la Membrane Lysosomale
protease release = relâchement de protéases
increased antigen presentation = présentation de l'antigène augmentée
Stat3 inhibition = inhibition Stat3
DC cross - dressing = travestissement des cellules dendritiques
anti-tumor immunity = immunité anti-tumorale

Chez les patients atteints de cancer colorectal, une densité élevée de lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques dans les tumeurs est associée à un meilleur pronostic. A l’aide d’une approche avec pour index la mesure de la perte de fonction génique stat3 dans deux modèles autochtones caténine - dépendants de tumorigénèse intestinale sporadique, nous démêlons un processus intracellulaire complexe dans les cellules épithéliales intestinales (IECs) de contrôle l’induction de la réponse immunitaire adaptative régie par les lymphocytes T CD8⁺. Une mitophagie élevée dans les IECs cause une accumulation de fer (II) dans les lysosomes épithéliaux, déclenchant ce faisant une perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). Le relâchement de protéases dans le cytoplasme qui en découle va provoquer une augmentation de la présentation de l’antigène MHC de classe I et l’activation des lymphocytes T CD8⁺ par le « travestissement » des cellules dendritiques. Ainsi, nos résultats mettent en relief un lien méconnu jusqu’à présent entre la fonction mitochondriale, l’intégrité lysosomale, et la présentation de l’antigène MHC de classe I dans les IECs et suggère que les traitements ayant pour effet le déclenchement de la mitophagie ou induisant la LMP pourrait s’avérer fructueux dans l’atteinte d’un équilibre vers une immunité antitumorale dans le cancer colorectal. Paul K. Ziegler et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 14 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectal #capecitabine #irinotecan #leucovorine #fluorouracile Traitement XELIRI modifié (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), tous deux avec ou sans bevacizumab, comme thérapie de seconde ligne pour le cancer colorectal (AXEPT) : essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé

Décès causés par le cancer du colon et du rectum en 2012 (par million d'habitants). Statistiques de l'OMS, par groupes de déciles

   3-17

   18-21

   22-27

   28-36

   37-54

   55-77

   78-162

   163-244

   245-329

   330-533

Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Colon_and_rectum_cancers_world_map-Deaths_per_million_persons-WHO2012.svg

Les études portant sur le régime de traitement XELIRI modifié (mXELIRI ; capecitabine + irinotecan) semble prometteur sur le plan de l’efficacité et de la tolérance à la fois comme traitement de 1^ère intention et comme traitement de 2^ème intention. Ainsi, notre but était de comparer l’efficacité et l’innocuité d’un régime de traitement mXELIRI avec l’efficacité et l’innocuité du traitement standard FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), avec ou sans bevacizumab pour les deux régimes de traitement, comme thérapie de 2^ème intention pour le traitement du cancer colorectal métastatique.

Nous avons réalisé un essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé. Pour ce faire, nous avons recrutés des patients admis dans 98 hôpitaux au Japon, Chine, et Corée du Sud qui étaient âgés de 20 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome colorectal histologiquement confirmé, non résécable, et qui avaient arrêté le traitement de première ligne pour leur cancer métastatique. Nous avons réparti les patients par tirage au sort (1:1) pour recevoir soit mXELIRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + capecitabine per os [800 mg/m² deux fois par jour aux jours 1-14], puis répétée tous les 21 jours, avec au sans bevacizumab [7.5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + leucovorine [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + fluorouracile [400 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + et une perfusion intraveineuse continue de 46-h de fluorouracile [2400 mg/m² répétée tous les 14 jours], avec ou sans addition de bevacizumab [5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]). La randomisation a été effectué à l’aide d’un système internet interactif centralisé. Nous avons utilisé la méthode de minimisation afin de stratifier la randomisation par pays, indice fonctionnel de l’ECOG, nombre de sites métastatiques, traitement préalable à l’oxaliplatine, et traitement concomitant au bevacizumab. À fois les patients et les cliniciens avaient accès au tableau de randomisation.  Le critère principal de l’étude était la survie globale, analysée sur la population en intention de traiter avec une marge supérieure de non-infériorité de 1.30 pour le hazard ratio (HR). Cette étude est toujours en cours, mais le recrutement des participants est terminé.

Entre le 2 décembre 2013, et le 13 août 2015, 650 patients ont été recrutés et répartis dans les groupes de manière aléatoire pour recevoir mXELIRI avec ou sans bevacizumab (n=326) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (n=324). À la suite d’une période médiane de suivi de 15.8 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8.7-24.9), un total de 490 patients étaient décédés (242 patients du groupe mXELIRI avec ou sans bevacizumab et 248 patients du groupe FOLFRI avec ou sans bevacizumab). La durée médiane de survie globale était de 16.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.3-19.1) dans le groupe mXELIRI et de 15.4 mois (13.0-17.7) dans le groupe FOLFRI (HR 0.85, IC 95% 0.71-1.02 ; P_{non-infériorité}<0.0001). Dans la population évaluable sur le plan de l’innocuité, l’événement indésirable de grade 3-4 le plus communément rencontré était neutropénie (affectant 52 [17%] patients sur 310 du groupe mXELIRI et 133 [43%] patients sur 310 du groupe FOLFRI). L’incidence des diarrhées de grade 3-4 était supérieure dans le groupe mXELIRI (22[7%]) que dans le groupe FOLFRI (10 [3%]). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 46 (15%) patients sur 310 du groupe mXELIRI et chez 63 (20%) sur 310 du groupe FOLFRI. Deux décès liés au traitement (une pneumonie et une infection pulmonaire) ont été observés dans le groupe mXELIRI et il y a eu un décès lié au traitement (infection pulmonaire) dans le groupe FOLFRI.

mXELIRI avec ou sans bevacizumab a présenté un profil de tolérance acceptable et s'est montré non-inférieur à FOLFRI avec ou sans bevacizumab en termes de survie globale. mXELIRI pourrait représenter une alternative à FOLFRI comme traitement de seconde intention de référence du traitement du cancer colorectal métastatique, au moins pour les populations de patients Asiatiques. Prof Rui-Hua Xu, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2018

Financement :  Chugai Pharmaceutical et F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancercolorectal Inhibition de la signalisation EGFR, HER2, et HER3 chez des patients atteints d’un cancer colorectal à gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage (FOCUS4-D) : essai randomisé de phase 2-3

Cellules de cancer colorectal
Source: https://www.flickr.com/photos/101755654@N08/9734833573/

Un changement substantiel dans la méthodologie des essais cliniques effectués chez des patients atteints de tumeurs solides est intervenu, du fait de la meilleure compréhension de la biologie du cancer. FOCUS4 est un programme d’essais de phase 2-3 testant des agents ciblés candidats chez des patients atteints de cancer colorectal avancé, en cohortes stratifiées sur le plan moléculaire. Ici, notre but était de tester l’hypothèse selon laquelle une inhibition combinée de la signalisation EFGR, HER2, et HER3 à l’aide de l’inhibiteur de la tyrosine kinase AZD8931 contrôlerait la croissance de toutes les tumeurs de type sauvage.

 Dans l’essai FOCUS4D, nous avons inclus des patients provenant de 18 hôpitaux situés au Royaume – Uni, nouvellement diagnostiqués d’un cancer colorectal avancé ou métastatique dont les tumeurs présentaient des tumeurs porteuses de gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage. Après 16 semaines de traitement de première ligne, des patients présentant des tumeurs stables ou répondantes étaient randomisés pour recevoir AZD8931 (40 mg deux fois par jour) ou le placebo. La randomisation était effectuée par minimisation avec composante aléatoire s’élevant à 20%, minimisation par site hospitalier, et type de chimiothérapie de première intention. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression. Les examens de tomodensitométrie étaient réalisés par des radiologues locaux selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les analyses intermédiaires préplanifiées étaient exprimées per protocole et selon une méthodologie d’essai clinique multibras (…) déclenchée par l’occurrence des événements de survie sans progression dans le groupe placebo. L’analyse finale était évaluée par intention de traiter.

Entre le 7 juillet 2014 et le 7 mars 2017, 32 patients ont été randomisés : 16 pour recevoir AZD8931 et 16 pour recevoir le placebo. A la première analyse intermédiaire préplanifiée (mars 2016), le Comité Indépendant de Contrôle des Données (IDMC) a recommandé la clôture de FOCUS4-D du fait d’un manque d’activité. A l’analyse finale (1^er août 2016), 31 patients avaient présenté un événement au cours de la survie sans progression (15 patients sous AZD8931 et 16 sous placebo). La médiane de survie sans progression était de 3.48 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.51-5.09) dans le groupe placebo et de 2.96 mois (1.94-5.62) dans le groupe AZD8931. Aucun bénéfice de survie sans progression n’a été relevé sous AZD8931 versus placebo (hazard ratio [HR] 1.10, IC 95% 0.47-3.57 ; p=0.95). L’événement indésirable de grade 3 le plus communément rencontré dans le groupe AZD8931 était éruption cutanée (trois [20%] sur 15 patients avec données disponibles versus aucun des 16 patients du groupe placebo) ; diarrhée était l’événement le plus communément rencontré dans le groupe placebo (un [7%] versus un [6%]). Aucun événement indésirable de grade 4 n’a été relevé au cours de cette étude et aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le schéma d’essai MAMS pour l’essai FOCUS4 a montré une efficacité et efficience sur le plan des résultats fournis, pourvoyeurs d’éléments d’aide à la décision de continuer ou de stopper l’évaluation d’un traitement ciblé au sein d’une cohorte de patients moléculairement définie. L’essai global FOCUS4 a maintenant pour but de constituer un nouveau groupe dans la cohorte constitué de toutes les tumeurs de type sauvage. Prof Richard Adams, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 15 décembre 2017

Financement: Medical Research Council (MRC) and National Institute for Health Research (NIHR) Efficacy and Mechanism Evaluation programme, Cancer Research UK, NIHR Clinical Trials Research Network, Health and Care Research Wales, and AstraZeneca.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#trendsinendocrinoloogyandmetabolism #GH #IGF1 #oncologie Hormone de Croissance Humaine d’origine tumorale comme cible thérapeutique en Oncologie

Endocrine system = Système endocrinien
Autocrine/Paracrine system = Système autocrine/paracrine
Direct actions of GH = Actions directes de la GH

Évidences soutenant les effets de l’hormone de croissance (GH) systémique, et des effets autocrines/paracrines sur les cellules cancéreuses, par l’intermédiaire d’une expression tumorale localisée. Dans le système endocrinien, la GH est sécrétée de manière pulsatile par les cellules somatotrophes de l’hypophyse antérieure. Le relâchement de GH est soumis à régulation positive par l’hormone de relâchement de la GH (GHRH) et négativement par la somatostatine (SST), qui sont relâchées par l’hypothalamus. Il existe d’autres voies de rétrocontrôle non indiquées ici. La GH stimule la sécrétion secondaire de du facteur de croissance 1 ressemblant à l’insuline (IGF1) à partir du foie. La GH et IGF1 sont aussi sécrétées par des cellules tumorales (cellules bleues), de même que par des cellules endothéliales (rouges), des cellules immunocompétentes (jaune) et des fibroblastes (vert), qui agissent localement de manière autocrine/paracrine pour stimuler la sécrétion de facteurs de croissances solubles comme IGF1, le facteur en feuille de trèfle 1 (TFF1), le facteur en feuille de trèfle 3 (TFF3), et l’interleukine 27 (IL-27), le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF-A), l’oseomoduline (OMD), la protéine morphogénique osseuse 7 (BMP7), et la laminine-3. Les cellules endothéliales sécrètent aussi de la GH et de l’IGF1 alors que les fibroblastes sécrètent de l’IGF1.   

L’axe Hormone de croissance (GH) - Facteur de croissance 1 ressemblant à l’insuline [insulin-like growth factor-1 dans le texte] (IGF-1) est le régulateur clé de la croissance longitudinale, stimule la croissance osseuse et l’augmentation de masse musculaire postnatales. Les données disponibles suggèrent que l’expression de la GH par les cellules tumorales est associée avec l’étiologie et la progression de divers cancers, comme par exemple les cancers du sein, du foie, de la prostate et du colon. De fait, il y a eu un intérêt croissant dans le ciblage de la transduction des signaux relayée par la GH dans un contexte thérapeutique. Du fait que la GH exerce des actions endocrines, autocrines, et paracrines, les stratégies thérapeutiques nécessiteront la prise en compte des fonctions systémiques et locales. L’activation des récepteurs aux hormones et l’interopérabilité avec d’autres voies de signalisation sont aussi des considérations clé.  Jo K. Perry, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancercolorectal Effets de stratégies fondées sur des données probantes pour la réduction de l’impact du gradient socioéconomique dans le programme de dépistage du cancer du côlon du National Health Service britannique (ASCEND): quatre essais cliniques contrôlés randomisés par grappes

Avec plus de 36 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France, les cancers du côlon et rectum sont les plus fréquents des cancers. Les risques sont liés à plusieurs facteurs dont l'âge, l'hérédité, l'alimentation... Mais, dans la plupart des cas, on peut identifier une lésion commune à l'origine de la maladie : les polypes.
Source iconographique et légendaire: http://www.doctissimo.fr/html/dossiers/cancer_colon/sa_5365_facteurs_risque.htm

La compliance au programme national de dépistage du  cancer colorectal varie selon la situation socioéconomique. Nous avons évalué quatre interventions visant à réduire l’impact de ce gradient, avec pour but l’amélioration des bénéfices pour la santé par le dépistage.

Toutes les personnes éligibles pour le dépistage (hommes et femmes âgées de 60-74 ans) en Angleterre étaient incluses dans quatre  essais cliniques randomisés par grappes. La randomisation était effectuée sur la base de la date d’invitation à participer. Chaque essai avait pour but de comparer l’apport d’une information standard avec l’apport d’une information standard + interventions supplémentaires suivantes : essai  1 (novembre 2012), avec dépliant supplémentaire résumant l’essentiel de l’information clé ; essai 2 (mars 2012), avec dépliant supplémentaire narratif décrivant l’historique des participants ; essai 3 (juin 2013), avec lettre d’invitation comportant une approbation du programme ; et essai 4 (juillet-août 2013) avec lettre de rappel augmentée avec bannière réitérant l’offre de dépistage. Le statut socioéconomique était défini par le score obtenu à la mesure de l’index de privations multiples pour chaque adresse de domicile prise en considération. Le résultat principal était donné par la mesure de l’emprise du statut de gradient socioéconomique selon les quintiles.

Tous les quatre essais ont été incorporés dans le programme de dépistage, le nombre de perdus de vue était minimal (moins de 0.5%). Les essais 1 (n=163 525) et 2 (n=150 417) n’ont montré aucun effet sur l’impact du gradient socioéconomique sur les taux de dépistage. L’essai 3 (n=265 434) n’a montré aucun effet sur le gradient socioéconomique, mais il était associé à un impact augmenté (odds ratio -OR- ajusté 1.07, IC 95% 1.04-1.10, p<0.0001). Dans l’essai 4 (n=168 480) une interaction significative était trouvée avec le gradient de statut socioénconomique (p=0.005), avec un effet plus prononcé au niveau du quintile représentant les plus défavorisés (OR ajusté 1.11, IC 95% 1.04-1.20, p=0.003), qu’au niveau du quintile représentant les moins défavorisés (1.00, 0.94-1.06, p=0.98). (…).

De nos quatre interventions fondées sur des données probantes, la lettre de rappel augmentée d’une bannière réitérant l’offre de dépistage a permis de réduire l’impact du gradient socioéconomique sur les dépistages, mais une poursuite des efforts dans la diminution des inégalités au niveau du dépistage du cancer colorectal par le truchement de matériaux écrits sera un défi à relever. Prof Jane Wardle, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 8 décembre 2015

Financement : National Institute for Health Research

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#Cell #cancercolorectal #cancer #tumorigénèse #AIM2 Rôle critique pour le récepteur AIM2 sensible à l’ADN dans la prolifération des cellules souches et dans le cancer

Wild-type = Type sauvage
Normal gut microbiota = flore intestinale du colon normale
AIM2 deficiency = déficience en AIM2
Dysbiotic microgiota = flore intestinale dysbiotique
Oncogenic assault = Attaque oncogénique
Tumor cell = Cellule tumorale
Stem cell = Cellule souche
Stem cell activity = Activité des cellules souches
Proliferation = Prolifération
Tumor formation = Formation de tumeurs
Le récepteur cytosolique AIM2 sensible à l'ADN soumet à régulation la prolifération des cellules souches de la muqueuse intestinale de manière inflammasome-indépendante, contribuant ce faisant à la diminution de la propension à développer un cancer colorectal.

Le cancer colorectal est une cause majeure de décès lié au cancer. Les mutations du récepteur de l’immunité naturelle AIM2 sont fréquemment identifiées chez les patients atteints de cancer colorectal, mais le mécanisme de modulation de la tumorigénèse au niveau du colon reste inconnu. Ici, nous avons trouvé que les souris déficientes pour Aim2 montrent une propension très forte au développement de tumeurs du colon. La production de cytokines inflammasome-associées ainsi que d’autres médiateurs de l’inflammation est restée identique chez les souris déficientes pour Aim2 ; cependant, les cellules souches intestinales se sont, dans cette situation de déficience, montrées sujettes à prolifération incontrôlée. Une signalisation Wnt aberrante a permis le développement d’une population de cellules souches initiatrices de tumeurs en absence d’AIM2. La susceptibilité des souris déficientes pour Aim2 de développer des tumeurs du colon était augmentée par flore intestinale dysbiotique, mais était diminuée par un échange réciproque de flore intestinale du colon avec les souris saines de type sauvage. Ces résultats permettent de d’identifier une synergie entre un facteur génétique spécifique et la flore intestinale pour ce qui est de la détermination de la susceptibilité de développer un cancer colorectal. La modulation thérapeutique de l’expression d’AIM2 et des microbiotes présente donc un potentiel de prévention du cancer colorectal. Si Ming Man et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2015

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #cancercolorectal #chimiothérapie #capecitabine #oxaliplatine #bevacizumab Traitement d’entretien avec capecitabine et bevacizumab dans le cancer colorectal métastatique (CAIRO3) : étude de phase 3 du Dutch Colorectal Cancer Group randomisée et contrôlée

Source iconographique: http://www.creapharma.fr/N43209/cancer-colorectal.html

La durée optimale d’un traitement de première intention de chimiothérapie en combinaison avec le bévacizumab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique est inconnu. L’étude CAIRO3 visait à déterminer l’efficacité d’un traitement d’entretien avec capecitabine plus bevacizumab versus observation.

Dans cette étude de phase 3, randomisée en ouvert et contrôlée, nous avons recruté des patients admis dans 64 hôpitaux situés aux Pays-Bas. Nous avons inclus des patients âgés de plus de 18 ans atteints de cancer colorectal métastatique non préalablement traité, dont la maladie était stable ou améliorée après traitement d’induction comprenant six cycles de 3 semaines de capecitabine, oxaliplatine et bevacizumab (CAPOX-B), avec indice de performance de 0 ou 1 selon l’échelle de l’OMS, et dont les fonctions médullaire, hépatique et rénale étaient normales. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le traitement de maintien avec capecitabine et bevacizumab (groupe de maintien) ou être en observation (groupe observation). La randomisation, stratifiée par minimisation, a été générée de manière centralisée, selon les précédentes chimiothérapies adjuvantes, la réponse au traitement d’induction, l’indice de performance selon l’échelle de l’OMS, la concentration sérique en lactate déhydrogénase, et le centre de traitement. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès ouvert au tableau de randomisation. Le stade de la maladie était réévalué toutes les 9 semaines. Dès la première progression mesurable (définie comme PFS1), les patients des deux groupes ont reçu le traitement d’induction de CAPOX-B jusqu’à la seconde progression (PFS2) ; représentant le critère principal d’évaluation de l’étude. Tous les critères ont été calculés à partir du moment de la randomisation. Les analyses ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 30 mai 2007 et le 15 octobre 2012, nous avons réparti 558 patients en deux groupes : ils étaient inclus au groupe de maintien (n=279) ou au groupe d’observation (n=279). La médiane de suivi était de 48 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 36-57). Le critère principal d’évaluation (médiane de la PFS2) était significativement amélioré chez les patients du groupe de maintien, s’établissant à 8.5 mois dans le groupe d’observation et à 11.7 mois dans le groupe de maintien (Hazard Ratio [HR] 0.67, Intervalle de Confiance [IC] 0.56-0.81, p<0.0001). Cette différence est restée significative pour tout traitement pris en considération après la PFS1. Le traitement de maintien a été bien toléré, bien que l’incidence du syndrome main-pied fût augmentée (64 [23%] patients ont présenté des réactions cutanées au cours du traitement de maintien). La qualité de vie ne s’est pas détériorée au cours du traitement de maintien et n’était pas cliniquement différente entre les groupes de traitement.

Le traitement de maintien avec capecitabine plus bevacizumab après six cycles de CAPOX-B chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique est efficace et ne compromet pas la qualité de vie. Lieke H J Simkens, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 7 avril 2015

Financement :   Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). The DCCG received financial support for the study from the Commissie Klinische Studies (CKS) of the Dutch Cancer Foundation (KWF), Roche, and Sanofi-Aventis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#Cell #cancercolorectal #métastases #foie #miARN #miR-551a #miR-483 #SLC6A8 #CKB #phophocréatine L’énergie métabolique d’origine extracellulaire peut promouvoir la progression du cancer

Le microenvironnement tumoral représente une source riche de substrats métaboliques qui pourraient être utilisés par les cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses du colon sécrètent une kinase qui agit au niveau extracellulaire dans la génération d'un métabolite, la phophocréatine, qui alimente directement la croissance de la tumeur et sa métastatisation vers le foie.
Colon Cancer Cell: Cellule Cancéreuse du Colon
Liver microenvironment: Microenvironnement hépatique
Metastatic Survival and Organ Colonization: Survie des Métastases et Colonisation des Organes
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674 

Le cancer colorectal présente des métastases colonisant le foie ; c’est un cancer qui tue plus de 600 000 personnes par an. En effectuant le dépistage fonctionnel de 661 micro-ARNs (miARNs) en parallèle au cours de l’envahissement métastatique du foie, nous avons identifié miR-551a et miR-483, pourvus d’un puissant pouvoir autosuppresseur de la colonisation et de la métastatisation du foie. Ces miARNs ciblent la creatine kinase cérébrale (CKB), dont la fonction est de phosphoryler la créatine en phosphocréatine. La CKB est relâchée dans l’espace extracellulaire par les cellules métastasées faisant face à une hypoxie hépatique et catalyse la production de phosphocréatine, qui est importée par l’intermédiaire du transporteur SLC6A8 et utilisée pour la synthèse de l’ATP –; permettant ce faisant la survie métastatique. La combinaison thérapeutique consistant en l’utilisation d’un vecteur viral de miR-551a et de miR-483 par l’intermédiaire d’une dose unique de virus adéno-associé (VAA) a permis une suppression significative des métastases du colon, de la même façon que l’inhibition de la CKB par un inhibiteur à petites molécules. Il est important de noter que les métastases hépatiques humaines expriment des niveaux plus élevés de CKB et de SLC6A8 et des niveaux plus bas de miR-551a/miR-483, par rapport aux tumeurs primaires. Nous identifions l’espace extracellulaire comme un compartiment important où se côtoient catalyse énergétique maligne et ciblage thérapeutique. Jia Min Loo et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Oxaliplatine, fluorouracile, et leucovorine avec ou sans cetuximab chez des patients ayant subi une résection chirurgicale d’un cancer du côlon de stade III (PETACC-8) : étude de phase 3, ouverte et randomisée

Dessin en 3D. Le cancer colorectal représente le deuxième cancer le plus fréquent et la quatrième cause de décès par cancer. (...) Depuis que nous avons mis au point à l'Inserm un test prédictif de cancer colorectal chez les patients ayant des polypes hyperplasiques, il est possible de prédire un tel risque.
Source iconographique et légendaire:  http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/04/15/18002-peut-on-predire-risque-cancer-colon

Depuis les années 1990, la chimiothérapie adjuvante à base de fluorouracile a réduit le risque de récidive tumorale de manière significative chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III. Notre but était d’évaluer si l’adjonction de cetuximab à la chimiothérapie adjuvante standard à base d’oxaliplatine, fluorouracile et leucovorine (FOLFOX4) chez des patients atteints d’un cancer du côlon de stade III pouvait améliorer la survie sans récidive (DFS).

Pour cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, effectuée dans neuf pays européens, nous avons recruté des patients à l’aide d’un système vocal interactif pour randomisation avec procédure de stratification centrale par bloc permuté. Nous avons réparti les patients atteints d’une pathologie de stade III et ayant subi une résection (R0) (1:1) pour recevoir 12 cycles de FOLFOX4 deux fois par semaine avec ou sans cetuximab. Les patients ont été stratifiés selon leur status N (N1 versus N2), leur status T (T1-3 versus T4), et leur status de perforation (pas d’occlusion et pas de perforation versus occlusion ou perforation ou les deux). Un amendement au protocole a été appliqué en juin 2008, après que 2096 patients aient été randomisés de manière aléatoire à un traitement réservé aux patients atteints de tumeurs de type sauvage au niveau des codons 12 et 13 de l’exon 2 du gène KRAS (exon 2 de type sauvage du gène KRAS). Le critère principal d’évaluation était la DFS. L’analyse a été faite sur population de patients montrant des tumeurs de type sauvage sur le plan de l’exon2 du gène KRAS en intention de traiter. (…).

Entre le 22 décembre 2005 et le 5 novembre 2009, 2559 patients répartis sur 340 sites en Europe ont été assignés de manière aléatoire dans les groupes. 1602 de ces patients étaient atteints de tumeurs de type sauvage au niveau de l’exon 2 du gène KRAS (population en intention de traiter), 791 dans le groupe FOLFOX4 + cetuximab et 811 dans le groupe FOLFOX4. La médiane de suivi était de 3.3 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 3.2-3.4). Dans les deux groupes (groupe expérimental et groupe contrôle), la DFS était similaire dans la population en intention de traiter (hazard ratio [HR] 1.05 ; Intervalle de Confiance -IC- 0.85-1.29 ; p=0.66), et chez les patients avec mutation de l’exon 2 du gène KRAS/BRAF de type sauvage (n=984, HR 0.99 ; IC 95% 0.76-1.28) ou tumeurs avec mutation de l’exon 2 du gène KRAS (N=742, HR 1.06 ; IC 95% 0.82-1.37). Nous avons noté des réponses hétérogènes à l’adjonction de cetuximab lors des analyses préplanifiées de sous-groupe. Les éruptions cutanées acnéiformes de grade 3 ou 4 (chez 209 des 785 patients [27%] versus quatre des 805 patients [<1%]), diarrhée (113 [14%] versus 70 [9%]), mucosite (63 [8%] versus 10 [1%]), et des réactions liées aux perfusions (55 [7%] versus 30 [4%]) ont été plus fréquents chez les patients recevant le traitement FOLFOX4 + cetuximab que chez les patients recevant FOLOFOX4 seul respectivement.

L’adjonction de cetuximab à FOLOFOX4 n’a pas amélioré la DFS en comparaison de FOLFOX4 seul chez les patients ayant subi une résection chirurgicale pour leur cancer du côlon de stade III, et dont la tumeur est porteuse de l’exon 2 du type sauvage du gène KRAS. Cet essai ne permet pas de conclure sur le bénéfice de l’adjonction de cetuximab sur la population étudiée, mais l’hétérogénéité de la réponse obtenue suggère que de futures investigations sur le rôle de FOLFOX4 + cetuximab effectuées sur des sous-groupes spécifiques de patients sont à recommander. Prof Julien Taieb MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 Juin 2014

Financement : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), Merck KGaA, et Sanofi-Aventis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Chimiothérapie intermittente + cetuximab soit par intermittence soit en continu pour le traitement en première ligne de patients atteints de cancer colorectal avancé porteurs du gène KRAS de type sauvage (COIN-B) : un essai randomisé de phase 2

Cancer du côlon. Le cancer du côlon-rectum est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l'homme. Le nombre de cancers colorectaux devrait augmenter en France au cours des prochaines années pour atteindre 45 000  nouveaux cas annuels en 2020.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-colorectal

Le cancer colorectal avancé est traité à l’aide d’une combinaison de plusieurs médicaments cytotoxiques et des traitements ciblés. Cependant, comment minimiser au mieux le temps passé à la prise de médicaments cytotoxiques ; et si une sélection des molécules peut permettre d’améliorer ce paramètre restent des inconnues. L’objectif principal de cette étude était d’établir comment le cetuximab pourrait être adjoint de manière sûre et efficace à la chimiothérapie intermittente.

COIN-B était un essai exploratoire de phase 2, ouvert, multicentrique et randomisé, effectué dans 30 hôpitaux au Royaume – Uni et un hôpital à Chypre. Nous avons recruté des patients atteints d’un cancer colorectal avancé et qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie préalable pour le traitement des métastases. La randomisation a été effectuée de manière centralisée (par téléphone) par le Medical Research Council Trials unit à l’aide d’un algorithme de minimisation incorporant une composante aléatoire. À la fois les patients et le personnel de l’étude avaient accès au tableau de randomisation. Les patients ont été assignés (1:1) à une chimiothérapie intermittente plus cetuximab par intermittence ou à une chimiothérapie intermittente plus cetuximab en continu. La chimiothérapie était composée de FOLFOX (acide folinique + oxaliplatine suivi de fluorouracile administré en bolus ou par perfusion). Les patients des deux groupes ont reçu FOLFOX et le cetuximab hebdomadaire pendant 12 semaines, puis, soit interrompaient le traitement à l'étude selon un protocole planifié à l’avance (cetuximab par intermittence) ou planifiaient le maintien en continuant la prise de cetuximab hebdomadaire (cetuximab en continu). En cas de progression selon les critères RECIST, le traitement FOLFOX plus cetuximab reprenait pour une durée de 12 semaines, suivi par interruption ou maintien du cetuximab, respectivement. Le critère primaire d’évaluation était la survie sans incident à 10 mois. L’analyse primaire de l’étude était établie sur la population de patients qui avaient reçu le traitement à l'étude sur la durée totale de 12 semaines sans progression de la maladie, de décès, ou de sortie d’essai. Nous avons également testé le statut des gènes BRAF et NRAS respectivement. (…).   

Nous avons examiné 401 patients, 226 d’entre eux ont été recrutés. Les résultats pour les 169 patients porteurs du type sauvage du gène KRAS de type sauvage sont rapportés ici, 78 (46%) d’entre eux recevaient le cetuximab par intermittence et 91 (54%) recevaient le cetuximab en continu. 64 patients recevant le cetuximab par intermittence et 66 patients recevant le cetuximab en continu, ont été inclus dans l’analyse primaire. La survie à 10 mois sans incident était de 50% (limite inférieure de l’intervalle de confiance -IC- 95% : 39) dans le groupe cetuximab par intermittence versus 52% (limite inférieure IC 95% 41) dans le groupe cetuximab en continu ; avec une survie sans incident médiane s’établissant à 12.2 mois (IC 95% 8.8-15.6) et 14.3 mois (10.7-20.4), respectivement. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient éruptions cutanées (21 [27%] sur 77 patients versus 20 [22%] sur 92 patients), neutropénie (22 [29%] versus 30 [33%]), diarrhée (14 [18%] versus 23 [25%]), et léthargie (20 [26%] versus 19 [21%]).

Le cetuximab a été intégré de manière sûre à la chimiothérapie intermittente en première ligne. Le maintien de la monothérapie biologique, avec une chimiothérapie de moindre cytotoxicité au cours des six premiers mois, chez des patients sélectionnés sur le plan moléculaire est prometteuse, et devrait être validée par des essais de phase 3. Harpreet Wasan MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 3 avril 2014

Financement : UK Medical Research Council, Merck KGaA.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ