#Cell #régulationgénique #cellulesimmunes #maladieimmunitaire Paysage dynamique de la régulation génique spécifique des cellules immunitaires dans les maladies à médiation immunitaire

donors = donneurs
immune-mediated diseases = maladies à médiation immunitaire
cell type = type cellulaire
RNA sequening = Séquençage de l'ARN
GWAS = étude d'association pangénomique
gene régulation = régulation génique
Disease associated Gene = Gène associé aux maladies

Des études génétiques ont révélé que beaucoup de variants génétiques sont associés à des maladies à médiation immunitaire. Afin d’élucider les éléments déclencheurs de ces maladies, il est essentiel de comprendre la fonctionnalité de ces variants, plus spécialement dans des conditions pathologiques. Dans le cas présent, nous avons réalisé une analyse à grande échelle d’expression génique des cellules avec l’analyse simultanée de la séquence de leur génome entier. Notre jeu de donnée consistant en 28 types d’échantillons de cellules immunitaires provenant de 337 patients diagnostiqués de 10 catégories différentes de maladies à médiation immunitaire et de 79 volontaires sains. Notre jeu de données a recueilli des profils d’expression génique distincts dans l’ensemble des types de cellules et de maladies étudiés. L’analyse de l’expression des caractères associés aux loci quantitatifs (eQTL) a révélé des variations dynamiques des effets de l’expression eQTL selon les contextes de conditions immunologiques, et selon les de types cellulaires. Ces eQTLs type cellulaire-dépendants et contexte-dépendants ont montré un enrichissement significatif en variants génétiques associés aux maladies à médiation immunitaire, impliquant à la fois les types cellulaires, les gènes et l’environnement associés aux maladies. Cet atlas approfondit notre compréhension des fonctions immunogénétiques des variants génétiques associés aux maladies, dans des conditions pathologiques in vivo. Mineto Ota, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 1^er mai 2021

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#trendsincognitivesciences #primates #rangsocial Rang Social et Régulation Génique : Conservation et Contexte-Dépendance chez les Primates

Female macaque = Macaque femelle
Human = Humain
Male baboon = Babouin mâle

Relations Conservées et Contexte-Dépendantes entre Rang Social et Régulation des Gènes de l’Immunité.

(A) À la fois chez les macaques rhésus mâles et femelles, un rang social peu élevé est lié à une plus faible expression des gènes impliqués dans la défense antivirale (gauche) et une expression plus élevée des gènes impliqués dans les voies de signalisation proinflammatoires (droite). (B) Les gènes impliqués dans la défense antivirale sont également plus fortement exprimés chez les femelles macaques au rang social élevé dans le cas d’exposition aux lipopolysaccharides bactériens. Cependant, ce schéma est inversé en cas d’exposition au guardiquimol viral. Un exemple de cette relation contexte-dépendante est montré pour la viperin, un gène clé de la restriction chez les virus (…). (C) En cas d’exposition aux bactéries et à la ligne de base à la fois, les gènes impliqués dans les voies de signalisation proinflammatoires sont plus fortement exprimés chez les femelles macaques au rang social peu élevé, mais ce schéma est inversé chez les babouins mâles. Les flèches blanches indiquent le sens de l’enrichissement. 

Les modèles actuels suggèrent qu’un rang social peu élevé affecte les fonctions immunitaires en augmentant l’inflammation, compromettant ce faisant la défense antivirale. Alors que ce tableau semble conservé, d’une certaine façon, de récentes études montrent que l’empreinte de la régulation génique sur le rang social dépend aussi du contexte local et de la nature des hiérarchies sociales. Noah D. Simons et Jenny Tung, dans Trends in Cognitives Sciences, publication en ligne en avant-première, 15 juillet 2019

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#trendsincellbiology #expressiongénique Régulation de l’Expression Génique par le N6-méthyladénosine dans le Cancer

Tumor suppressor = Suppresseur de tumeur
Tumor promoter = Initiateur de tumeur

La Régulation de l’Expression Génique par m⁶A dans le Cancer.

Cette figure décrit le rôle suppresseur de tumeur (A-G) et le rôle initiateur de tumeur (H-M) de la méthylation de m⁶A dans une variété de cancers. Il propose comment les facteur protéiques "écrivains", "effaceurs" et "lecteurs" son impliqués dans la régulation de divers gènes et diverses voies de signalisation. AML, leucémie myéloïde aigue ; GSC, cellule souche de glioblastome ; HCC, carcinome hépatocellulaire ; m⁶A, N⁶-méthyladénosine ; NSCLC, cancer du poumon non à petites cellules.

À l’image de la plus importante modification de l’ARNm dans les cellules eucaryotes, le N⁶-méthyladénosine (m⁶A) est récemment apparu comme un régulateur important de l’expression des gènes. La modification induite par m⁶A peut être (…) reconnue par différentes protéines lecteurs. De nombreuses évidences ont montré que la méthylation de m⁶A joue un rôle critique dans la régulation de l’expression des gènes dans le développement et la maladie. Dans cette revue de littérature, nous résumons les fonctions moléculaires et cellulaires de m⁶A, et insistons sur quelques résultats clés montrant le rôle de m⁶A et ses effets dans le cancer et son potentiel pour le ciblage de la modification de l’ARN dans le traitement du cancer. Jun Liu, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2019

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#Cell #squelette #régulationencis #protéinemorphogénétique Evolution des caractéristiques nouvelles du squelette du fait des changements de régulation en cis des protéines morphogénétiques osseuses

Le gène de la protéine morphogénétique GDF6 a subi des évolutions espèces-spécifiques dans sa régulation, à la fois chez les épinoches et les humains, un gain et une perte d’enhancers spécifiques, fournissant un mécanisme de régulation dans le changement de l’armature osseuse chez le poisson et de modification de la morphologie spécifique des extrémités au cours de la transition humaine vers la bipédie.

Les changements de la taille et de la forme des os sont des caractéristiques essentielles chez un grand nombre de vertébrés. Ici, nous utilisons les croisements génétiques et comparons la génomique afin d’identifier les altérations de la régulation de l’ADN contrôlant l’évolution du squelette. Les différences en taille de l’armature osseuse chez les épinoches permettent de cartographier un effet  majeur du chevauchement de loci de GDF6, dans la famille de gènes BMP.  Les poissons d’eau douce expriment plus GDF6, en partie du fait d’une insertion de transposon, et de la surexpression transgénique des changements évolutifs des différentes phénocopies des caractéristiques osseuses.  Le locus humain GDF6 a également subi des évolutions de sa régulation, incluant la perte complète d’un enhancer qui montre d’ailleurs un haut niveau de conservation entre les singes et les autres mammifères. Des tests fonctionnels montrent que l’enhancer ancestral commande l’expression au niveau des membres postérieurs, mais pas des membres antérieurs, dans des lieux qui ont spécifiquement subi des modifications au cours de la transition humaine vers la bipédie. À la fois le gain et la perte d’éléments de régulation peut localiser les changements de BMP localisés spécifiquement sur le plan anatomique, fournissant une base régulatrice flexible pour ce qui est de l’évolution spécifique du squelette selon les espèces. Vahan B. Indjeian, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2016

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À la recherche des déterminants de la spécificité de l’interaction promoteur-enhancer

Shéma d'un transgène, comprenant notamment deux éléments isolateurs (insulator), un enhancer distal, un enhancer proximal et un promoteur. L'expression des gènes est contrôlée par des séquences situées essentiellement en amont des gènes. Le promoteur participe directement à la formation du complexe de transcription. Les amplificateurs (enhancer) augmentent la fréquence de fonctionnement du promoteur. Les régions éloignées MAR, ouvreur de chromatine et isolateur, maintiennent la chromatine ouverte et empêchent l'extinction des gènes par la chromatine environnante. Les régions UTR (untranslated regions) se retrouvent dans l'ARNm mais ne sont pas traduites.
Source iconographique et légendaire:   http://acces.ens-lyon.fr/biotic/procreat/clonage/html/TechniquesTransgenese.htm

Bien qu’il soit généralement admis que les enhancers* activent uniquement le promoteur* le plus proche, de récentes analyses globales rendues réalisables par l’utilisation d’une technologie de transmission à haut débit, suggèrent que le réseau formé par l’ensemble des interactions enhancer-promoteur est en réalité beaucoup plus complexe. Les mécanismes qui déterminent la spécificité des interactions enhancer-promoteur restent encore mal connus, même si l’on admet qu’ils comprennent notamment une compatibilité biochimique, les contraintes imposées par l’architecture tridimensionnelle des chromosomes, des éléments isolateurs*, et probablement des effets spécifiques à la nature de la chromatine prise au niveau local dans la cellule. Dans cette revue de littérature, nous étudions les avancées actuelles réalisées dans la connaissance de ces déterminants, et soulignons les approches génomiques fonctionnelles qui mèneront à une compréhension meilleure de ces mécanismes.  Joris van Arensbergen et al, dans Trends in Cell Biology – 1072, publication en ligne en avant – première, 24 août 2014

*Pour un exemple précis du rapport d’interaction enhancer – promoteur – élément isolateur président à la régulation génique, voir médecine/sciences 2001 ; 17 : 448-57 (note du traducteur)

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ